甲状腺未分化癌 (ATC) 是一种侵袭性恶性肿瘤，疾病特异性死亡率几乎为 100%，由于其对传统治疗的耐药性以及与阿霉素化疗等当前治疗方案相关的严重副作用，长期以来一直对肿瘤学构成巨大挑战。因此，迫切需要确定能够为 ATC 提供创新治疗策略的新型候选化合物。麦冬皂苷 D' (OPD') 是一种提取的三萜皂苷，但其在 ATC 中的作用尚未见报道。我们的数据表明 OPD' 有效抑制 ATC 细胞的增殖和转移，促进细胞周期停滞和细胞凋亡。值得注意的是，OPD' 在体外和体内均能阻碍 ATC 的生长和转移，显示出令人鼓舞的安全性。与正常组织相比，ATC 中 G 蛋白信号传导调节因子 4 (RGS4) 的表达显着上调，并且这种上调被 OPD 治疗所抑制。从机制上讲，我们阐明了转录因子 JUN 与 RGS4 启动子结合，驱动其反式激活。然而，OPD' 与 JUN 相互作用，减弱其转录活性，从而破坏 RGS4 过表达。总之，我们的研究表明OPD'与JUN结合，进而抑制RGS4的转录激活，从而引起ATC细胞的细胞周期停滞和凋亡。这些发现可能为开发用于 ATC 治疗的高质量候选化合物带来希望。© 2024 作者。细胞与分子医学基金会和约翰·威利出版的《细胞与分子医学杂志》

tRNA衍生的小RNA（tsRNA）是新发现的非编码RNA，由tRNA产生，据报道参与疾病，特别是癌症的多种生物过程；然而，tsRNA参与结直肠癌（CRC）和5-氟尿嘧啶（5-FU）的机制仍不清楚。通过RNA测序来鉴定CRC组织中tsRNA的差异表达。 CCK8、集落形成、transwell 测定和肿瘤球测定用于研究 tsRNA-GlyGCC 在 CRC 5-FU 耐药中的作用。 TargetScan和miRanda用于鉴定tsRNA-GlyGCC的靶基因。使用生物素 Pull-down、RNA Pull-down、荧光素酶测定、ChIP 和蛋白质印迹来探索 tsRNA-GlyGCC 作用的潜在分子机制。 MeRIP 检测用于研究 tsRNA-GlyGCC 的 N(7)-甲基鸟苷 RNA 修饰。在这项研究中，我们揭示了人类结直肠癌组织中 tsRNA 的特征，并确认了一个特定的 5' half tRNA，5'tiRNA-Gly- GCC (tsRNA-GlyGCC)，在 CRC 组织中上调，并通过 METTL1 介导的 N(7)-甲基鸟苷 tRNA 修饰进行调节。体外和体内实验揭示了 tsRNA-GlyGCC 在 CRC 5-FU 耐药性中的致癌作用。值得注意的是，我们的结果表明 tsRNA-GlyGCC 通过靶向 SPIB 调节 JAK1/STAT6 信号通路。合成聚(β-氨基酯)来辅助递送5-FU和tsRNA-GlyGCC抑制剂，有效抑制肿瘤生长并增强CRC对5-FU的敏感性，且对皮下肿瘤没有明显的副作用。我们的研究揭示了一种特定的tsRNA -CRC进展中GlyGCC参与途径。靶向 tsRNA-GlyGCC 与 5-FU 组合可能为治疗 5-FU 耐药性 CRC 提供一种有前途的纳米治疗策略。© 2024。作者。

转移相关蛋白（MTA）家族在乳腺癌的发生发展中发挥着至关重要的作用，乳腺癌是女性中发病率较高的常见恶性肿瘤。然而，人们对 MTA 家族每个成员促进乳腺癌进展的机制知之甚少。在本研究中，我们旨在研究MTA1、MTA3和含有三联基序的21（TRIM21）在体内乳腺癌细胞增殖、侵袭、上皮间质转化（EMT）和干细胞样特性中的作用和体外。使用染色质免疫沉淀 (ChIP)、荧光素酶报告基因、免疫沉淀 (IP) 和泛素化检测探讨了雌激素调节的 MTA1 和 MTA3/TRIM21 之间反馈环路的分子机制。这些发现表明，MTA1 通过抑制肿瘤抑制基因（包括 TRIM21 和 MTA3）的转录，充当促进乳腺癌进展的驱动因素。相反，MTA3 抑制 MTA1 转录，TRIM21 调节乳腺癌中 MTA1 蛋白的稳定性。雌激素破坏了 MTA1 和 MTA3 之间以及 MTA1 和 TRIM21 之间的平衡，从而影响乳腺癌的干性和 EMT 过程。这些发现表明，MTA1 通过与 MTA3 或 TRIM21 响应雌激素的负反馈环，在干细胞命运和 EMT 的分层调节网络中发挥着至关重要的作用，支持 MTA1、MTA3 和 TRIM21 作为潜在的预后生物标志物，并支持 MTA1 作为治疗靶点用于未来的乳腺癌治疗。© 2024。作者。

阿霉素 (DOX) 是治疗血液肿瘤和乳腺癌的重要化疗药物。然而，由于严重的心脏毒性，其临床应用受到限制。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡，与 DOX 诱导的心脏毒性有关。骨间充质干细胞衍生的外泌体 (BMSC-Exos) 和内皮祖细胞衍生的外泌体 (EPC-Exos) 对心肌具有保护作用。在这里，我们发现 BMSC-Exos 可以通过抑制细胞焦亡来改善 DOX 诱导的心脏毒性，但 EPC-Exos 则不能。与EPCs-Exo相比，BMSC-Exo过表达lncRNA GHET1更有效地抑制焦亡，防止DOX诱导的心脏毒性。进一步的研究表明，lncRNA GHET1 有效降低了 Nod 样受体蛋白 3 (NLRP3) 的表达，该蛋白通过与 IGF2 mRNA 结合蛋白 1 (IGF2BP1)（NLRP3 mRNA 的非催化转录后增强子）结合，在细胞焦亡中发挥着至关重要的作用。 。总之，BMSC-Exo 释放的 lncRNA GHET1 通过靶向 IGF2BP1 降低 NLRP3 的转录后稳定性，改善了 DOX 诱导的细胞焦亡。© 2024。作者。

小细胞肺癌（SCLC）是一种神经内分泌（NE）来源的顽固性癌症。几十年来，小细胞肺癌的治疗方法一直缺乏变化。在这里，我们使用临床前模型来识别 SCLC 的新治疗漏洞，该漏洞由可靶向的 Jumonji 赖氨酸脱甲基酶 (KDM) 家族组成。我们发现 Jumonji 去甲基酶抑制剂可阻止恶性生长，并且依托泊苷耐药的 SCLC 细胞系对 Jumonji 抑制特别敏感。从机制上讲，小分子介导的 Jumonji KDM 抑制会激活内质网 (ER) 应激基因，上调 ER 应激信号传导，并引发细胞凋亡。此外，Jumonji 抑制剂可降低 SCLC NE 标记 INSM1 和 Secretogranin-3 以及驱动转录因子 ASCL1 和 NEUROD1 的蛋白水平。 KDM4A 是一种在 SCLC 中高表达的 Jumonji 去甲基化酶，也是一种已知的 ER 应激基因调节因子，KDM4A 的基因敲除可诱导 ER 应激反应基因，减少 INSM1、Secretogranin-3 和 NEUROD1，并在体外和体内抑制 SCLC 的增殖。最后，我们证明两种不同的小分子 Jumonji KDM 抑制剂（泛抑制剂 JIB-04 和 KDM4 抑制剂 SD70）可阻断体内 SCLC 肿瘤异种移植物的生长。我们的研究强调了 Jumonji KDM 抑制剂针对 SCLC 的转化潜力，根据最近开展的评估此类药物的临床试验，这是一种临床上可行的方法，并将 KDM4A 确立为跨 SCLC 亚型的相关靶标。© 2024。作者。

缺氧是肺鳞状细胞癌 (LUSC) 的常见特征，缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 过度表达与 LUSC 不良的临床结果相关。 NADH 脱氢酶 1 α 亚复合物亚基 4 样 2 (NDUFA4L2) 是最近确定的 HIF-1 靶标，但其在 LUSC 中的作用仍不清楚。在此，研究了NDUFA4L2在LUSC中的表达和调控机制，并确定了NDUFA4L2对LUSC细胞氧化代谢和存活的影响。鉴定了靶向 NDUFA4L2 的潜在 microRNA，并检测了其对 LUSC 细胞的作用。我们发现 NDUFA4L2 在 LUSC 组织中过度表达，并且 NDUFA4L2 表达与较短的总生存期相关。 NDUFA4L2在缺氧条件下受到HIF-1α的调节，NDUFA4L2通过抑制LUSC细胞中线粒体复合物I的活性来减少线粒体活性氧（mitoROS）的产生。 NDUFA4L2 沉默可有效抑制 LUSC 细胞生长，并通过诱导 mitoROS 积累来增强细胞凋亡。此外，NDUFA4L2 是 miR-183-5p 的靶标，miR-183-5p 水平高的 LUSC 患者预后更好。 MiR-183-5p 通过在体外和体内负调节 NDUFA4L2 显着诱导 mitoROS 产生并抑制 LUSC 存活。我们的结果表明，HIF-1α 对 NDUFA4L2 的调节是缺氧下促进 LUSC 进展的重要机制。使用强制 miR-183-5p 表达进行 NDUFA4L2 抑制可能是 LUSC 治疗的有效策略。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

长非编码 RNA (lncRNA) 的失调以多种方式参与调节肿瘤进展。然而，人们对lncRNA是否参与蛋白质翻译调控知之甚少。在这里，我们通过分析 lncRNA 微阵列，发现炎症巨噬细胞凋亡抑制因子 lncRNA (SIMALR) 在鼻咽癌 (NPC) 组织中高表达。临床上，SIMALR的高表达可作为鼻咽癌患者预后不良的独立预测因子。 SIMALR 作为致癌 lncRNA 发挥作用，在体外和体内促进鼻咽癌细胞的增殖和转移。从机制上讲，SIMALR 通过与 eEF1A2（真核翻译延伸因子 1 α 2）（真核细胞翻译机制中最重要的调节因子之一）结合，并增强其内源性 GTP 酶活性，成为蛋白质合成的关键加速器。此外，SIMALR介导eEF1A2磷酸化的激活，加速ITGB4/ITGA6的翻译，最终促进鼻咽癌细胞的恶性表型。此外，N-乙酰转移酶 10 (NAT10) 增强了 SIMALR 的稳定性，并通过 N4-乙酰胞苷 (ac4C) 修饰导致其在 NPC 中过度表达。总之，我们的结果说明了 SIMALR 作为蛋白质翻译加速器的功能，并强调了 NAT10-SIMALR-eEF1A2-ITGB4/6 轴在 NPC 中的致癌作用。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 的独家许可。

急性髓系白血病（AML）是一种高发的异质性血液恶性肿瘤，通常采用大剂量常规化疗药物进行强化和维持治疗。然而，细胞耐药性仍然是一个尚未解决的问题。 miRNAs的异常表达与AML的发病、进展密切相关，并影响癌细胞的耐药性。 miR-149-3p在癌细胞对顺铂的耐药中发挥重要作用，发挥优异的抗肿瘤活性。通过研究miR-149-3p的功能，有望找到逆转化疗耐药的新治疗方法。为了探讨miR-149-3p对AML化疗药物敏感性的作用机制，我们探讨了Warburg效应与AML化疗耐药之间的关系。以AML细胞为基础，转染miR-149-3p抑制剂/NC和Warburg效应抑制剂（2DG）和PI3K/AKT通路抑制剂（LY294002），探讨IFN-γ通过Warburg效应调节AML细胞化疗耐药的机制。 miR-149-3p 的下调显着抑制 AML 细胞的药物敏感性。 miR-149-3p的下调显着促进AML细胞的增殖和侵袭，同时通过上调Bcl-2的表达和下调Bax的表达来抑制细胞凋亡。 miR-149-3p的下调显着促进Warburg效应相关蛋白己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）和葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达、葡萄糖消耗、乳酸和细胞内ATP的产生。用2DG抑制Warburg效应后，miR-149-3p的效应被抑制，表明miR-149-3p的上调通过抑制Warburg效应逆转了AML细胞的耐药性。此外，miR-149-3p 与 AKT1 相互作用。 miR-149-3p 的下调会增加肌苷磷酸 3 激酶 (PI3K)、蛋白激酶 B (AKT) 和多药耐药蛋白 (MDR1) 的表达。 LY294002抑制这些蛋白的表达，下调miR-149-3p逆转了LY294002的作用，提高了细胞的耐药性。 miR-149-3p 表达的上调可能是 AML 耐药的潜在治疗靶点。它已被证明可以抑制 PI3K/AKT 通路激活，从而抑制 Warburg 效应，并影响细胞增殖、凋亡和耐药性。© 2024。作者，获得 Springer Science Business Media, LLC 的独家许可，部分施普林格自然。

子宫内膜不可逆纤维化修复引起的宫腔粘连（IUA）是女性继发性不孕的主要原因，目前 IUA 的治疗方法有限。越来越多的证据表明竞争性内源性 RNA (ceRNA) 在 IUA 病理学中发挥重要作用。本研究旨在探讨长非编码RNA (lncRNA) 转移相关肺腺癌转录物1 (MALAT1) 相关ceRNA 在IUA 发展中的作用。我们从患有或不患有IUA的患者身上采集子宫内膜组织，并从正常子宫内膜组织中提取子宫内膜基质细胞（ESC）。转化生长因子 β1 (TGF-β1) 用于诱导 ESC 纤维化。转化生长因子 β 受体 1 (TGFβR1)、α-平滑肌肌动蛋白、母亲抗十肢瘫痪 (p-Smad)2/3、I 型胶原蛋白 α 1、MALAT1 和 microRNA (miR)-22- 的磷酸化抑制剂的表达通过逆转录定量聚合酶链反应 (RT-qPCR) 或蛋白质印迹法测量子宫内膜组织和 ESC 中的 3p。进行Pearson相关分析以评估子宫内膜组织中miR-22-3p表达或TGFβR1与MALAT1表达之间的相关性。还通过免疫荧光染色评估了 ESC 中 TGFβR1 的表达。通过荧光原位杂交检查 MALAT1 的位置。进行荧光素酶报告基因测定以验证 MALAT1 或 TGFβR1 与 miR-22-3p 之间的结合关系。通过细胞计数试剂盒 8 测定评估细胞活力。我们的研究结果显示，在IUA子宫内膜组织或TGF-β1刺激的ESC中，lncRNA MALAT1和TGFβR1表达上调，而miR-22-3p表达下调，并且lncRNA MALAT1表达与miR-22-3p表达呈负相关，而与TGFβR1呈正相关。 IUA在子宫内膜组织中的表达。此外，lncRNA MALAT1主要位于ESC的细胞质中，直接靶向miR-22-3p来调节TGFβR1的表达。此外，敲低lncRNA MALAT1通过靶向miR-22-3p对ESCs发挥抗纤维化作用，而miR-22-3p过表达通过与TGFβR1 3'非翻译区结合抑制ESCs纤维化。总的来说，lncRNA MALAT1 通过海绵 miR-22-3p 调节 TGFβR1 和 Smad2/3 来促进子宫内膜纤维化，而抑制 MALAT1 可能是抑制子宫内膜纤维化的一种有前景的治疗选择。© 2024。作者获得独家许可Springer Science Business Media, LLC，隶属于 Springer Nature。

癌症是一组疾病的通用术语，其定义是不受控制的细胞生长以及侵入或扩散到身体其他部位的可能性。基因和表观遗传改变破坏正常的细胞控制，导致异常细胞增殖、细胞死亡抵抗、血管发育和转移（扩散到其他器官）。在癌症发生和进展中起重要作用的几种途径之一是磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 信号传导途径。此外，基因 PIK3CG 编码磷酸肌醇 3-激酶 (PI3Kγ) 的催化亚基 γ (p110γ)，PI3Kγ 是 PI3K 家族的成员。因此，在本研究中，PIK3CG通过计算方法鉴定出一种新型抑制剂来靶向抑制癌症。该研究使用基于机器学习的结合估计和对接筛选了 1015 个针对 PIK3CG 的化学片段，以选择潜在的化合物。随后，从选定的命中中生成类似物，选出414个类似物，并对其进行进一步筛选，作为最有潜力的候选物，获得了三种化合物：(a)84,332、190,213和885,387。然后通过动态模型研究蛋白质-配体复合物的稳定性和灵活性。 100 ns 模拟显示 885,387 表现出最稳定的偏差和不断产生的氢键。与其他化合物相比，当使用 MM/GBSA 技术时，885,387 表现出与蛋白质优异的结合自由能 (ΔG = -18.80 kcal/mol)。该研究确定 885,387 显示出显着的治疗潜力，并证明作为与癌症有关的 PIK3CG 靶点的可能抑制剂，进一步的实验研究是合理的。© 2024。作者，获得 Springer Nature Switzerland AG 的独家许可。