肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Cellular & Molecular Immunology

MingChen,XingZhao,Bi...

Graphene-wrapped petal-like gap-enhanced Raman tags for enhancing photothermal conversion and Raman imaging.

Cellular & Molecular Immunology

将成像、诊断和治疗功能融合到单一试剂中的多功能纳米平台对疾病，特别是肿瘤的早期诊断和高效治疗具有重要意义。本研究报告了一种新型的石墨烯包裹的花瓣状间隙增强的拉曼标签，其具有介孔二氧化硅外壳（MS-GP-GERTs）。这些 MS-GP-GERTs 在金纳米核心和花瓣状外壳之间的间隙中嵌有 4-NBT 拉曼探针，并被石墨烯和介孔二氧化硅包裹。光热测量实验结果表明，石墨烯层显著增强了间隙增强的拉曼标签（GERTs）的光热效应。MS-GP-GERTs 的光热转换效率达到 40.8%，与纯石墨烯相当。此外，MS-GP-GERTs 在琼脂模型中表现出良好的光热性能，在低功率密度激光（0.5 W/cm2）下，在 5 分钟内将模型加热至 47°C。MS-GP-GERTs 还表现出优异的光热稳定性和生理环境稳定性，成为重复光热治疗的有前景的候选试剂。拉曼光谱和成像实验显示，MS-GP-GERTs 具有较低的检测限（100 fM），较大的成像深度（2.74 mm），并且具备在仿真生物组织和细胞中成像的优良能力。这种新型拉曼标签具有成为集成拉曼成像诊断和光热治疗的多功能纳米平台的潜力。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

Cellular & Molecular Immunology

DennisFröbel,Daniela...

Liquid chromatography-tandem mass spectrometry based simultaneous quantification of tryptophan, serotonin and kynurenine pathway metabolites in tissues and cell culture systems.

Cellular & Molecular Immunology

肌醇酮与相应代谢产物表现出类似于色氨酸、一种必需氨基酸和神经递质血清素的生物活性。肌醇酮途径的失调参与了神经退行性/神经精神疾病和2型糖尿病以及癌症。因此，肌醇酮相关代谢产物的测量将有助于更全面了解肌醇酮途径在疾病发病机制中的重要性。通过超高效液相色谱串联质谱法（UPLC-MS/MS）对色氨酸、血清素、吡啶酸、喹啉酸、3-羟基肌醇酮、肌醇酮、3-羟基间苯二甲酸、肌醛酸以及烟酸和氧化还原辅酶NAD+等物质在异质矩阵中进行了分析。经过验证，所描述的方法被应用于测量小鼠组织和细胞系统中的天然代谢物浓度，并监测了经色氨酸-2,3-二氧化酶抑制剂680C91处理后的途径变化。此外，该方法被评估其能够通过单样本代谢物提取程序并入多组学方法中的能力。本研究开发了一种简单而敏感的UPLC-MS/MS方法，可同时定量测定四种生物样品中高达10种肌醇酮途径相关代谢产物。在运行时间为6.5分钟内，成功进行了肌醇酮相关代谢物的色谱分离，包括同分异构体烟酸和吡啶酸，而无需衍生化。验证参数包括日内精密度（＜14.8%），平均准确度（102.4% ± 12.9%）和线性检测范围超过三个数量级，表明该方法具有可靠性。根据被研究样品基质的不同，大多数代谢物在原始小鼠和细胞培养样品中都能成功检测并定量。此外，该方法还能监测色氨酸-2,3-二氧化酶抑制剂对细胞系统中肌醇酮途径的影响，并可用于使用同一细胞提取物的多重分析。所描述的UPLC-MS/MS方法为肌醇酮途径代谢产物的同时定量提供了简单工具。由于其适用于许多生理基质，该方法在与疾病相关的实验环境中具有广泛应用。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

CANCER RESEARCH

ChristianZierhut

p53 and Innate Immune Signaling in Development and Cancer: Insights from a Hematologic Model of Genome Instability.

CANCER RESEARCH

基因组不稳定性由于失去DNA修复因子会导致发育缺陷、自身炎症性疾病和癌症。两条主要的信号通路被基因组不稳定性激活——DNA损伤检查点信号传导，导致p53激活，和先天免疫，主要由DNA传感器cGAS驱动。与p53一样，cGAS被认为在基因毒性应激中驱动细胞死亡和老化，除了它的经典炎症功能，但其在细胞分化和癌变过程中的作用尚不明确。此外，关于cGAS通路主要具有抑制肿瘤或致癌功能的论点仍存在争议。《癌症研究》杂志本期的一项研究利用血液系统特异性敲除核糖核酸修复基因Rnaseh2b引入基因毒性应激，导致严重的造血系统缺陷和增加血液肿瘤发生率。这两个效应分别由p53所驱动和对抗。令人惊讶的是，尽管存在增强的先天免疫信号传导，但cGAS通路似乎在这两个过程中并不起作用。这些发现表明基因毒性应激对先天免疫反应可能比所认识的更微妙和具有特定背景，这表明需要更详细地了解通路激活和信号后果。请参阅Dressel等人的相关文章，第2858页。© 2023年美国癌症研究协会。

CANCER RESEARCH

JenniferMFinan,Thoma...

Targeting the RNA-binding protein HuR in cancer.

CANCER RESEARCH

RNA结合蛋白人源抗原R（HuR）是转录后水平基因表达的一个被广泛接受的调节因子。HuR的失调与多种人类疾病，尤其是癌症相关。在癌症中，当HuR显示增强的细胞质定位时，它被认为是“活跃的”，除了其正常的核定位。细胞质中的HuR在稳定和促进与癌症进展相关的应激反应中所涉及的促生存mRNA的翻译中起着至关重要的作用。与正常细胞相比，癌细胞中HuR的丰度和活性使其成为抗癌治疗的有吸引力的靶标。本综述旨在探讨HuR在稳态和癌症病理生理学中的作用，以及目前的靶向策略。此外，我们讨论了近期研究中对HuR抑制和传统化疗药物潜在协同作用的探索，这些研究支持利用HuR在肿瘤发生和对应激反应的耐药中所扮演的功能原理增强其他疗法的疗效的潜力。

ShuangqingLu,Xiaokan...

Antiprogrammed death ligand 1 therapy failed to reduce the risk of developing brain metastases in patients with extensive-stage small cell lung cancer: A retrospective analysis.

免疫疗法（IO）已在治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）方面显示出有希望的结果，广泛期小细胞肺癌脑转移（BMs）的治疗现在受到重视。本研究的目的是评估IO在BMs的临床管理中的作用。研究收集了2020年1月至2021年12月间250名被诊断为ES-SCLC的患者的记录。利用Kaplan-Meier方法计算总生存期（OS）、无进展生存期、颅内无进展生存期和BM的累积发生率，并利用对数秩检验进行比较。此外，还使用Cox回归模型分析预后因素。在整个群体中，85名患者有基线BMs（IO + 化疗组[IO + ChT]，n = 38；仅化疗组，n = 47），而165名患者（IO + 化疗组，n = 86；仅化疗组，n = 79）在初步诊断时没有BMs。中位随访时间为22.4个月。首线抗程序性死亡配体1（PD-L1）疗法的OS益处不受BMs有无的影响（有BMs，17.97 vs. 13.14个月[p = .03]；没有BMs，18.46 vs. 15.05个月[p = .047]）。然而，在没有BMs的患者中，IO并不能延迟发展脑部进展的中位时间（10.84 vs. 10.74个月；p = .84），并且不能显著降低发生颅内转移的风险（2年累积BM发生风险分别为57.0% vs. 50.6%）。抗PD-L1疗法改善了生存期，无论是否有BMs。然而，在没有基线BMs的患者中，IO不能延迟发展至脑部的中位时间，也不能减少发生颅内转移的风险。这项研究的发现对将来ES-SCLC的BMs的临床管理具有重要意义。© 2023 American Cancer Society.

Brain Structure & Function

EdjahKNduom,JohnGlod...

Clinical protocol: Feasibility of evaluating abemaciclib neuropharmacokinetics of diffuse midline glioma using intratumoral microdialysis.

Brain Structure & Function

弥漫性中线胶质瘤（DMG）是儿童和年轻成人的最具侵袭性的脑肿瘤，其2年生存率＜10％。治疗失败部分原因在于血脑屏障（BBB）的作用。肿瘤内微透析采样是确定不同药物在大脑内的进入的有效工具，可以增进对药物渗透性与DMG治疗反应性关系的理解。本研究为非随机、单中心、1期临床试验。拟招募7名年轻成人（18-39岁）复发高级别或弥漫性中线胶质瘤患者，目标是在预计的24个月内完成5名患者的试验。所有患者将在术前连续服用阿贝马西尼布4.5天，每日两次。患者将接受切除或活检，安置微透析导管，并进行48小时的透析液采样和定时血浆采集。如果肿瘤内或脑内透析液中的药物浓度超过10nmol/L，或肿瘤组织研究表明CDK抑制作用，则重启阿贝马西尼布联合替莫唑胺的维持治疗，并在放射学或临床疾病进展的证据出现时停药。弥漫性中线胶质瘤相关的低生存率强调了评估药物运输到肿瘤和周围组织疗效的改进手段的必要性。这项新颖研究的发现将提供BBB功能的实时测量数据，有可能影响对于这种致命疾病以及治疗选择有限的情况下的未来预后和诊断决策。试验注册：Clinicaltrials.gov，NCT05413304。注册日期2022年6月10日，Abemaciclib在弥漫性中线胶质瘤中应用微透析的神经药代动力学。版权声明：本文是开放获取文章，没有任何版权限制，并可以被任何人以任何合法目的自由复制、分发、传播、修改、构建或使用。该工作以知识共享创作认可(CC0)的方式提供。

Brain Structure & Function

AnahidEhteda,Aaminah...

Microtubule-targeting combined with HDAC inhibition is a novel therapeutic strategy for Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas.

Brain Structure & Function

弥漫性内在桥脑胶质母细胞瘤(DIPG)是一种无法治愈的儿童脑癌，需要新的治疗方法。DIPG的特征是H3组蛋白的突变(H3K27M)，导致H3K27甲基化的丧失和全局基因失调。TRX-E-009-1是一种新型抗癌药物，在多种癌症中已经展示了临床前活性。我们研究了TRX-E-009-1对DIPG神经球培养的抗肿瘤活性，并观察到特异性的抗肿瘤活性，IC50值范围为20-100 nM，而对正常人星形胶质细胞没有活性。TRX-E-009-1通过诱导凋亡通路发挥其抗增殖效应，同时显著增加了剪切的caspase 3和剪切的PARP水平，同时恢复了H3K27me3组蛋白的甲基化。TRX-E-009-1与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂SAHA联合应用延长了DIPG原位动物模型的存活时间。辐照进一步增强了这种抗肿瘤效果。我们的发现表明，TRX-E-009-1与HDAC抑制剂的联合应用为DIPG患儿提供了一种新的、有效的治疗方法。

Brain Structure & Function

JiajiaYue,PeihaoLin,...

Brain radial enhancement pattern in patients with negative glial fibrillary acidic protein-IgG: A cases series study.

Brain Structure & Function

脑的磁共振成像（MRI）中出现的放射状增强模式已被确认为自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP-A）的典型病变。然而，作者遇到了一些没有GFAP-IgG的患者，这些患者并没有显示出这种特定的成像。在本研究中，我们报道了5例GFAP-IgG阴性患者的GFAP-A特定成像模式的临床表现。数据是从2013年6月至2023年4月进行的回顾性获取的，共招募了5名有效数据的GFAP-IgG阴性患者。临床信息要么由研究人员获取，要么从转诊医生处检索，并包括前驱症状、神经表现、合并症、辅助研究结果。共有5名GFAP-IgG阴性患者表现为"脑脑膜炎/脑炎"病症和脑放射状血管周围增强。其中一名患者患有外周淋巴瘤，四名患者血清和/或脑脊液中有其他自身免疫抗体，其中一名患者具有阳性的水通道IgG。这五名患者的临床特点包括头痛、发热、癫痫和异常行为症状。患者的MRI显示自发性GFAP-A的从侧脑室到白质的放射状血管周围钆增强。在GFAP-IgG阴性患者中，具有放射状血管周围增强的GFAP-A样疾病可能存在，无论是否有肿瘤这一发现都可以为GFAP-A的鉴别诊断提供新的见解。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。

SarahElenaHaebe,Grad...

Follicular lymphoma evolves with a surmountable dependency on acquired glycosylation motifs in the B cell receptor.

在滤泡性淋巴瘤（FL）起源的早期事件中，由于基因重排和/或体细胞高度变异，B细胞受体（BCR）中的糖基化模式发生变化是其发生的一个重要因素。这些N-连接糖基化模式（N-模式）包含甘露糖末端糖基，可以与肿瘤微环境中的凝留素发生相互作用，从而激活肿瘤BCR通路。N-模式在FL进化过程中是稳定的，表明FL肿瘤细胞对它们的生存起到了依赖作用。本研究在17例患者的不同肿瘤部位和时间点上，以单细胞水平调查了N-模式在FL中的动态和潜在影响。虽然大多数患者在早期事件中至少获得了一种N-模式，但我们还发现（i）在任何肿瘤部位或时间点上都没有重链或轻链中的N-模式的病例，以及（ii）在不同肿瘤部位表现出不一致的N-模式的情况。通过对具有不一致模式的患者进行系统发育树推断，我们观察到在肿瘤进化过程中，无论是N-模式阳性还是阴性的肿瘤亚克隆都可能被选择和扩展。在同一患者内，将N-模式阳性和阴性的肿瘤细胞进行比较，发现与N-模式无关的肿瘤细胞表达了与BCR通路和炎症反应有关的基因更高，而没有N-模式的肿瘤细胞则在能量代谢相关途径上的活性更高。总之，虽然在大多数FL患者中，获得的N-模式可能通过抗原无关的BCR信号传导来支持FL的发病机制，但无N-模式的肿瘤细胞也可以被选择和扩展，并且可能更依赖于代谢改变来竞争性生存。版权所有©2023年美国血液学会。

ZhiweiAng,LucaParuzz...

Alternative splicing of its 5' UTR limits CD20 mRNA translation and enables resistance to CD20-directed immunotherapies.

CD19和CD22编码外显子的异常剪接损害了对B细胞恶性肿瘤的免疫治疗反应。在这里，我们展示了编码人CD20的MS4A1基因也产生了几个具有不同5'非翻译区（5'-UTR）的mRNA亚型。通过RNA-seq，在正常B细胞分化和B淋巴恶性肿瘤的不同阶段，检测到了四个变体（V1-4），其中V1和V3远远是数量最多的。在B细胞激活和EB病毒感染过程中，剪接重定向从V1到V3，与CD20阳性的增加相一致。同样，在弥漫性大B细胞淋巴瘤中只有V3而不是V1与CD20蛋白水平相关，暗示V1可能缺乏翻译能力。事实上，较长的V1亚型被发现包含上游开放阅读框（uORFs）和一个螺状结构，二者协同抑制了多聚体援用。通过调控具有偏好剪接的morpholino寡核苷酸改变CD20亚型，我们增强了一系列B细胞系中的CD20表达和抗CD20抗体利妥昔单抗引起的细胞毒性。此外，用V3 mRNA重构CD20敲除细胞导致CD20阳性的恢复，而用V1重构细胞中CD20蛋白的水平无法检测。令人惊讶的是，体外CD20导向CAR T细胞能够杀死V3和V1表达的细胞，但双特异性T细胞结合剂莫舒奈单抗只对V3表达的细胞有效。为了确定CD20剪接是否涉及免疫治疗抵抗，我们对四个莫舒奈单抗后复发的滤泡性淋巴瘤进行了RNA-seq分析，并发现其中两个中CD20的下调伴随着V3向V1的转变。因此，剪接介导的表位丧失机制扩展到了CD20导向的免疫治疗。《2023年美国血液学会版权所有。