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肿瘤
Frontiers in Pharmacology
2023
AliAttiq,SheryarAfza...
Trinity of inflammation, innate immune cells and cross-talk of signalling pathways in tumour microenvironment.
Frontiers in Pharmacology
慢性炎症是持续的炎性刺激和调节机制紊乱的病理结果。它增加了肿瘤发展的风险，并在特定器官中编排了肿瘤发生的所有阶段。在某些癌症中，炎症过程为新生物转化创造了适当的条件。而在其他类型的癌症中，致癌性变化为导致肿瘤发展的炎性微环境铺平了道路。有趣的是，促进肿瘤和癌相关炎症的特征非常相似，共享复杂的基质（成纤维细胞和血管细胞）和炎症免疫细胞网络，共同形成肿瘤微环境（TME）。最初发展用于支持稳态的信号通路与TME中的转录和调节途径发生变化，促进非典型增殖、存活、血管生成和对适应性免疫的压制。这些转录和调节途径不可避免地促进了慢性炎症性疾病中的促癌炎症，并在各种肿瘤类型的微环境中滋生着"潜伏"炎症。除了确定多种癌症共同的靶位点外，调控免疫细胞可塑性和功能多样性的信号程序及其相互作用还可用于开发新的命运标记以及谱系追踪机制。在本文中，我们综述了建立炎症与肿瘤发展、进展和转移之间关联的重要分子机制和途径。我们还讨论了信号通路之间的相互作用及其设计的策略，重点关注这些相互作用机制，以利用合成致命药物组合进行靶向癌症治疗。版权所有 © 2023 Attiq and Afzal.
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Frontiers in Pharmacology
2023
PanpanWang,ZhenWang,...
A review of the botany, phytochemistry, traditional uses, pharmacology, toxicology, and quality control of the Astragalus memeranaceus.
Frontiers in Pharmacology
黄芪（Astragali Radix）主要分布在北半球、南美和非洲，很少分布在北美和大洋洲。在俄罗斯联邦、蒙古、韩国、哈萨克斯坦和中国等地，长期以来一直被用作民族药物。它首次被记录在《神农本草经》中，并包括了补益正气、祛邪、利尿、消肿、活血、通络的功效。本综述系统地总结了黄芪的植物学特征、植物化学、传统使用、药理学和毒理学，以探索黄芪的潜力并扩展其应用。数据来自PubMed、中国知网、万方数据、百度学术和谷歌学术等数据库。收集的资料还包括中国中药经典著作、中国药典、中药辞典、博士和硕士论文。研究了黄芪中异黄酮成分的药理学作用，其中黄芪异黄酮的药理学作用主要体现在其抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗过敏和抗糖尿病等特性以及治疗多种相关疾病的能力。此外，还需要进一步阐明黄芪的药用价值、化学成分、药理活性、毒理学和质量控制。在这里，我们全面回顾了黄芪的植物学、植物化学、传统使用、药理学、毒理学和质量控制，以帮助未来的创新研究，并鉴定和开发涉及黄芪的新药物。Copyright © 2023 Wang, Wang, Zhang, Cao, Kong, Ma and Ren.
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Frontiers in Pharmacology
2023
YulongChen,QingzhouC...
Potential analgesic effect of Foshousan oil-loaded chitosan-alginate nanoparticles on the treatment of migraine.
Frontiers in Pharmacology
背景：偏头痛是一种常见的神经血管疾病，具有典型的跳动和单侧头痛，对全球经济造成相当大的医疗负担。本研究旨在制备壳聚糖-海藻酸钠（CS-AL）纳米颗粒（NPs），其中含有佛首散油（FSSO），并研究其对偏头痛治疗的潜在疗效。 方法：采用单乳化溶剂蒸发法制备FSSO载药的CS-AL NPs。进一步使用脂多糖（LPS）刺激的BV-2细胞和硝酸甘油（NTG）诱导的偏头痛小鼠，探索该植物药物的抗偏头痛活性和潜在机制。结果：载药的FSSO- CS-AL NPs (212.1 ± 5.2nm, 45.1 ± 6.2 mV) 成球形状良好，具有持续的药物释放和良好的贮存性能，在4周内保持稳定。在LPS处理的BV-2细胞中，5μg/mL、10μg/mL和15μg/mL的FSSO和载药的FSSO- CS-AL NPs能通过降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）水平，提高白细胞介素-10（IL-10）表达，表现出抗炎活性。此外，载药的FSSO- CS-AL NPs (52和104mg/kg)能提高NTG诱导的偏头痛小鼠对热刺激的痛觉门槛，并减少乙酸诱导的扭动频率和搔脚时间。与模型组相比，5-羟色胺（5-HT）和内皮素（ET）水平上调，钙卡钙素基因相关肽（CGRP）和NO水平下调，ET/NO比例重新平衡，同时促进脑血流（CBF）以缓解血管运动功能障碍，这些变化发生在FSSO- CS-AL NPs (104mg/kg) 组。 结论：载药的FSSO- CS-AL NPs通过抑制LPS刺激的BV-2细胞中的神经炎症和调节NTG诱导的偏头痛小鼠中的血管活性物质，可缓解偏头痛。这些发现表明，FSS配方可能作为治疗偏头痛的新植物疗法被开发利用。版权所有©2023年 陈，成，曾和吕。
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Frontiers in Pharmacology
2023
LingqinLi,FanLi,Zheh...
Identification and validation of SERPINE1 as a prognostic and immunological biomarker in pan-cancer and in ccRCC.
Frontiers in Pharmacology
背景：SERPINE1是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，参与调节纤溶酶原激活系统，最近被发现与癌症相关。然而，SERPINE1在全癌症中的临床意义和潜在机制仍不清楚。方法：在公共数据库中使用全癌症多组学数据，包括癌症基因组图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx），以及在线网络工具，分析了SERPINE1在不同癌症中的表达及其与预后、遗传变异、DNA启动子甲基化、生物过程、免疫调节因子表达水平、免疫细胞浸润肿瘤、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、免疫治疗反应和药物敏感性的相关性。此外，还使用两个单细胞数据库，即肿瘤免疫单细胞中心2（TISCH2）和CancerSEA，探索了SERPINE1在单细胞水平上的表达和潜在作用。利用临床患者样本的定量逆转录PCR、使用基因表达组数据库The Gene Expression Omnibus（GEO）的独立队列进行验证，以及使用临床蛋白质组肿瘤分析协作组（CPTAC）数据库的蛋白质验证，进一步验证了SERPINE1在清液型肾癌（ccRCC）中的异常表达。结果：SERPINE1的表达在癌症中失调，并富集于内皮细胞和成纤维细胞。拷贝数扩增和低DNA启动子甲基化可能部分导致SERPINE1的高表达。SERPINE1的高表达与21种癌症的不良预后相关。基因集富集分析（GSEA）的结果表明SERPINE1参与免疫应答和肿瘤恶性度。SERPINE1的表达还与几个免疫调节因子和免疫细胞浸润相关，并可能发挥免疫抑制作用。此外，SERPINE1与TMB、MSI、免疫治疗反应以及多种药物的敏感性在癌症中相关。最后，通过对患者样本的定量逆转录PCR、六个独立的GEO队列以及CPTAC数据库的蛋白质数据验证了ccRCC中SERPINE1的高表达。结论：本研究的发现揭示了SERPINE1在各种类型的癌症中表现出异常表达，并与癌症免疫和肿瘤恶性度相关，为个体化癌症治疗提供了新的思路。版权所有©2023 Li, Li, Xu, Li, Hu, Li, Yu, Wang and Gao.
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Frontiers in Pharmacology
2023
Wen-XiuCheng,Shao-Bi...
Exosomes: potential diagnostic markers and drug carriers for adenomyosis.
Frontiers in Pharmacology
子宫腺肌症是一种常见的良性妇科疾病，是可育女性不孕的重要因素。由于其类似肿瘤的生物学特征，如植入、粘附和侵袭能力，子宫腺肌症可引起深层病变，并具有持续固执的特点。目前对子宫腺肌症的发病机制尚不清楚，迫切需要新的治疗方法。外泌体是由细胞分泌的纳米级囊泡，携带蛋白质、遗传物质和其他生物活性成分。外泌体在维持组织稳态、调节免疫反应和新陈代谢方面发挥重要作用。越来越多的研究表明，外泌体及其内容物对子宫腺肌症的发展和进展起着关键作用。本综述通过概述子宫腺肌症子宫微环境变化、外泌体的生成和功能，特别强调外泌体及其内容物在调节子宫腺肌症细胞迁移、增殖、纤维化形成、新血管生成和炎症反应方面的作用，对这一新兴治疗工具的当前研究进展、未来前景和挑战进行了讨论。版权所有 © 2023 Cheng, Wei, Zhou, Shao and Li。
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Frontiers in Pharmacology
2023
MinHu,YiduoDing,Haiz...
Body mass index-associated responses to an ABVD-like regimen in newly-diagnosed patients with Hodgkin lymphoma.
Frontiers in Pharmacology
背景：体重指数（BMI）在淋巴瘤患者治疗结果中的作用存在争议。我们在研究霍奇金淋巴瘤（HL）患者使用ABVD类方案的疗效时发现，肥胖患者的疗效较差。为了更好地理解这一临床现象，我们评估了BMI对HL患者使用ABVD类化疗的疗效的影响。方法：这项回顾性队列研究评估了2016年11月至2023年3月在苏州大学附属第一医院接受ABVD类方案作为一线化疗的所有67名确诊HL患者的临床结果。通过比较不同BMI类别的基线患者特征和临床结果来进行评估。主要终点是总体反应率，定义为达到完全缓解或部分缓解的HL患者的比例。附加终点包括无进展生存期和总生存期。结果：HL患者的中位年龄为31岁。患者中，10.4％为肥胖，17.9％为超重。临时和最终反应评估显示总体反应率分别为98.5％和83.6％。在响应者与非响应者中，潜在不良预后因素（IPS风险因素）的患者比例没有显著差异。然而，与响应者相比，非响应者的平均BMI较高（p = 0.002）。高BMI患者的整体反应率的降低确实与进展无病生存期的缩短相关（p = 0.013）。与正常体重组相比，超重和肥胖组ABVD类方案的最低相对剂量显著较低（p < 0.001）。结论：我们的分析表明，超过80％的新诊断HL患者对ABVD类方案有反应。我们发现，在诊断时肥胖或超重与整体反应率较差相关，并且BMI是HL患者接受ABVD类方案治疗的独立危险因素。ABVD类方案的剂量降低导致高BMI组反应结果不一致。这些结果表明，新诊断的肥胖HL患者接受ABVD类方案需要个体化治疗。版权所有©2023 Hu, Ding, Zhang, Guo, Li, Jin, Qu and Xia.
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JCI Insight
2023 Sep 08
ManabuKawata,DanielB...
Mocetinostat activates Krüppel-like factor 4 and protects against tissue destruction and inflammation in osteoarthritis.
JCI Insight
骨关节炎（OA）是最常见的关节疾病，在OA管理中，需要疾病修饰性OA药物（DMOADs）作为重要需求。Krüppel-like factor 4（KLF4）是促进关节组织再生和保护功能的中心转录因子。本研究旨在鉴定激活KLF4表达的小分子，并确定击中化合物的功能和机制。采用能够检测内源性KLF4激活的报告细胞系，对11,948种临床阶段化合物进行了高通量筛选（HTS）。通过HTS确定了18个化合物，并在二次筛选中得到确认。在SW1353软骨肉瘤细胞和人软骨细胞中进行测试后，选择了一种I类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂mocetinostat作为生物活性最佳化合物。mocetinostat能够上调人软骨细胞、髁状突肌细胞和骨髓间充质干细胞的软骨标志基因，并且在这些细胞和滑膜细胞中下调肥大、炎症和分解基因。将mocetinostat经腹腔注射给小鼠后，发现其可以减轻OA相关变化的严重程度，并改善疼痛行为。全基因表达和蛋白质组学分析显示，mocetinostat的再生和保护作用依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活物1-α。这些发现显示了mocetinostat在OA治疗和保护方面的作用，使其有资格成为DMOAD的候选药物。
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JCI Insight
2023 Sep 08
Pan-YuChen,BenjaminJ...
Structural and functional analyses of a germline KRAS T50I mutation provide insights into Raf activation.
JCI Insight
K-Ras间隙结构域中的T50I替换引起了Noonan综合征，并且在小鼠白血病模型中出现为第三位点突变，通过使减弱的KrasG12D，E37G癌基因恢复了体内的转化活性和MAPK通路的活化。生化和晶体学数据表明，K-RasT50I通过一种非GTP酶机制增加了MAPK信号输出，可能是通过促进T50和E162之间非对称的Ras：Ras相互作用来实现的。我们生成了一个“可切换”的系统，其中在生理水平上表达的K-Ras突变蛋白替代了缺乏内源性KRAS的MOLM-13白血病细胞对fms like酪氨酸激酶3（FLT3）的依赖性，并利用该系统对单个或复合的G12D、T50I、D154Q和E162L突变进行了研究。这些研究支持K-Ras的非对称横向组装在质膜远离方向上起到关键作用，促进了在质膜近端构象中形成活性Ras：Raf复合物的形成。诸如T50I这样的致病突变是研究正常Ras功能、揭示疾病机制和识别Ras病和癌症的潜在治疗机会的有价值的起点。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Oct 01
JieZang,RongLin,Xuej...
A Head-to-Head Comparison of 68Ga-LNC1007 and 2-18F-FDG/68Ga-FAPI-02 PET/CT in Patients With Various Cancers.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
本研究旨在进行头对头的比较研究，探究68Ga-LNC1007放射性示踪剂在检测各类癌症患者的原发病灶和转移病灶时的摄取情况和临床可行性，并将结果与2-18F-FDG PET/CT和68Ga-FAPI-02 PET/CT进行比较。本研究纳入了61例不同类型癌症患者，其中50例患者接受了配对的68Ga-LNC1007和2-18F-FDG PET/CT检查，另外11例患者接受了配对的68Ga-LNC1007和68Ga-FAPI-02 PET/CT检查。最终诊断基于组织病理学结果和诊断影像学。对于24例原发肿瘤进行了FAP和整合素αvβ3的免疫组化检测。68Ga-LNC1007 PET/CT对所有55例原发肿瘤均具有检测能力，而2-18F-FDG PET/CT对45例原发肿瘤呈可视阳性（P = 0.002）。此外，亚组分析显示，在诊断肾细胞癌和肝细胞癌方面，68Ga-LNC1007 PET/CT优于2-18F-FDG PET/CT。对于转移性肿瘤而言，与2-18F-FDG相比，68Ga-LNC1007 PET/CT对骨转移和腹膜转移显示更多PET阳性病灶和更高的SUVmax。68Ga-LNC1007 PET/CT上的原发肿瘤SUVmax和肿瘤与背景之比均高于68Ga-FAPI-02 PET/CT，转移性肿瘤亦有相同结果。免疫组织化学结果显示，68Ga-LNC1007 PET测得的SUVmean与FAP表达水平相关（r = 0.564，P = 0.005）。68Ga-LNC1007是一种有希望的新型诊断PET示踪剂，可用于影像学检测各种恶性病变。它可能是诊断肾细胞癌、肝细胞癌、骨转移和腹膜转移的较好选择，比2-18F-FDG更为理想。版权所有© 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Sep 15
WentingGuo,XiaojiaLi...
Structural characterization of an isocytosine-specific deaminase VCZ reveals its application potential in the anti-cancer therapy.
Epigenetics & Chromatin
非天然核碱基异胞嘧啶（IC）是胞嘧啶的异构体；化学衍生物5-氟异胞嘧啶（5-FIC）与异胞嘧啶特异脱氨酶（ICD）VCZ一起被认为是潜在的癌症治疗酶/前药对，通过基因导向的酶/前药疗法（GDEPT）方法。在本研究中，我们确定了apo-VCZ和其与5-FU复合物的晶体结构。我们确定了底物结合和催化反应的关键氨基酸残基。我们还捕获了底物诱导的VCZ构象变化，然后提出了VCZ将IC转化为尿嘧啶的假设反应过程。此外，我们评估了野生型或突变型VCZ蛋白在结直肠癌细胞系中的治疗效果。我们的研究将通过根据结构观察来优化ICD/5-FIC配对，从而改善将ICD/5-FIC配对应用于临床试验的可能性。© 2023作者。
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