查看全部
查看全部
肿瘤
MACROMOLECULAR BIOSCIENCE
2023 Sep 07
YuanxiangYu,SijinChe...
Fighting Against Drug-resistant Tumor by The Induction of Excessive Mitophagy with Transferrin Nanomedicine.
MACROMOLECULAR BIOSCIENCE
化疗的有效性主要受到药物抗性的阻碍，而自噬在克服这种抗性中发挥着关键作用。在这个项目中，我们开发了一种名为HTf@DOX/Qu NPs的人体转铁蛋白纳米药物，它含有诱导过度自噬的槲皮素（一种药物）和阿霉素。这种纳米药物的目的是增强线粒体自噬和与耐药癌症的搏斗。通过体外研究，我们证明了HTf@DOX/Qu NPs能够有效下调环氧合酶-2（COX-2），通过PINK1/Parkin通路过度促进线粒体自噬和随后的线粒体功能障碍。此外，HTf@DOX/Qu NPs能够上调促凋亡蛋白诱导细胞凋亡，从而有效逆转药物抗性。此外，在体内结果显示，HTf@DOX/Qu NPs在血液中循环时间延长，在肿瘤中药物积累增加，并且在药物耐药肿瘤模型中具有优越的治疗效果，优于单独化疗。本研究提出了一种通过使用转铁蛋白纳米颗粒加剧线粒体自噬的有希望的对抗多药耐药癌症的策略。本文受版权保护。版权所有，禁止转载。
Visits: 58
LUNG CANCER
2023 Aug 29
YuanyuanZhao,Yuxiang...
A multicenter, open-label phase Ib/II study of cadonilimab (anti PD-1 and CTLA-4 bispecific antibody) monotherapy in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (AK104-202 study).
LUNG CANCER
本研究旨在评估卡多尼利替单抗（抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体）在先前治疗过的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性。在这项多中心、开放标签的Ib/II期研究中，纳入了先前治疗过NSCLC的患者，分为三个不同的队列：A队列，先前铂类双联化疗失败并未接受免疫疗法的患者；B队列，先前铂类双联化疗失败且对免疫疗法（IO）有原发性抵抗性的患者；C队列，先前铂类双联化疗失败且对IO有获得性抵抗的患者。符合条件的患者每两周静脉注射卡多尼利替单抗6mg/kg。主要终点是根据实体瘤反应评价标准1.1版的客观缓解率（ORR）。总共纳入了53名患者：A队列30名患者，B队列7名患者，C队列16名患者。A队列的ORR为10%，B队列和C队列均未出现缓解患者。A队列、B队列和C队列的中位无进展生存期分别为19.61个月（95% CI，11.30-NE），4.93个月（95% CI，1.97-NE）和13.16个月（95% CI，6.18-NE）。有6名患者（11.3%）报告了3-4级与治疗相关的不良事件，包括丙氨酸氨基转移酶增加（1.9%）、皮疹（1.9%）、胸闷（1.9%）、高钙血症（1.9%）、贫血（1.9%）和输液相关反应（1.9%）。本研究未达到主要终点。卡多尼利替单抗在免疫疗法失败的患者中显示出有限的疗效，尤其是原发性抵抗的情况。然而，在先前铂类双联化疗失败且未经免疫疗法的患者中，卡多尼利替单抗可能作为二线免疫单药治疗的一个选择，因为其疗效与其他首线化疗后的免疫检查点抑制剂类似。卡多尼利替单抗具有良好的耐受性和轻微的毒性，使其成为联合策略的潜在候选药物。临床试验号NCT04172454。版权所有©2023作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。
Visits: 56
JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
2023 Sep 05
OxanaSachenkovaLunds...
WebSTR: a population-wide database of short tandem repeat variation in humans.
JOURNAL OF MOLECULAR BIOLOGY
短串联重复序列（STRs）是连续重复出现的一到六个核苷酸基序。由于重复单元插入或删除的高普遍性，主要是由于复制过程中的聚合酶滑动，因此它们具有高变异性。在人类中，STRs的遗传变异已被证明会影响一系列特征，包括基因表达、癌症风险和自闭症。直到最近，由于STRs对生物信息学分析提出了重大挑战，因此对其进行了少量研究。此外，对人群规模的基因组范围内STR变异进行全面分析需要大量数据和计算资源。然而，最近出现的基因组范围分析工具为涉及各种人群的数千名个体的近两百万个基因组位点的STR变异提供了多个大型基因组范围的数据集。在这里，我们提出了WebSTR，这是一个关于人类人群中基因组范围STR的遗传变异和其他特征的数据库。WebSTR基于使用最先进的重复注释方法创建的超过170万个人类STR的参考群体，可以轻松扩展以包括其他组或物种。它目前包含基于1000基因组计划、H3Africa、基因型-组织表达（GTEx）项目和来自TCGA数据集的结直肠癌患者的STR基因型的数据。WebSTR以关系型数据库实施，并通过API提供编程访问以及浏览数据的Web门户。Web门户可公开访问，网址为http://webstr.ucsd.edu。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd.
Visits: 58
JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
2023 Sep 05
ShilpaSadwal,SanjayB...
Chemopreventive potential of hydroethanolic Murraya koenigii leaves extract against DMBA induced breast carcinogenesis: In-silico and in-vivo study.
JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
印度樟树（Murraya koenigii, MK），茜草科的一员，被广泛称为咖喱叶树，原产于印度、斯里兰卡和其他南亚国家。由于其叶中含有丰富的生物活性成分，如吉利宁宾、柯宁宾、玛哈尼宾和马哈宁等，它成为一种著名的草药植物。所有这些生物活性成分使该植物对治疗各种疾病和疾病有益。MK的生物学和药理学活性包括抗氧化、抗微生物、抗溃疡、抗寄生虫、抗疟疾、抗滴虫、肝保护、抗糖尿病等等。研究目的：本研究旨在评估水乙醇咖喱叶（HEMKLE）对7,12-二甲基苯并[a]蒽（DMBA）诱导的大鼠乳腺癌可能的保护作用，为未来乳腺癌治疗铺平道路。为制备水乙醇咖喱叶提取物（HEMKLE），从昌迪加尔旁遮普大学校园的植物园取得咖喱叶，并由旁遮普大学植物学系鉴定（鉴定号22417）。采用液相色谱质谱法（LC-MS）对HEMKLE的植物化学成分进行了表征。随后，使用Maestro Schrodinger软件进行了体外分子对接分析，并进行了体内实验。对于体内实验，将雌性SD大鼠分为四个不同的组。第一组（C），第二组（DMBA），第三组（HEMKLE），第四组（HEMKLE + DMBA）。在体外分子对接研究中，鉴定出了包括黄酮类化合物和咔唑类生物碱在内的主要植物化学成分。此外，与其他植物化学物质相比，柯宁表现出最高的结合亲和力/最小能量（-9.21 Kcal/mol），与6BDV相比。此外，体内实验揭示，与单独接受DMBA处理的组相比，HEMKLE在第四组（HEMKLE + DMBA）中的使用显著抑制了肿瘤发生率和体积。来自体内抗氧化标志酶、组织学、ER-α免疫组织化学等研究结果证明了HEMKLE的抗氧化作用。此外，与单独接受DMBA处理的动物相比，合用处理动物中TUNEL阳性细胞的数量增加。在第四组（HEMKLE + DMBA）中，与第二组（DMBA）相比，上调了促凋亡基因的表达并下调了抗凋亡基因的表达，这表明了HEMKLE的凋亡效应。本研究的结果明确证明了HEMKLE对DMBA诱导的大鼠乳腺癌的化学预防能力。观察到的结果可能归因于HEMKLE中存在的多种植物化学物质。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。
Visits: 61
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
2023 Sep 05
RwanElsanhoury,Abdul...
AI & experimental-based discovery and preclinical IND-enabling studies of selective BMX inhibitors for development of cancer therapeutics.
INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
当前的工作旨在设计并提供选择性BMX抑制剂的初步IND启动研究，以用于癌症治疗的开发。BMX是一种新兴的靶点，尤其在肿瘤和免疫性疾病中更为突出。在这项工作中，我们采用了基于预测人工智能平台来设计选择性抑制剂，考虑了新颖性、知识产权保护和药物相似性等性质。此外，我们还合成并化学表征了最初设计的几个优选候选化合物，使用1H-NMR和LC-MS进行了表征。我们利用一系列生化（酶）和癌细胞系列，对所选分子进行了这些试验。此外，我们还利用人工智能来预测和评估所选分子的几个重要的与IND相关的理化性质和药代动力学值。当前工作的第二个目标也是验证BMX在已知由BMX介导的动物模型中的独特作用。在本研究中，设计了50多个分子，所采用的是五种新发现的支架。有两个分子被提名进行进一步的IND相关研究。化合物II在酶活性与其他激酶相比以及在已知BMX过表达的癌细胞系列中显示出有前景的体外活性。有趣的是，化合物II的理化性质和药代动力学性质也非常有利，正如所用平台预测的那样。动物研究进一步确认了BMX在疾病模型中的独特作用。当前工作为选择性BMX抑制剂作为潜在的治疗开发领头化合物提供了有希望的数据，并且该资源目前正处于优化阶段。值得注意的是，当前研究展示了一个结合了人工智能和实验的综合方法的框架，学术实验室可以在其研究计划中使用该方法，以便更顺利地将项目转为以IND为重点的，以便与工业合作伙伴进行进一步的临床开发。版权所有©2023 Elsevier B.V.保留所有权利。
Visits: 60
INTERNATIONAL JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY
2023 Sep 07
MengZhu,JunLv,Yanqia...
Ethnic differences of genetic risk and smoking in lung cancer: two prospective cohort studies.
INTERNATIONAL JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY
欧洲人群和东亚人群的吸烟与肺癌相对风险差异之间的遗传背景作用尚不清楚。为评估与吸烟相关的肺癌遗传风险的族群差异所起的作用，我们首先构建了中国和欧洲人群的族群特异性多基因风险评分（PRS），以量化中国和欧洲人群个体的肺癌遗传风险。然后，我们比较了两个队列（包括中国卡多里生物库（CKB）和英国生物库（UKB））中基因风险和吸烟以及它们对肺癌的相互作用。我们还评估了5年期间的绝对风险降低。
中、欧特异性PRS的组成和关联效应存在差异，特别是对于与吸烟相关的位点。PRS与肺癌风险一致关联，但在UKB的吸烟者中观察到更强的关联（风险比（HR）1.26 vs 1.15, P = 0.028）。在UKB中观察到基因风险和吸烟对肺癌的显著相互作用（RERI 11.39（95% CI, 7.01-17.94）），但在CKB中未观察到。CKB的非吸烟者中明显更高的绝对风险，而UKB的重吸烟者与非吸烟者相比具有更大的绝对风险降低（10.95 vs 7.12 per 1000 person-years, P<0.001），尤其是在高遗传风险人群中。
种族差异的遗传因素和东亚非吸烟者肺癌发病率的增加参与了吸烟相关肺癌风险的差异。
© 作者（们）2023；版权所有。由牛津大学出版社代表国际流行病学协会发布。
Visits: 65
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
2023 Sep 05
ArpitaJha,ManzarAlam...
Crosstalk between PD-L1 and Jak2-Stat3/ MAPK-AP1 signaling promotes oral cancer progression, invasion and therapy resistance.
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）是一种抗肿瘤免疫分子，是治疗口腔癌的一个重要靶点。然而，由于多种复杂的途径和肿瘤相关的干扰，其疗效有限。本研究包括150例人类口腔鳞状细胞癌（OSCC）组织样本，其中包括17例相邻正常组织、56例原发肿瘤、47例浸润性肿瘤和30例耐药样本。使用父代/顺铂耐药（CisR-SCC4/9）细胞进行过表达（Jak1-3野生型和催化活性降低型）、沉默（PD-L1 siRNA）、靶向MAPK/PI3K/Jak-Stat通路（SMIs）和检测微粒体。通过RT-PCR、免疫组织化学、Western blot、凝胶酶解分析和MTT分析确定了PD-L1、转录因子（TFs）、信号通路、存活/凋亡、耐药性和侵袭性相关分子及其活性的表达。发现高级OSCC肿瘤（浸润和耐药性）、CisR-SCC4/9细胞和分泌性外泌体（CisR-SCC4/9）中PD-L1表达增加。PD-L1 mRNA/蛋白与不同的TFs（AP1 > Stat3 > c-myc > NFκB）在肿瘤样本中呈正相关。PD-L1表达受Jak-Stat/MAPK-AP1途径的影响优于PI3K。Jak1-3的异位表达提示Jak2诱导的PD-L1水平高于Jak1/Jak3。最后，通过与多种分子的联系，PD-L1直接支持OSCC的存活（Bcl-xL、Bax、剪切的caspase-3）、侵袭（MMP2/9）和耐药性（ALDH-1A1/-3A1）程序。PD-L1主要受Jak2-Stat3/MAPK-AP1途径调控，并且除了常规的免疫功能外，它还支持OSCC的存活、侵袭和耐药性。PD-L1可以作为一个严重程度的指标，并且可以与Jak2-Stat3/MAPK-AP1一起靶向治疗以获得更好的口腔鳞状细胞癌结果。版权所有© 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。
Visits: 59
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
2023 Sep 05
HaochunGuo,JiajiaChe...
Activation of Nrf2/ARE pathway by Anisodamine (654-2) for Inhibition of cellular aging and alleviation of Radiation-Induced lung injury.
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
放射线诱导的肺损伤（RILI）是胸部肿瘤放疗的常见副作用，包括早期放射线诱导的肺损伤（RP）和晚期放射线诱导的肺纤维化（RIPF）。目前，迫切需要阐明RILI的发病机制并寻找安全有效的RILI治疗方法。照射导致组织和细胞的DNA损伤和氧化应激，诱导细胞衰老，并促进RILI的发生和发展。近年来，654-2在急性肺损伤、急性肾损伤、衣原体性肺炎和COVID-19中显示出潜在的治疗价值。然而，目前尚无关于654-2介导的细胞衰老机制及其对RILI的预防和治疗效应的研究。本研究旨在研究654-2对X射线诱导的RILI的保护效应及其机制。体内实验采用18Gy X射线照射的小鼠RILI模型，小鼠分为对照组、模型组、药物组（对照+654-2）和治疗组（模型+654-2）。药物组和治疗组小鼠每隔一天腹腔注射5mg/kg654-2，直至第6周牺牲。体外实验利用受到16Gy辐射的MLE-12细胞，分为对照组、模型组和模型+654-2（2μM和10μM）组。进行各种实验评估肺组织形态学、纤维化、凋亡、细胞衰老、蛋白表达和抗氧化能力。654-2减轻了RILI小鼠和MLE-12细胞中的肺部病理损伤、炎症、DNA损伤、细胞衰老和凋亡。它恢复了上皮细胞的增殖能力并增强了抗氧化能力。此外，654-2激活了Nrf2/ARE途径，增加了Nrf2磷酸化，并上调了抗氧化基因的表达。抑制Nrf2逆转了654-2对ROS产生、抗氧化能力和细胞衰老的影响。654-2能够激活Nrf2/ARE途径，增强细胞的抗氧化能力，抑制细胞衰老，从而对RILI具有保护作用。版权所有© 2023。由Elsevier B.V.出版。
Visits: 56
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
2023 Sep 05
AzzaRElkholy,AhmedRE...
Nilotinib alleviates paraquat-induced hepatic and pulmonary injury in rats via the Nrf2/Nf-kB axis.
INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
百草枯（PQ，1,1'-二甲基-4,4'-联吡啶二氯化物）是一种在农业广泛使用的高毒性季铵类除草剂。它主要通过生成超氧阴离子的氧化还原循环作用对生物体产生毒性影响，导致细胞氧化还原状态失衡，进而引发氧化损伤和细胞死亡。本研究旨在评估尼洛替尼（NIL）对PQ诱导的大鼠肝肺毒性的保护作用。雄性Wistar大鼠随机分为四组，分别为对照组，PQ组（15mg/kg），PQ加NIL组（5mg/kg），以及PQ加NIL组（10mg/kg）。NIL（5和10mg/kg/d）通过口服注射器连续给予五天，随后于第六天通过腹腔单次给予PQ（15mg/kg）。NIL预处理缓解了肝脏和肺组织的组织学损伤，并改善了肝功能生化标志物，显著（p < 0.05）降低了ALT，AST，ALP，Y-GT和总胆红素的血清水平，同时增加了白蛋白水平。与此同时，NIL显著（p < 0.05）降低了肝脏和肺组织中的氧化应激标志物通过降低丙二醛（MDA）的含量和提高谷胱甘肽（GSH）的含量。此外，NIL显著（p < 0.05）通过降低肝脏和肺组织中的肿瘤坏死因子α（TNF-α）和核转录因子κB（NF-KB/p65）的含量降低了炎症水平。尼洛替尼还通过降低半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（caspase-3）来下调细胞凋亡。此外，它在肝脏和肺组织中上调了核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）和微管相关蛋白1A/1B-轻链3 II（LC3II）的表达。NIL通过调节Nrf2/Nf-kB通路抑制了PQ诱导的肝肺组织炎症，氧化应激和细胞凋亡。版权所有©2023年Elsevier B.V.保留所有权利。
Visits: 62
HISTOPATHOLOGY
2023 Sep 07
KrinioGiannikou,Kata...
TSC2 inactivation, low mutation burden and high macrophage infiltration characterise hepatic angiomyolipomas.
HISTOPATHOLOGY
虽然报道了导致mTORC1过激活的TSC1或TSC2失活突变与肝血管平滑肌脂肪瘤（hAML）有关，但其他可能对hAML发展有贡献的体细胞遗传事件的作用尚不明确。关于hAML的肿瘤微环境（TME）的数据也很有限。本研究的目的是在基因组水平上识别其他体细胞事件和TME的变化，以了解hAML的肿瘤发生机制。
在本研究中，我们对九个散发性hAML肿瘤进行外显子测序，并对另外三个hAML进行TSC2的深覆盖靶向测序。采用免疫组织化学和多重免疫荧光技术，对15种蛋白质进行分析，以表征肿瘤微环境并评估免疫细胞的浸润情况。在12例中，发现10例（83%）存在TSC2失活体细胞变异，中位等位基因频率为13.6%。此外，还发现了5至18个与TSC1或TSC2无关的体细胞变异（中位数: 9个，中位等位基因频率为21%），其中大部分无明确的临床意义。拷贝数变化较少，但由于肿瘤纯度较低而无法检测到。免疫组织化学显示大量带有与库普弗细胞不同外观的CD68+巨噬细胞。多重免疫荧光显示，存在较低数量的耗竭的PD-1+/PD-L1+、FOXP3+和CD8+T细胞。
hAML肿瘤中的TSC2失活突变具有一致性，并且具有与其他与TSC相关的肿瘤相似的体细胞突变率较低。通过仔细的组织学评估、标准的免疫组织化学和多重免疫荧光技术，证实了非肿瘤炎性细胞（主要为巨噬细胞）的显著浸润。© 2023 约翰iley & Sons股份有限公司。
Visits: 57