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肿瘤
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
2023 Sep 07
HalinaAbramczyk,Jaku...
Hemoglobin and cytochrome c. reinterpreting the origins of oxygenation and oxidation in erythrocytes and in vivo cancer lung cells.
CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS
维持生命（呼吸）、细胞死亡（细胞凋亡）、氧气传输和免疫是血红素蛋白的主要生物功能。这些功能受血红素组中铁离子的轴向配体和氧化还原状态（在Fe2+和Fe3+之间的振荡）控制。本文旨在评估关于血红素蛋白中氧化和氧化对作用的当前知识状态。我们使用紫外-可见电子吸收光谱、拉曼光谱和拉曼成像技术，确定了全血中铁离子的氧化还原状态（未添加和添加抗凝剂）、红细胞中的血红蛋白、人类肺癌细胞线粒体中的细胞色素c以及分离的细胞色素c中的光谱。在这里，我们讨论Q电子吸收带光谱行为（即其分裂）和其消光系数的变化，以及氧化和氧化作用对振动的影响的机制。我们比较了人类红细胞血红蛋白和人类肺癌细胞线粒体中细胞色素c的血红素的氧化还原状态。提供的结果允许同时鉴定氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，其中1547和1604 cm-1振动对应于脱氧血红蛋白，1585和1638 cm-1分别对应于氧合血红蛋白。我们的结果扩展了对血红素蛋白中氧化和氧化作用的了解。我们实验证明了Q带分裂的电子-振动耦合机制。提供的结果扩展了对血红素蛋白中氧化和氧化作用的认识，并提供了两个过程强烈耦合的证据。我们表明视黄酸影响肺癌细胞线粒体中细胞色素c的血红蛋白的氧化还原状态。细胞色素c在线粒体中由氧化形式向还原形式的转变对线粒体功能障碍产生严重后果，从而抑制呼吸、细胞凋亡和细胞因子诱导。© 2023. Springer Nature Limited.
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Stem Cell Research & Therapy
2023 Sep 07
KinjalShah,AhmadNasi...
PLK1 as a cooperating partner for BCL2-mediated antiapoptotic program in leukemia.
Stem Cell Research & Therapy
BCL2家族蛋白的解禁对白血病发展起着关键作用。因此，药物抑制该家族蛋白正在成为一种普遍的治疗方法。然而，由于初发性和后期获得性抗药性的出现，在临床或临床前环境中，疗效受到了损害。我们利用深度表学习算法开发了一种药物敏感性预测模型，用于评估T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者样本的文替克瑞敏感性。通过对预测的文替克瑞敏感和耐药样本的分析，我们确定了PLK1作为BCL2介导的抗凋亡程序的合作伙伴。通过磷酸蛋白组学和高通量激酶筛选获得了额外的数据来证实这一发现。与单独使用每种治疗方法相比，同时使用具有PLK1特异性抑制剂和PLK1沉默的文替克瑞治疗对T-ALL细胞系、患者来源的异种移植体和移植小鼠展示出更大的治疗效果。在机制上，PLK1的抑制通过上调BCL2L13和PMAIP1的表达增强了BCL2抑制剂的敏感性。总的来说，这些发现强调了T-ALL对PLK1的依赖性，并提出了一种可能的调控机制。© 2023. Springer Nature Limited.
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COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE
2023 Aug 30
EssamHHoussein,Diego...
Liver Cancer Algorithm: A novel bio-inspired optimizer.
COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE
本文介绍了一种名为肝癌算法（LCA）的新型仿生优化算法，该算法模拟了肝癌生长和接管过程。它采用了一种进化搜索方法，模拟了肝癌接管肝脏器官时的行为。肿瘤的复制和扩散能力为该算法提供了灵感。LCA算法使用了遗传算子和随机对抗学习（ROBL）策略，以高效平衡局部和全局搜索，并探索搜索空间。该算法的效率在2020年IEEE进化计算大会（CEC'2020）基准函数上进行了测试，并与包括遗传算法（GA）、粒子群优化（PSO）、差分进化（DE）、自适应引导差分进化算法（AGDE）、改进的多算子差分进化（IMODE）、哈里斯鹰优化（HHO）、龙格—库塔优化算法（RUN）、向量加权均值（INFO）和冠状病毒群体免疫优化器（CHIO）在内的七种广泛使用的元启发式算法进行了比较。收敛曲线、箱线图、参数空间和定量指标的统计结果表明，与著名算法相比，LCA算法具有竞争力。此外，LCA算法的通用性超出了数学基准问题的范围。它还成功地应用于特征选择问题，并优化了支持向量机用于各种生物医学数据分类，从而创建了LCA-SVM模型。 LCA-SVM模型在总共12个数据集中进行了评估，其中单胺氧化酶（MAO）数据集表现出色，相比其他数据集，显示出最高的性能。特别是，在MAO数据集上，LCA-SVM模型实现了令人印象深刻的98.704％的准确度。这一出色的结果显示了LCA-SVM方法处理复杂数据集和产生高度准确预测的功效和潜力。实验结果表明，LCA算法超越了其他方法来解决数学基准问题和特征选择问题。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Sep 07
DakuiLuo,MinChen,Qin...
CUL4B-DDB1-COP1-mediated UTX downregulation promotes colorectal cancer progression.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
UTX（由KDM6A编码）是H3K27me2/3的组蛋白去甲基化酶，在人类癌症中经常发生突变。然而，其在结直肠癌（CRC）中的功能和调控机制尚不清楚。本研究采用免疫组织化学染色方法，研究了UTX在CRC中的临床相关性。此外，我们通过条件性Utx基因敲除建立了一种自发性小鼠CRC模型，以探索UTX在结直肠肿瘤发生中的作用。通过共免疫共沉淀和免疫印迹分析确定了UTX的翻译后修饰调控。在本研究中，我们发现Cullin 4B-DNA损伤结合蛋白1-持续性光态调控蛋白1（CUL4B-DDB1-COP1）复合物介导的UTX下调促进了CRC的进展。在AOM/DSS诱导的自发性小鼠CRC模型中，肠上皮细胞中的Utx删除增加了易感性。然而，组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂GSK126主要缓解了这种影响。在机制上，我们鉴定了EMP1和AUTS2作为可能的UTX靶基因，介导了UTX在限制肠道肿瘤发生中的功能。值得注意的是，我们发现CUL4B-DDB1-COP1复合物是CRC细胞中靶向UTX降解的功能E3连接酶。因此，小鼠肠组织中Cop1的缺陷导致UTX积累并限制肿瘤发生。此外，患者队列分析显示UTX表达与临床分期、有利的疾病结局和COP1表达呈负相关。本研究的结果为CRC中UTX的肿瘤抑制功能和调控提供了分子基础和靶向UTX缺陷的EZH2的合理依据。
© 2023. YUMED Inc. and BioMed Central Ltd.
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
MadelineDahut,Kriste...
Fulvestrant increases the susceptibility of enzalutamide-resistant prostate cancer cells to NK-mediated lysis.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
恩扎卢胺是一种下一代抗雄激素剂，已获批用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。尽管恩扎卢胺已被证明可以改善CRPC患者的进展时间并延长总生存期，但大多数患者最终会对治疗产生抵抗。免疫疗法在这类患者中的临床效益有限；了解抵抗机制有助于开发新的更有效的CRPC治疗方法。肿瘤抵抗各种治疗方法的机制之一是肿瘤表型可塑性，即癌细胞获得间质特征，有时还伴有典型上皮特征的丧失。本研究探讨了恩扎卢胺耐药性、肿瘤表型可塑性和前列腺癌对免疫介导的溶解抵抗之间的潜在联系。
通过长期将人类前列腺癌细胞系暴露于培养液中的恩扎卢胺，建立了对恩扎卢胺耐药的前列腺癌模型。评估了体外和体内肿瘤细胞的表型特征，以及对免疫效应细胞介导的细胞毒作用的敏感性。
恩扎卢胺耐药与肿瘤获得间质特征、雌激素受体表达增加以及明显降低肿瘤对自然杀伤（NK）细胞介导的溶解作用的敏感性相关。这种效应与恩扎卢胺耐药细胞与NK细胞结合形成减少有关。雌激素受体选择性降解剂富维司汀可以恢复靶细胞与NK细胞结合的形成，并增加体外NK细胞的溶解作用。体内，富维司汀对恩扎卢胺耐药细胞显示了抗肿瘤活性，这种效应与NK细胞的激活有关。
NK细胞正在成为前列腺癌中有望的治疗方法。通过使用富维司汀阻断雌激素受体来改变肿瘤可塑性，可以为恩扎卢胺耐药性CRPC中基于NK细胞的免疫干预提供机会。
© 作者（或其雇主）2023年刊行。在CC BY-NC下允许再利用。无商业再利用。请参阅权利和权限。由BMJ发布。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
KarenKai-LinFang,Jon...
Targeting T-cell malignancies using allogeneic double-negative CD4-CAR-T cells.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
转化性/难治性T细胞恶性肿瘤患者的治疗选择有限。由于自体T细胞制品可能存在爆炸性污染以及针对T系列抗原的CAR-T细胞产生内源性杀伤，因此在T细胞恶性肿瘤中使用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)-T细胞疗法具有挑战性。最近，外源性双阴性T细胞(double-negative T cells, DNTs)已被证明可作为即用型细胞免疫治疗的安全选择，并且可以进行CAR基因转导。在本研究中，我们探讨了外源性DNTs对T细胞恶性肿瘤的抗肿瘤活性，以及利用抗CD4-CAR (CAR4)-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的细胞免疫治疗的潜力。我们通过流式细胞仪细胞毒性测定和异种移植模型研究了DNTs和CAR4-DNTs对T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的抗肿瘤活性。我们通过转膜实验和阻断实验研究了其作用机制。
外源性DNTs能够诱导体外T-ALL和PTCL的内源性抗肿瘤细胞毒性，但在体内需要使用高剂量的DNTs才能达到治疗效果。将DNTs转导第三代CAR4显著增强了DNTs对T细胞恶性肿瘤的效力。CAR4-DNTs相对于空载体转导的DNTs来说，在体内和体外对CD4+ T-ALL和PTCL具有更优的细胞毒性。CAR4-DNTs能够消除体外的T-ALL和PTCL细胞系以及原发性T-ALL干细胞。CAR4-DNTs能够有效渗透到肿瘤组织中，延缓肿瘤进展，并延长T-ALL和PTCL的裸鼠异种移植模型的存活期。此外，使用PI3Kδ抑制剂伊地那麦促进了CAR4-DNTs的记忆表型，增强了它们在体内的持久性和抗白血病细胞效力。在DNT介导和CAR4-DNT介导的T-ALL和PTCL消灭过程中，LFA-1、NKG2D以及穿孔素/颗粒酶B释放途径起到了重要作用。
这些结果表明，CAR4-DNTs能够有效靶向T-ALL和PTCL，并为外源性CAR4-DNTs作为T细胞恶性肿瘤的细胞免疫治疗提供了支持。© 作者（或其雇主）2023。经CC BY-NC授权许可复用。商业再利用被禁止。请参阅权利和许可。BMJ出版。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
MargaretVeitch,Kimbe...
Local blockade of tacrolimus promotes T-cell-mediated tumor regression in systemically immunosuppressed hosts.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
类似他克莫司的免疫抑制药物为器官移植之间的领域做出了革命性的贡献。他克莫司通过全身作用来抑制器官移植区域内外的T细胞活性。然而，他克莫司也会抑制皮肤中的T细胞功能，导致固体器官移植受体皮肤癌的发生率高，相关的死亡率和发病率也较高。本研究旨在寻找一种能够在存在他克莫司的情况下重新建立皮肤抗肿瘤T细胞控制的化合物。
在本研究中，我们进行了时间分辨荧光共振能量转移实验，以鉴定能够拮抗他克莫司和FKBP12之间相互作用的分子。通过体外实验确定了这些分子在存在他克莫司的情况下是否能够恢复小鼠和人类T细胞的功能，并评估了引导化合物Q-2361在免疫抑制小鼠皮肤癌“退化”模型中的抗肿瘤效果。采用全身CD8 T细胞去除和肿瘤内T细胞活化标记物和效应分子生成的分析来确定肿瘤排斥的机制。通过药代动力学研究评估了局部应用Q-2361的皮肤和全身药物暴露情况。
Q-2361有效地阻断了他克莫司和FKBP12之间的相互作用，并逆转了他克莫司对人源Jurkat细胞中细胞内活化的核因子的抑制，该细胞在T细胞受体激活后被诱发。Q-2361在他克莫司、雷帕霉素和依维莫司存在下恢复了T细胞的功能。Q-2361的肿瘤内注射在免疫抑制小鼠体内引起了肿瘤的退化。在机制上，Q-2361治疗促使肿瘤内的T细胞激活、增殖和效应功能。当CD8 T细胞被去除时，Q-2361不能引起肿瘤退化。一种简单的基于溶液的Q-2361局部制剂在皮肤中具有高度和持久的皮肤残留量，而在血液中几乎没有药物。
我们的发现表明，局部应用Q-2361能够在存在他克莫司的情况下激活T细胞，促进肿瘤排斥。本研究所呈现的数据表明，局部应用Q-2361在预防或治疗免疫抑制器官移植受体皮肤恶性肿瘤方面具有巨大的潜力，但其在全身方面并没有相似的效果，因此代表了一个有希望的策略。
© 作者（或其雇主）2023。使用权由CC BY-NC许可。不得用于商业用途。详见权利和权限。由BMJ出版发表。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
PierreDecazes,SamyAm...
Synergic prognostic value of 3D CT scan subcutaneous fat and muscle masses for immunotherapy-treated cancer.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
我们的目标是探索人体测量参数在接受免疫治疗的大规模患者群体中的预后价值。我们回顾性纳入了623例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（n=318）或黑色素瘤（n=305）患者，这些患者进行了治疗前（胸部-腹部-骨盆）CT扫描。我们使用了一组55例NSCLC患者进行了外部验证。使用深度学习软件（Anthropometer3DNet）进行三维（3D）人体测量参数的测量，该软件能够自动进行瘦体重、脂肪体重（FBM）、肌肉体重（MBM）、内脏脂肪量（VFM）和皮下脂肪量（SFM）的多层面测量。还收集了体重指数（BMI）和体重减轻（WL）数据。使用接受者操作特征曲线（ROC曲线）分析，并使用Kaplan-Meier（KM）曲线和Cox回归分析计算整体生存率。
在整个队列中，309例患者的1年死亡率为0.496（95% CI：0.457至0.537），477例患者的5年死亡率为0.196（95% CI：0.165至0.233）。在单变量Kaplan-Meier分析中，SFM低（<3.95 kg/m2）、FBM低（<3.26 kg/m2）、VFM低（<0.91 kg/m2）、MBM低（<5.85 kg/m2）和BMI低（<24.97 kg/m2）的患者预后较差（p<0.001）。这些参数在Cox单变量分析中也显示出显著性（p<0.001），在多元逐步Cox分析中，显著参数为MBM（p<0.0001）、SFM（0.013）和WL（0.0003）。按肿瘤类型进行子分析时，对于NSCLC，所有身体组成参数在ROC、KM和Cox单变量分析中均具有统计学意义，而对于黑色素瘤，除了MBM外，其他参数均不具有统计学意义。在多元Cox分析中，NSCLC的显著参数为MBM（HR=0.81，p=0.0002）、SFM（HR=0.94，p=0.02）和WL（HR=1.06，p=0.004）。对于NSCLC，结合SFM和MBM的KM分析能够将患者分为三类，并显示出同时具有双低SFM（<5.22 kg/m2）和MBM（<6.86 kg/m2）的患者预后更差（p<0.0001）。在外部验证队列中，低SFM和低MBM的组合具有负面影响，1年时死亡率为63%，而非此组合组为25%（p=0.0029）。三维测量的低SFM和低MBM是NSCLC接受免疫检查点抑制剂治疗的显著预后因子，可以结合使用以改善预后价值。© 作者（或其雇主）2023年。在CC BY-NC下允许再使用。不允许商业再使用。由BMJ出版。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
SeemadriSubhadarshin...
Dynamical modeling of proliferative-invasive plasticity and IFNγ signaling in melanoma reveals mechanisms of PD-L1 expression heterogeneity.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
黑色素瘤细胞的表型异质性对于患有进展性疾病的患者而言，会导致耐药性增加、转移能力增强以及免疫规避。以往的研究已经单独报道了多种机制对于肿瘤内部和肿瘤间的表型异质性产生影响，比如IFNγ信号传导和增殖转化为侵袭性过程，然而它们如何相互作用对于肿瘤进展的影响还是不够清楚。在本研究中，我们结合动力系统建模与批量和单细胞水平的转录组数据分析，探究了黑色素瘤表型异质性的潜在机制以及其对于靶向治疗和免疫检查点抑制剂适应性的影响。我们构建了一个涉及与该过程有关的转录因子的最小核心调控网络，并确定了这个网络所能实现的表型景观中的多个“吸引子”。我们的模型预测关于PD-L1在IFNγ信号传导和增殖转化之间的协同调控已经在三个黑色素瘤细胞系——MALME3，SK-MEL-5和A375中得到了实验验证。我们展示了我们的调控网络（包括MITF，SOX10，SOX9，JUN和ZEB1）的紧密动力学可以复现关于多种表型（增殖型，神经嵴样，浸润性）的共存及其之间可逆的细胞状态转换的实验观察结果，包括对靶向治疗和免疫检查点抑制剂的响应。这些表型表现出不同水平的PD-L1，驱动了免疫抑制的异质性。这种PD-L1的异质性可以通过这些调节因子与IFNγ信号传导的联合动力学而加剧。我们的模型关于增殖转化和PD-L1水平在黑色素瘤细胞规避靶向治疗和免疫检查点抑制剂时的变化已经在离体和体内实验的多个RNA-seq数据集中得到了验证。我们经过校准的动力学模型为测试联合治疗提供了平台，并为转移性黑色素瘤的治疗提供了合理途径。我们对于PD-L1表达、增殖转化为侵袭性过程和IFNγ信号传导之间的相互作用的改进理解可以用于改善对于难治性和转移性黑色素瘤的临床管理。© 作者（或其雇主）2023。经许可进行再使用，按照CC BY-NC进行。不得进行商业性再利用。由BMJ出版。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Sep
NianLiu,MingjieYan,Q...
Inhibition of TCA cycle improves the anti-PD-1 immunotherapy efficacy in melanoma cells via ATF3-mediated PD-L1 expression and glycolysis.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
抗编程死亡-1（anti-PD-1）免疫治疗在提高晚期黑色素瘤患者的生存率方面显示出了有希望的表现，其疗效与程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）表达密切相关。然而，低临床疗效和药物抵抗仍然是主要挑战。尽管三羧酸循环（TCA）向糖酵解的代谢变化是癌细胞的特征，但越来越多的证据表明，TCA循环在肿瘤发生和治疗中起着重要作用。通过核磁共振（NMR）光谱测定了黑色素瘤患者血浆中的代谢物水平。通过B16F10肿瘤携带的小鼠实验评估了丙酮酸脱氢酶亚单位1（PDHA1）和2-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）对免疫治疗的影响。流式细胞术分析了免疫微环境。RNA测序分析了CPI613治疗的黑色素瘤细胞的全局转录组变化。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫印迹、双荧光素酶报告基因、染色质免疫沉淀-定量PCR（ChIP-qPCR）和Seahorse测定验证了PDHA1/OGDH-ATF3信号通路调节PD-L1和糖酵解的作用。通过临床数据库和单细胞RNA测序（ScRNA-Seq）验证了PDHA1/OGDH-ATF3-糖酵解与黑色素瘤抗PD-1免疫治疗疗效的关系。在我们的研究中，结果显示通过NMR技术检测到与糖酵解和TCA循环相关的代谢物在黑色素瘤患者血浆中发生了显著变化，PDHA1和OGDH，作为调节TCA循环的关键酶，在黑色素瘤中显著升高，并与抗PD-1疗效呈负相关，通过临床数据库分析和ScRNA-Seq验证了这一点。通过shRNA或CPI613药物抑制PDHA1和OGDH显著减弱了黑色素瘤的进展，并改善了抗PD-1对黑色素瘤的治疗疗效。最重要的是，抑制TCA循环显著提高了PD-L1的表达和糖酵解通量，通过AMPK-CREB-ATF3信号通路。综上所述，我们的研究结果展示了TCA循环在免疫检查点阻断中的作用，并为黑色素瘤治疗中的抗PD-1免疫治疗提供了新的组合策略。© 作者（或雇主）2023年。根据CC BY-NC许可证可重新使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。
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