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肿瘤
Epigenetics & Chromatin
2023 Sep 07
MašaAlečković,ZheqiL...
Combination therapies to improve the efficacy of immunotherapy in triple-negative breast cancer.
Epigenetics & Chromatin
目前，联合化疗的免疫检查点抑制已经被批准作为一线治疗方案，用于晚期PD-L1阳性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。然而，显著比例的转移性TNBC为PD-L1阴性，在这一人群中，仅使用化疗依然是标准的治疗方法，需要寻找新的治疗策略来改善临床效果。在这里，我们描述了一种三联治疗方法，包括抗PD-L1免疫检查点抑制、通过BET溴域抑制（BBDI）进行表观遗传改变，以及紫杉醇化疗，这种治疗方法有效抑制了两种不同的同种源小鼠TNBC模型中的原发性和转移性肿瘤生长。通过对单独和联合治疗组的肿瘤进行详细的细胞和分子分析，发现在接受三联治疗的小鼠中，增加了T细胞和B细胞浸润，并且使巨噬细胞从M1型转变为M2型。三联治疗还对基因表达和染色质进行了重要的影响，使细胞转变为更具免疫原性和衰老状态。我们的研究结果提供了强有力的临床前证据，支持对BBDI、紫杉醇和免疫检查点抑制联合治疗进行临床试验。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Sep
LudimilaCavalcante,S...
Opposing Roles of SPOP Mutations in Human Prostate and Endometrial Cancers.
Epigenetics & Chromatin
在前列腺癌和子宫内膜癌中，斑点型POZ蛋白（SPOP）的复发性基因突变与肿瘤进展有关。本研究对这些癌症中的SPOP突变进行了表征，并探讨了它们与分子和免疫特征以及患者预后的关联。在Caris Life Sciences分析了7,398例前列腺癌和19,188例子宫内膜癌样本的临床和分子特征。采用Kaplan-Meier生存曲线分析总生存（OS）。使用卡方检验和曼-惠特尼U检验进行统计学显著性分析，并对P值进行了多重比较调整。在前列腺癌和子宫内膜癌中，SPOP突变的发现率分别为9.2％和4.3％。突变主要集中在SPOP的酶和TRAF-C同源结构域，癌症类型之间没有显著的重叠。SPOP突变与差异性共突变谱和肿瘤免疫微环境特征呈对应关系，且肿瘤免疫浸润高于SPOP突变的子宫内膜癌。在SPOP突变的前列腺癌中，治疗激素剂后，雄激素受体调控转录本的表达较高，且OS得到改善。在子宫内膜癌中，SPOP突变肿瘤的激素受体表达显著较低，在OS上的差异高度依赖于特定热点突变和组织学亚型。这些数据表明，SPOP突变驱动着前列腺癌和子宫内膜癌中的相反分子和免疫景观，暗示前列腺癌中存在失活机制，而子宫内膜癌中存在增活机制，并为个体化治疗提供了理论依据。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Sep 05
ZhiminWang,DanHao,Sh...
Lactate and lactylation: Clinical applications of routine carbon source and novel modification in human diseases.
Epigenetics & Chromatin
细胞代谢产生大量的中间代谢产物，这些产物可以作为后翻译修饰的反馈和前馈调节物质。乳酸是糖酵解的代谢产物，最近被认为通过代谢重组和表观遗传修饰，在细胞特性塑造中发挥了多效作用。来自葡萄糖的乳酸来源碳在糖酵解、乳酸和乳酰化之间介导了相互交流。此外，乳酸的多种代谢命运使其成为临床应用中理想的代谢成像底物。多项研究已经确定了蛋白质乳酰化在与细胞命运决定、胚胎发育、炎症、肿瘤和神经精神障碍相关的人类疾病中的关键作用。在本综述中，我们将重点讨论乳酸来源碳的代谢命运，为进一步研究和治疗人类疾病提供有用信息。我们全面讨论了在糖酵解调控过程中的重编程和修饰作用、超极化乳酸信号的临床转化前景、人类疾病中的乳酰修饰，以及与其他技术和组学的应用。版权所有© 2023作者。由Elsevier公司出版。保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 05
SerenaBarachini,Sand...
Antineoplastic drugs inducing cardiac and vascular toxicity - An update.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
随着抗肿瘤治疗方案的进步以及新型靶向治疗和免疫治疗的发展，癌症预后有所改善，患者的生存率也呈增长趋势。然而，由于抗肿瘤药物增加了心血管不良反应，癌症幸存者的发病率也在同步增加。抗肿瘤疗法常见的心血管并发症包括心律失常、心肌缺血、左室功能障碍导致心力衰竭，以及动脉高压、血栓栓塞事件和动脉粥样硬化等血管并发症。这些毒副作用是由于这些药物不仅靶向癌细胞，还会影响心血管系统内的正常细胞。本文将回顾抗肿瘤药物引起的心血管毒性的临床特征和主要机制，包括氧化应激、炎症、免疫血栓形成和生长因子诱导的信号通路。版权所有 © 2023. Elsevier Inc.发表。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 07
VishnuMurthy,AndreiG...
Prognostic Value of End-of-Treatment PSMA PET/CT in Patients Treated with 177Lu-PSMA Radioligand Therapy: A Retrospective, Single-Center Analysis.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
我们的目标是评估177Lu-PSMA放射性配体疗法（PSMA-RLT）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗结束时的前列腺特异性膜抗原（PSMA）PET/CT（PSMA-PET）的预后价值。方法：这是一项单中心的回顾性研究。满足最后一次PSMA-RLT周期后6个月内进行PSMA-RLT并可获得基线PSMA-PET（bPET）和治疗结束时的PSMA-PET（ePET）的mCRPC患者符合入组条件。收集了治疗结束时的总生存期（OS）和PSA进展状态（根据前列腺癌临床试验工作组3标准）。进行PSMA-PET肿瘤分割以获得全身PSMA肿瘤体积（PSMA-VOL）并定义进展性（≥20%增加）与非进展性疾病。对bPET和ePET的成对解释以观察是否出现新病变。还应用了PSMA-PET/CT响应评价标准（RECIP）1.0来定义进展性和非进展性疾病。通过Kaplan-Meier分析评估PSMA-VOL变化、新病变、RECIP 1.0和治疗结束时的PSA进展状态与OS之间的关联。结果：共纳入20例mCRPC患者。治疗周期的中位数为3.5个（四分位数范围[IQR]，2-4）。bPET到第1个PSMA-RLT周期之间的中位数时间为1.0个月（IQR，0.7-1.8个月）。最后一次PSMA-RLT和ePET之间的中位数时间为1.9个月（IQR，1.2-3.5个月）。20名患者中有12名（60%）在最后一次随访时已经死亡。存活患者从ePET开始的中位随访时间为31.2个月（IQR，6.8-40.7个月）。从ePET开始的中位OS为11.4个月（IQR，6.8-30.7个月）。在ePET上出现新病变的患者的OS比未出现新病变的患者更短（中位OS，10.7个月[95% CI，9.2-12.2个月] vs.未达到；P = 0.002）。PSMA-VOL进展的患者的OS比非进展性PSMA-VOL患者更短（中位OS，10.7个月[95% CI:9.7-11.7个月] vs.未达到；P = 0.007）。RECIP进展的患者的OS比非进展性RECIP患者更短（中位OS，10.7个月[95% CI，9.7-11.7个月] vs.未达到；P = 0.007）。治疗结束时的PSA进展与更短的OS相关（中位数，10.9个月[95% CI，9.4-12.4个月] vs.未达到；P = 0.028）。结论：在这项针对20例接受PSMA-RLT治疗的mCRPC患者的回顾性研究中，根据ePET中新病变的出现、PSMA-VOL的变化和RECIP 1.0的情况进行进展预后评估。需要在更大规模的前瞻性多中心临床试验中验证。© 2023年核医学与分子成像学会。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 07
StefanAKoerber,Manue...
Impact of 68Ga-FAPI PET/CT on Staging and Oncologic Management in a Cohort of 226 Patients with Various Cancers.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
自从纤维母细胞活化蛋白-靶向放射性药物的发展以来，发现68Ga-纤维母细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）PET/CT适用于检测多种肿瘤的原发和转移病灶。然而，目前关于该类探针临床影响的可靠数据仍然缺乏。为了弥补这一空白，本研究旨在通过检查一大批不同肿瘤患者，分析68Ga-FAPI PET/CT的临床影响。方法：共纳入226名患者（男性137名，女性89名）进行回顾性分析。胰腺癌和头颈癌是该队列中最常见的肿瘤类型。首先使用金标准成像确定TNM分期和肿瘤学管理，并将这些结果与68Ga-FAPI PET/CT进行比较。变化被分为主要变化和次要变化。结果：对于所有患者的42％，TNM分期由68Ga-FAPI PET/CT结果改变。其中大部分变化导致升级分期。在226名患者中，有117名患者的临床管理发生变化。尽管只有12％的患者出现了重大管理变化，但在准确规划放射治疗方面有明显改进。总的来说，68Ga-FAPI PET/CT成像在肺癌、胰腺癌和头颈肿瘤患者中的临床影响最大。结论：68Ga-FAPI PET/CT是一种有前景的成像探针，对TNM分期和临床管理有重要影响。68Ga-FAPI PET/CT有望成为至关重要的新技术，对于癌症分期通常采用的增强CT和增强MRI等传统放射学成像方法进行改进。© 2023年核医学与分子影像学会发布。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jun 27
EnyangHe,YuhangJiang...
The potential effects and mechanism of echinacoside powder in the treatment of Hirschsprung's Disease.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
手术后并发症，如肠梗阻和肠道炎症，会对先天性巨结肠患者的预后产生不良影响。本研究旨在研究指南参芪甙的潜在靶点及其机制，以改善先天性巨结肠患者的预后。通过分析GSE96854数据集和OMIM、DisGeNET、Genecard和NCBI四个数据库获得与该疾病相关的基因。通过三个数据库（PharmMapper、Drugbank和TargetNet）获得指南参芪甙的靶点。通过分子对接验证疾病基因和药物靶点的交集。利用免疫组织化学进一步探究对接靶点的表达。本研究使用富集分析探究参芪甙对基因的作用机制。最终确定了CA1、CA2、CA9、CA12、DNMT1、RIMS2、RPGRIP1L和ZEB2为核心靶点。除了ZEB2主要在脑组织中表达外，其余七个基因在胃肠道中表达具有组织特异性和高表达性。RIMS2在全癌中具有高突变现象，同时建立了包含八个基因的验证ceRNA网络。这些核心基因参与多种信号通路，包括一碳代谢过程、碳酸酐酶活性等。本研究有助于进一步了解参芪甙的药理机制，并为指导先天性巨结肠的治疗提供新的指导和思路。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Sep 07
XuZhou,JingyuAn,Roma...
Persister cell phenotypes contribute to poor patient outcomes after neoadjuvant chemotherapy in PDAC.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
新辅助化疗可以提高边缘性和不可切除的胰腺导管腺癌患者的生存率；然而，对化疗的不均一反应仍然是一个重要的临床挑战。在这里，我们对未接受化疗的患者样本和术后化疗（chemoradiotherapy除外）切除的患者样本进行了RNA测序（n=97）和多重免疫荧光染色（n=122），以定义新辅助化疗的影响。结合高分辨率的整体组织切片映射的转录组分析，确定了GATA6（经典型）、KRT17（基底样型）和细胞色素P450 3A（CYP3A）共表达细胞在术后化疗切除样本中富集。GATA6高表达和KRT17高表达细胞在化疗后仍然存在与mFOLFIRINOX（mFFX）治疗后的生存不良有明显关联，但与吉西他滨（GEM）治疗无关。从未接受化疗和术后化疗样本衍生的器官模型的分析证明，CYP3A表达是化疗反应的预测因子，而CYP3A表达的药物解毒途径可以代谢mFFX的组分伊立替康。这些发现确定了在残余疾病中表达CYP3A的耐药细胞表型，这最终可能为辅助治疗选择提供信息。© 2023。作者（们）。
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CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE
2023 Sep 08
FenfenWang,XinxingLi...
Ultra-short cell-free DNA fragments enhance cancer early detection in a multi-analyte blood test combining mutation, protein and fragmentomics.
CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE
如果癌症能够早期发现，就可以降低患癌症的发病率和死亡率。细胞外游离DNA（cfDNA）片段组学已被确定为早期癌症检测的一种新型表观遗传标志物，然而，该技术目前处于初级阶段，还需要技术改进。我们试图应用一种单链DNA测序技术，测量cfDNA的遗传和片段组学特征，并评估其在检测多种癌症中的性能。本研究纳入了来自六种癌症类型（结直肠癌、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌和卵巢癌）的364名患者和675名健康个体的血样。检测了循环肿瘤DNA突变、cfDNA片段组学特征和一组蛋白质标志物。根据癌症类型和分期报告了敏感性和特异性。循环连接扩增测序（CLAmp-seq）作为一种单链DNA测序技术，产生了一个比双链DNA制备方案更短的超短片段（<100 bp），并且在癌症和健康cfDNA片段之间显示了更显著的大小差异（25.84 bp vs. 16.05 bp）。对超短cfDNA片段中的亚核体峰进行分析表明，这些峰是调控元素的“足迹”，并与基因表达和癌症分期相关。在98％的特异性下，单独使用ctDNA突变的预测模型显示了总体敏感性为46％；当加入蛋白质时，敏感性达到60％；当还整合片段组学时，敏感性进一步提高到66％。对于代表早期癌症阶段的样本，观察到了更多的改进。这些结果表明蛋白质、遗传和片段组学特征在早期癌症鉴定中具有协同作用。© 2023作者，由De Gruyter出版，柏林/波士顿。
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JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY
2023 Sep 08
YuXiang,MiaomiaoTian...
LMP2-mRNA lipid nanoparticle sensitizes EBV-related tumors to anti-PD-1 therapy by reversing T cell exhaustion.
JOURNAL OF NANOBIOTECHNOLOGY
靶向EBV蛋白的mRNA疫苗是治疗与EBV相关肿瘤，如鼻咽癌（NPC）的一种有希望的方法。我们假设它可以使肿瘤对免疫检查点抑制剂更加敏感。我们开发了一种能够传递到肿瘤引流淋巴结的LMP2-mRNA脂质纳米颗粒（C2@mLMP2）。C2@mLMP2表现出高转染效率和溶酶体逃逸能力，并在小鼠模型的脾脏中诱导了CD8+ 中央记忆T细胞和CD8+ 有效记忆T细胞的比例增加。在带肿瘤小鼠中观察到C2@mLMP2与αPD-1的强协同抗肿瘤效应。机制被确定与肿瘤微环境中CD8+ T细胞耗竭有关。病理分析进一步证明了疫苗和联合治疗的安全性。这是首个证明EBV-mRNA疫苗和PD-1抑制剂在EBV相关肿瘤中协同作用的研究。本研究为进一步的临床试验提供了理论依据，可能扩大免疫治疗在NPC中的应用场景和功效。© 2023 BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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