肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

OmidBazgir,JamesLu

REFINED-CNN framework for survival prediction with high-dimensional features.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

在药物基因组学领域，利用高通量基因组学数据进行临床试验的健壮且准确的生存预测是一个基本挑战。当前的机器学习工具在这些场景下通常提供有限的预测性能和模型解释能力。在本研究中，我们将REFINED-CNN的应用范围从回归任务扩展到生存预测，通过将高维RNA测序数据映射为有利于CNN建模的REFINED图像。我们展示了REFINED-CNN生存模型能够通过少量患者的迁移学习轻松适应相似类型的新任务（例如，在新的癌症类型上进行预测）。此外，该模型还可以通过风险得分反向传播在局部和全局上进行解释，从而量化每个特征（例如，基因）在患者或感兴趣的癌症类型的生存预测任务中的重要性。© 2023 作者。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

OliviaCampagne,Huiyu...

Topotecan clearance based on a single sample and a population pharmacokinetic model: Application to a pediatric high-risk neuroblastoma clinical trial.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

对许多儿科肿瘤产生系统暴露（SE）-依赖活性的抗肿瘤药物替托泊甘，在患者间的药代动力学变异性较大，使得达到期望的替托泊甘SE具有挑战性。本研究旨在更新我们的替托泊甘群体药代动力学模型，评估使用单一血样来确定个体替托泊甘清除率的可行性，并将此方法应用于神经母细胞瘤临床试验中的替托泊甘数据，以探索曝光-效应关系。我们根据13项临床儿科研究的数据更新了先前的群体药代动力学模型和相关性模型。采用基于模拟的贝叶斯分析，确定单一血样是否足以估计个体替托泊甘清除率。随后，根据贝叶斯方法分析了从Children's Oncology Group第三期临床试验（ANBL0532；NCT0056767）中收集的单一药代动力学样本，以估计个体替托泊甘SE。然后评估替托泊甘SE与毒性或早期反应之间的关联。更新后的群体模型包括患者体表面积（BSA）、年龄和肾功能对替托泊甘清除率的影响。使用更新的模型和单一血浆样本进行的贝叶斯分析显示，个体替托泊甘清除率的估计具有良好的精确性（平均绝对预测误差≤16.2%）和低偏倚性（平均预测误差≤7.2%）。使用相同方法，从ANBL0532中计算出了患者的替托泊甘SE。曝光-反应分析显示，与环磷酰胺和替托泊甘同时治疗时，替托泊甘SE增加，使得早期反应增强，直至达到45 h ng/mL的替托泊甘SE。在替托泊甘治疗期间采用简单的单一样本方法可以指导患者的给药，使更多患者达到目标达到。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

BhavanaBhatnagar,Qiu...

Phase 1 study of selinexor in combination with salvage chemotherapy in Adults with relapsed or refractory Acute myeloid leukemia.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Selinexor是核传送蛋白Exportin-1的口服抑制剂，在复发/难治性急性髓系白血病（AML）临床试验中显示出良好的单药活性，并与拓扑异构酶（topo）IIα抑制剂表现出协同作用。我们进行了一项1期递增剂量研究，使用selinexor与米托甲酮、依托泊苷和阿糖胞苷（MEC）治疗23名< 60岁复发/难治性AML患者。由于第2剂量水平（selinexor 40 mg/m2）中2名患者出现限制剂型低钠血症，最大耐受剂量为30 mg/m2。最常见的≥3级与治疗相关的非血液学毒性为发热性中性粒细胞减少症、导管相关感染、腹泻、低钠血症和败血症。总体反应率为43%，6名患者（26%）达到完全缓解（CR），2名患者（9%）CR伴不完全计数恢复，2名患者（9%）达到形态学白血病无病状态。十名反应者中有7名进行异基因干细胞移植。selinexor与MEC的组合是一种可行的复发/难治性AML患者治疗选择。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

YanfengLiu,PengChen,...

E2F1 rs3213150 polymorphism influences cytarabine sensitivity and prognosis in patients with acute myeloid leukemia.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

阿糖胞苷（Ara-C）在急性髓系白血病（AML）的治疗中起着不可替代的作用。然而，不同患者之间的疗效存在显著差异。我们之前的研究发现E2F1rs3213150多态性与Ara-C化疗的缓解率相关，但具体机制尚不清楚。本研究旨在进一步确认E2F1rs3213150多态性与AML患者Ara-C耐药性和预后的相关性，并为阐明涉及其中的分子机制提供有价值的信息。通过桑格测序对922名AML患者进行了rs3213150基因分型，并通过Logistic回归和Cox回归分析不同基因型对化学敏感性和预后的影响。同时，建立了一个Ara-C化疗耐药性的预测模型。通过荧光素酶报告基因分析确定了rs3213150多态性对E2F1表达水平的影响，并通过RNA测序鉴定了不同基因型患者之间的差异表达基因。与rs3213150 G等位基因携带者相比，AA基因型患者的Ara-C耐药性更明显（41.94% vs. 27.94%，P = 0.002），总生存期较短（529 d vs. 644 d，P = 0.008），无病生存期较短（519 d vs. 556 d，P = 0.023）。rs3213150G > A突变导致E2F1表达下调。E2F1rs3213150多态性影响了中国AML患者对Ara-C的化疗敏感性和预后。© 2023 The Author(s), under exclusive licence to Springer-Verlag GmbH Germany, part of Springer Nature.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

JiayuWang,DanaAl-Maj...

Mutant HRas Signaling and Rationale for Use of Farnesyltransferase Inhibitors in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常常与不良结果联系在一起，至少部分原因是对于那些发展出复发和/或转移性疾病（R/M HNSCC）的患者而言可用的治疗选项有限。即使近期在这些患者的一线治疗中的免疫疗法获得验证和批准，开发具有生存益处的新型和替代性精准医学策略的需求仍然明确。在R/M HNSCC肿瘤中，HRAS（Harvey rat sarcoma virus）原癌基因中的致癌改变大约出现在4-8%的案例中。最近，通过阻断后转录脂肪基化酶对HRas的酰基化，从而消除其下游致癌活性的小分子抑制剂的预临床和临床进展取得了几个突破。在本综述中，我们关注头颈部鳞状细胞癌中野生型和突变型HRas信号传导的生物学特点，以及使用酰基转移酶抑制剂治疗HRAS突变肿瘤患者的理论依据和结果。© 2023. 作者，独家许可给Springer Nature Switzerland AG。

Frontiers in Genetics

KutlwanoRekgopetsweX...

Delineating intra-tumoral heterogeneity and tumor evolution in breast cancer using precision-based approaches.

Frontiers in Genetics

在全球范围内，乳腺癌的负担不断增加，因为它仍然是女性中最常见的肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。乳腺癌是一种异质性疾病，其特征是由BRCA1和BRCA2以及激素受体等关键基因异常引起的不同亚型。然而，即使在每个亚型内部，由潜在的进化机制驱动的异质性被认为是对治疗反应不佳、疾病进展、复发和复发变异性的基础。肿瘤内部异质性突出了肿瘤细胞的可进化性取决于与肿瘤微环境细胞的相互作用。近期高通量测序等筛查技术的进展正揭示肿瘤微环境的复杂性，然而，考虑到肿瘤微环境的潜在生物学和选择性压力对肿瘤细胞可进化性的影响，仍然存在阻碍这些方法实际应用的挑战。在本综述中，我们将重点介绍了迄今为止在定义乳腺癌的分子异质性方面取得的进展及其对诊断、设计和应用靶向治疗以改善临床结果的意义。我们描述了不同的精准诊断和治疗方法及其前景。我们进一步提出，有效的癌症诊断和治疗依赖于揭示肿瘤微环境及其在驱动肿瘤内部异质性方面的作用。在这种异质性背后，达尔文的自然选择概念支撑着，我们认为这些概念需要考虑进来，以确保在治疗决策中具备进化信息。版权所有 © 2023 Xulu，Nweke和Augustine。

Frontiers in Genetics

ViolaBiancaSerio,Mar...

Case report: PIK3CA somatic mutation leading to Klippel Trenaunay Syndrome and multiple tumors.

Frontiers in Genetics

我们报道了一个Klippel Trenaunay综合征的病例，该病例在9年期间进行了临床和分子监测。利用cfDNA NGS液体活检和组织活检鉴定出PIK3CA（p（E545G））的体细胞嵌合突变。在56岁时，由于PIK3CA背景的干预性克隆突变，她在受影响的右腿上发展出了鳞状细胞癌，并接受了手术治疗。九年后，PIK3CA突变组织支持了不同克隆突变引起的双肺腺癌。一年后，患者死于新的FGFR3克隆引起的转移，对标准护理和免疫治疗无效。我们的结果强调了血管畸形进程中发生的肿瘤转化的分子特征，并支持PIK3CA突变组织必须被视为癌前病变的观点。重要的是，它们强调了结合cfDNA NGS液体和组织活检来监测疾病演变，并识别出可靶向个体化治疗的侵袭性克隆的有效性，这比传统方案更高效。版权所有©2023 Serio, Palmieri, Innamorato, Loberti, Fallerini, Ariani, Antolini, Covarelli, Vaghi, Frullanti, Renieri and Pinto。

Cellular & Molecular Immunology

KhushwantSYadav,Hrus...

Inhalable spray-dried polycaprolactone-based microparticles of Sorafenib Tosylate with promising efficacy on A549 cells.

Cellular & Molecular Immunology

本研究使用可生物降解聚己内酯（PCL）作为潜在的非小细胞肺癌（NSCLC）可吸入载体，开发并评估了索拉非尼替硫氨酸盐（SRT）载药的聚合物微粒（MPs）。MPs是通过喷雾干燥油包水（o/w）乳液制备的。优化后的MPs具有良好的流动性，粒径为2.84±0.5μm，电位为-14.0±1.5mV，包封效率为85.08±5.43％。ATR-FTIR/DSC研究表明，晶态药物的特征性峰缺失，表明药物包封良好。在扫描电子显微镜（SEM）照片中，MPs呈现出球状和均匀的形态。MPs显示出72小时内的双相释放模式。安德森级联撞击器（ACI）的研究表明，药物在第4级沉积最多，说明MPs可以达到肺部的次级和终末支气管。可吸入MPs具有良好的空气动力学特性，质量中值空气动力学直径（MMAD）为2.63±1.3μm，几何标准差（GSD）为1.93±0.2μm，细颗粒分数（FPF）为87±2.5％。最后，在A549肺癌细胞的细胞毒性研究中，MPs的IC50值为0.6011±0.8μM，比游离药物低了85.68％。这些发现表明基于PCL的SRT载药可吸入微粒是一种新型NSCLC治疗方法。

Cellular & Molecular Immunology

YingShao,YanLan,Xiny...

CXCL8 induces M2 macrophage polarization and inhibits CD8+ T cell infiltration to generate an immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer.

Cellular & Molecular Immunology

免疫治疗在结直肠癌（CRC）患者中的不良预后，需要全面了解肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制机制。毫无疑问，抗肿瘤免疫细胞在免疫耐受中起着不可或缺的作用。因此，有必要研究能够增强抗肿瘤免疫力的新型免疫相关因子。本研究运用R和Cytoscape进行生物信息学分析，鉴定出在CRC中过表达的关键基因化学因子（C-X-C模体）配体8（CXCL8）在CRC的恶性进展中的作用。然而，CXCL8在CRC免疫中的具体作用尚待阐明。为此，我们评估了肿瘤来源的CXCL8如何通过体内和体外实验促进M2巨噬细胞的浸润，这可以由TME中的IL-1β触发。在机制上，CXCL8诱导的M2巨噬细胞极化依赖于STAT3信号的激活。最后，免疫组织化学和多重免疫组织化学分析确定了CXCL8不仅增强PD-L1+M2巨噬细胞的浸润，还减弱了PD-1+CD8+T细胞在小鼠CRC模型中的招募。综上所述，这些发现强调了CXCL8在促进M2巨噬细胞极化和抑制CD8+T细胞浸润中的关键作用，从而将CXCL8与促进肿瘤逃避的免疫抑制微环境联系起来。总的来说，这些发现可能为CRC免疫治疗提供了新的策略。©2023 The Authors. The FASEB Journal由Wiley Periodicals LLC代表美国实验生物学会出版。

Cellular & Molecular Immunology

YaqianShi,XueyouXion...

IGF2BP2 promotes ovarian cancer growth and metastasis by upregulating CKAP2L protein expression in an m6 A-dependent manner.

Cellular & Molecular Immunology

卵巢癌（OC）是全球妇科肿瘤相关死亡的第二大原因。N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物RNA中最丰富的内部修饰。人类胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2（IGF2BP2）是一种m6A阅读蛋白，通过识别m6A修饰来增强mRNA稳定性并促进翻译。其在多种癌症中具有促癌作用。然而，m6A修饰和IGF2BP2在OC中的作用目前尚不清楚。本研究通过使用甲基化RNA免疫沉淀测序技术，证明了OC组织中m6A修饰普遍失调。OC中的m6A修饰以及IGF2BP2的mRNA和蛋白水平均显著升高。IGF2BP2过表达促进了OC细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内促进肿瘤生长和转移。而IGF2BP2敲除则显示相反效果。在机制上，我们确定了细胞骨架相关蛋白类似物2（CKAP2L）是IGF2BP2的靶标。IGF2BP2促进了CKAP2L的m6A依赖性翻译，而不影响mRNA和蛋白稳定性。通过过表达CKAP2L可拯救OC细胞中IGF2BP2敲除的抑制肿瘤效应。总之，本研究揭示了IGF2BP2在肿瘤进展中的潜在作用，至少部分通过促进m6A依赖性方式翻译CKAP2L。© 2023美国实验生物学协会。