简介：胶质母细胞瘤每年影响大量患者，诊断后平均总寿命约为 14.6 个月，是最致命的原发性侵袭性脑肿瘤。目前，手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗是临床三大主要治疗手段。然而，有效治疗患者的能力通常受到 TMZ 耐药性的限制。柚皮苷是一种具有抗癌、抗氧化、金属螯合和降脂作用的生物类黄酮，已成为一种有前途的治疗选择。方法：采用基于细胞系的 ELISA、流式细胞术、免疫细胞化学、蛋白质印迹和基于 LC-HRMS 的代谢组学研究，探讨柚皮苷和 TMZ 在胶质母细胞瘤网络药理学中的靶点和通路。结果：网络药理学结果表明柚皮苷对胶质母细胞瘤化疗增敏的关键靶点是聚[ADP-核糖]聚合酶1（PARP-1）、O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）和半胱天冬酶。功能富集分析表明，这些靶标在 p53 信号传导、细胞凋亡和 DNA 传感等重要通路中显着富集。此外，U87-MG 和 T98-G 胶质母细胞瘤细胞的体外研究结果表明，TMZ 和柚皮苷一起显着降低活力百分比，并抑制 DNA 修复酶 PARP-1 和 MGMT 以及 PI3K/AKT，从而导致细胞凋亡。 p53、caspase-3 表达增加和 Bcl2 表达减少表明细胞凋亡。此外，使用液相色谱高分辨率质谱 (LC-HRMS) 对 T98-G 胶质母细胞瘤细胞进行的代谢组学研究显示，C8-肉碱 (-2.79)、L-己酰肉碱 (-4.46)、DL-肉碱 (-2.46) 下调、乙酰基-L-肉碱 (-3.12)、腺嘌呤 (-1.3)、胆碱 (-2.07)、丙酰肉碱 (-1.69)、肌酸 (-1.33)、腺苷 (-0.84)、精胺 (-1.42) 和上调柚皮苷和 TMZ 治疗组中的棕榈酸 (1.03) 和鞘氨醇 (0.89)。讨论：总之，可以说柚皮苷与 TMZ 联合使用可增强 TMZ 抗神经胶质瘤反应并诱导肿瘤细胞凋亡。版权所有 © 2024 Bisht、Prasad、Choudhary、Pandey、Aishwarya、Aravind、Ramalingam、Velayutham 和 Kumar。

炎症性肠病（IBD）的治疗方法多种多样，但疗效有限，因此迫切需要找到更好的治疗方法。控制粘膜炎症是 IBD 药物治疗的必须条件。抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）单克隆抗体的出现，提供了更安全、更有效的治疗方法。然而，这种治疗仍然面临着失去反应的失败。 β-咔啉生物碱具有抗炎药理活性。虽然 Kumujan B 含有 β-咔啉，但其生物活性仍然未知。在本研究中，我们尝试使用 TNF-α 诱导的体外炎症和 DSS 诱导的体内小鼠 IBD 模型来确定 Kumujan B 的抗炎作用。我们的数据显示 Kumujan B 减弱了小鼠腹膜巨噬细胞中由 TNF-α 诱导的白细胞介素 1β (IL-1β) 和白细胞介素 6 (IL-6) 的表达。 Kumujan B 抑制 c-Jun N 末端蛋白激酶 (JNK) 信号传导，尤其是 c-Jun，以实现抗炎反应。此外，Kumujan B 通过蛋白酶体途径促进 K11 连接的泛素化和 c-Jun 的降解。在一项体内研究中，Kumujan B 抑制葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的实验小鼠结肠炎中 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的表达，并改善结肠屏障功能。 Kumujan B 表现出体内和体外抗炎作用，使其成为治疗 IBD 的潜在治疗候选药物。版权所有 © 2024 Li, Di, Li, Zhao, Wu, Shaw, Tang, Huang, Chen, Chen, Gau, Gau,萧、陈。

蛇咬伤是蛇毒经伤口进入体内引起的急性全身中毒性疾病。未能立即使用抗蛇毒血清和难以获得抗蛇毒血清通常是导致疾病恶化的原因。治疗蛇咬伤时，常用中药补充或替代抗蛇毒血清。济德生蛇丸（JDS）是一种广泛使用的中药，在临床上取得了良好的治疗效果；然而，其机制仍不清楚。因此，采用代谢组学技术探讨JDS治疗Agkistrodon halys(Ah)蛇毒中毒小鼠的病理生理机制。通过小鼠后腿肌肉注射Ah毒液建立Ah组小鼠模型。采用阿毒治疗患部后，采用JDS建立阿毒JDS组模型。苏木精和伊红（HE）染色用于评估腓肠肌损伤的严重程度。采用定量聚合酶链反应（qPCR）检测血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、肌肉特异性肌酸激酶（CKM）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）和肿瘤坏死因子-α的mRNA表达。肿瘤坏死因子-α）。气相色谱-质谱 (GC-MS) 进行多变量统计分析，为阿毒中毒小鼠的整体代谢概况提供新的见解。HE 染色显示阿毒中红细胞坏死、局部出血和中性粒细胞浸润增加组高于对照组。鉴定出多种化合物，包括脂质、氨基酸、肽和有机氧。在对照组和Ah毒液组之间筛选出80种差异代谢物，在Ah毒液组和JDS组之间筛选出24种差异代谢物。小鼠Ah毒中毒的机制可能涉及氨酰-tRNA生物合成、各种氨基酸代谢障碍、三羧酸循环障碍、脂肪酸代谢异常等。 JDS可能通过影响长链脂肪酸和氨基酸代谢，促进烟酰胺-烟酰胺代谢来减轻症状。我们的研究结果表明，代谢组学对于阐明蝮蛇毒液中毒的病理生理学和JDS的治疗机制具有巨大的前景。Copyright © 2024 Luo,郭、谢、韩、艾。

尽管由于可能的长期问题，传统的神经胶质瘤治疗方法逐渐减弱，但科学界重新点燃了源自自然的物质的治疗可能性。这些天然物质常见于水果和蔬菜中，被认为是药物的潜在替代品，因为先前的研究表明它们会影响癌症进展、转移、侵袭和耐药性的途径。本综述将探讨不同天然成分（如小檗碱、姜黄素、咖啡、白藜芦醇、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、槲皮素、丹参酮、水飞蓟素、香豆素和番茄红素）与神经胶质瘤治疗相关的分子机制。虽然含有这些化合物的均衡饮食的好处已得到广泛认可，但研究这些天然产品治疗神经胶质瘤的功效还有很大的空间。© 2024。作者获得 Springer Science Business Media, LLC 的独家许可，施普林格自然的一部分。

急性髓系白血病 (AML) 的种系 (GL) 易感性已在最新的世界卫生组织分类中被确定为独立的疾病实体。根据美国医学遗传学和基因组学学院的指南，如果 GL 变异被归类为“致病性”，则它们被解释为因果关系。 GL易感性可分为具有不同表型的三组，并在成人发病的AML发病机制中发挥重要作用。每个基因的骨髓肿瘤的临床病程和发病年龄差异很大。例如，携带 GATA2 GL 变异的患者会在 30 岁之前患上 AML，并伴有骨髓衰竭，而携带 DDX41 GL 变异的患者往往会在 50 岁之后患上 AML，且之前没有任何血液学异常或器官功能障碍。对移植供体中成人发病的骨髓增生异常综合征的综合分析显示，致病性 GL 变异的频率为 7%，其中 DDX41 是最常见的基因突变，约为 3.8%。未来对任何年龄的髓系肿瘤发病时 GL 易感性的研究将有助于早期准确诊断、制定有效的治疗策略以及选择合适的干细胞移植供体。© 2024。日本血液学会。

从真核生物到原核生物，所有细胞都会分泌细胞外囊泡 (EV)，作为其正常体内平衡、细胞间通讯和物质处理的一部分。越来越多的证据表明，小型 EV 携带功能性小 RNA，有可能充当细胞外信使和液体活检标记物。然而，由于严重的限制，包括用于测序的方案、短读长 (20-50 nt) 的次优比对以及未表征的基因组注释（通常表示为基因组的“暗物质”。在这项研究中，我们研究了与 EV 相关的未注释的小 RNA，这些 RNA 源自内源基因，是基因组“暗物质”的一部分，可能在调节基因表达和翻译机制中发挥关键的新兴作用。为了解决这个问题，我们创建了一个来自人类前列腺癌的独特的小型 RNAseq 数据集

CDK4/6 和 MEK 抑制相结合作为一种治疗策略已在各种癌症模型中显示出前景，特别是在那些含有 RAS 突变的癌症模型中。初步的高通量药物筛选发现，CDK4/6 抑制剂 palbociclib 和 MEK 抑制剂曲美替尼 (trametinib) 联合用于软组织肉瘤时具有高度协同作用。在 RAS 突变模型中，palbociclib 和曲美替尼联合治疗可诱导显着的 G1 细胞周期停滞，导致细胞增殖和生长显着减少。 CRISPR 介导的 RB1 耗竭导致对 CDK4/6 和 MEK 抑制的反应减弱，这一点在细胞培养和异种移植模型中得到了验证。除了细胞周期抑制作用之外，通路富集分析还揭示了干扰素通路在 CDK4/6 和 MEK 抑制后的强烈激活。这种基因表达的诱导与逆转录病毒元件的上调有关。 TBK1（TANK 结合激酶 1）抑制剂 GSK8612 选择性阻断 palbociclib 和曲美替尼治疗诱导的干扰素相关基因的诱导，并突出了 CDK4/6 和 MEK 联合抑制引起的可分离的表观遗传反应。总之，这些发现为 CDK4/6 和 MEK 抑制在软组织肉瘤中的治疗潜力提供了关键的机制见解。

ATR-Chk1 通路在细胞对 DNA 损伤和复制应激的反应中至关重要，而长非编码 RNA (lncRNA) 在调节该通路中的作用仍然很大程度上未知。在这项研究中，我们鉴定了一个 ATR 和 Chk1 相互作用的 lncRNA（ACIL，也称为 LRRC75A-AS1 或 SNHG29），它在 DNA 损伤时促进 ATR 对 Chk1 的磷酸化。高 ACIL 水平与 DNA 损伤剂的化学耐药性和乳腺癌患者的不良预后有关。 ACIL 敲低使乳腺癌细胞在体外和体内对 DNA 损伤药物敏感。 ACIL 通过诱导细胞周期停滞、稳定复制叉和抑制计划外的起源激发来保护癌细胞免受 DNA 损伤，从而防止复制灾难并有助于 DNA 损伤修复。这些发现证明了激活 ATR-Chk1 通路的 lncRNA 依赖性机制，并强调了利用 ACIL 作为化疗敏感性预测生物标志物以及靶向 ACIL 逆转乳腺癌化疗耐药性的潜力。© 2024 作者。

前列腺癌（PC）的放射治疗可以通过部分涉及细胞粘附介导的信号传导的分子机制导致获得放射抗性。为了定义这些机制，我们采用 DU145 PC 模型对纯化的整合素连接进行基于比较质谱的蛋白质组学分析，即细胞-基质连接，其中整合素桥接组装的细胞外基质（基质成分）与粘附信号复合物（粘附体）成分）。当比较亲代细胞和放射抗性细胞时，整合素的表达没有改变，但细胞放射抗性与广泛的基质重塑和粘附信号蛋白补体的变化有关。在亲代细胞和抗辐射细胞中差异表达的 72 种蛋白质中，根据其与生化无复发生存的相关性，选择了四种蛋白质进行功能验证。在耐辐射的 DU145 细胞中，基底膜聚糖/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖 2 (HSPG2) 和赖氨酰样氧化酶样 2 (LOXL2) 上调，而含有寿司重复的 X-连锁蛋白 (SRPX) 和层粘连蛋白亚基 β 3 (LAMB3) 下调。基底膜蛋白/HSPG2的敲低使放射抗性DU145 RR细胞对辐射敏感，而DU145亲代细胞的敏感性没有改变，表明基底膜蛋白/HSPG2及其相关蛋白在抑制肿瘤放射抗性中的潜在作用。在雄激素敏感的亲本和抗辐射 LNCaP 细胞中的验证进一步支持基底膜蛋白 / HSPG2 作为细胞辐射敏感性的调节剂。这些发现扩展了我们对细胞外基质重塑和 PC 放射抗性之间相互作用的理解，以及标志 perlecan/HSPG2 作为 PC 潜在治疗靶点和生物标志物。版权所有 © 2024 Samaržija, Lukiyanchuk, Lončarić, Rac-Justament, Stojanović, Gorodetska, Kahya, Humphries 、法蒂玛、汉弗莱斯、弗罗布、杜布罗夫斯卡和安布里奥维奇-里斯托夫。

研究表明，液-液相分离 (LLPS) 相关基因与前列腺癌 (PCa) 的进展密切相关。然而，PCa 中与 LLPS 相关的长非编码 RNA (lncRNA) 之间的相互作用仍然难以捉摸。因此，我们构建了基于PCa中LLPS相关LncRNA的预测模型，以探讨其与PCa的预后和药物治疗的关系。我们从相分离蛋白数据库中获得了TCGA和LLPS基因的临床和测序数据。通过分析前列腺癌中LLPS相关基因和lncRNA的差异表达，并利用泊松相关性，我们鉴定了LLPS相关lncRNA。通过预后相关分析发现预后 LLPS-lncRNA，并将其纳入 Cox 模型中以计算回归系数。对患者进行评分并分为高风险组和低风险组。将独立的预后因素整合到带有风险和格里森评分的预后列线图中。我们还进行了药物敏感性分析、GSEA，并通过功能实验验证了关键 lncRNA 的影响。我们的研究确定了 5 种具有预后重要性的 LLPS 相关 lncRNA。并发现这些风险组之间的生化复发率和生存结果存在显着差异，低风险组表现出更好的预后指标。此外，我们的预测列线图证明了强大的预测准确性和显着的临床实用性。此外，我们的模型在预测患者对各种传统治疗药物的敏感性方面表现出有前途的能力，从而凸显了其在个性化治疗策略中的潜力。 GSEA 表明，这些 lncRNA 可能通过影响细胞周期等途径来影响 PCa 预后和对治疗药物的敏感性。 AC009812.4的敲低可以抑制PCa细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并且与癌旁组织相比，AC009812.4在PCa组织中的表达显着更高。我们的研究揭示了与LLPS相关的lncRNA在PCa和癌中的预后意义。建立了一个具有出色预测准确性的模型。这些 lncRNA 可能会通过细胞周期等途径影响 PCa 的进展以及对治疗药物的敏感性。© 2024。作者。