大多数癌症类型缺乏靶向治疗选择，当一线靶向治疗可用时，治疗耐药性是一个巨大的挑战。最近的技术进步使得能够以高通量方式对患者组织进行转座酶可及染色质测序 (ATAC-seq) 和 RNA 测序 (RNA-seq) 分析。在这里，我们提出了一种计算方法，利用这些数据集根据肿瘤谱系识别药物靶点。我们使用机器学习方法为 22 种癌症类型的 371 名患者构建了基因调控网络，该方法使用三维基因组数据进行训练，以实现增强子与启动子的接触。接下来，我们确定了这些网络中的关键转录因子 (TF)，这些转录因子用于通过直接靶向 TF 或与其相互作用的蛋白质来发现治疗漏洞。我们验证了四种针对神经内分泌癌、肝癌和肾癌的候选药物，这些癌症在当前的治疗方案下预后不佳。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

细胞表面蛋白充当主要药物靶点和细胞身份标记。 CITE-seq（通过测序对转录组和表位进行细胞索引）等技术可以同时定量单个细胞内的表面蛋白丰度和转录本表达。已发表的数据已用于训练机器学习模型，仅根据转录本表达来预测表面蛋白丰度。然而，预测的蛋白质规模较小，并且这些计算方法在不同环境（例如不同组织/疾病状态）下的泛化能力较差，阻碍了它们的广泛采用。在这里，我们提出了 SPIDER（使用来自单细胞 RNA 测序的深度集成的表面蛋白预测），这是一种上下文无关的零样本深度集成模型，它能够实现大规模蛋白质丰度预测并更好地推广到各种上下文。综合基准​​测试表明 SPIDER 优于其他最先进的方法。利用单细胞转录组中超过 2,500 个蛋白质的预测表面丰度，我们证明了 SPIDER 的广泛应用，包括肝细胞癌和结直肠癌中的细胞类型注释、生物标志物/靶标识别以及细胞间相互作用分析。补充信息中包含了本文透明同行评审过程的记录。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

肿瘤抑制因子 p53 对细胞应激做出反应并激活对调节细胞命运至关重要的转录程序。 DNA 损伤会引发 p53 水平的剧烈振荡。在同步和夹带理论的指导下，我们开发了数学模型和实验系统来测试p53振荡器夹带不同周期和强度的外部药物脉冲的能力。我们发现 p53 振荡器可以被锁定并夹带到多种夹带模式。远离 p53 自然振荡的外部周期会增加单个细胞之间的异质性，而较强的输入则会减少这种异质性。单细胞测量可以得出 p53 的相位响应曲线 (PRC) 和多个 Arnold 舌头。此外，还对多稳定性和非线性行为进行了数学预测和实验检测，包括模式跳跃、周期倍增和混沌。我们的工作揭示了 p53 振荡器的关键动力学特性，并为理解和控制它提供了见解。补充信息中包含了本文透明同行评审过程的记录。版权所有 © 2024 Elsevier Inc. 保留所有权利。

病因学对晚期肝细胞癌 (HCC) 免疫治疗反应的影响正在争论中，IMbrave-150 的早期和近期事后分析与 PD-1/PD-L1 阻断剂临床试验的荟萃分析之间存在对比结果。因此，尚不清楚一线全身治疗阿特珠单抗加贝伐单抗（A B）对病毒性和非病毒性患者是否同样有效。我们回顾性分析了来自东西方多个中心的 885 名接受一线 A B 治疗的 HCC 患者国家中，53.9% 的病因为病毒，46.1% 的病因为非病毒。使用单变量和多变量模型分析基线临床和实验室特征，以探讨基于病因的总生存期 (OS)、进展时间 (TTP)、疾病控制率 (DCR) 的潜在差异，并确定病因中的推定预后因素亚组。还报告了治疗毒性以及二线治疗的获得性和结果，并在病因之间进行了比较。总体而言，中位 OS（mOS：病毒性 15.9 个月；非病毒性 16.3 个月）、TTP（mTTP：病毒性 8.3 个月）没有发现统计学显着差异；非病毒性 7.2 个月），以及基于病因的 DCR（病毒性 78.1%；非病毒性 80.8%）。生存和进展的预后因素主要是病毒性和非病毒性病因共有的，包括甲胎蛋白、天冬氨酸转氨酶、中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和 ALBI 评分。探索性分析强调了免疫因素（即 NLR 和嗜酸性粒细胞计数）与病毒患者的治疗结果可能存在更强的关联。两个病因亚组的毒性特征、二线治疗的获得和类型及其 OS 结局几乎重叠。在多中心、真实世界中，Atezolizumab 加贝伐单抗的疗效并不根据 HCC 的潜在病因而变化人口，与 IMbrave-150 试验的最新事后发现相匹配。初步分析表明，病毒性和非病毒性患者的一些预后因素存在差异，这可能是由于生物学和免疫学差异所致。有必要进行按病因分层的前瞻性和比较试验来验证这些发现并指导临床实践。© 2024 作者。由巴塞尔 S. Karger AG 出版。

转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的 5 年生存率较差。药理学抗坏血酸（P-AscH-，高剂量，静脉注射，维生素 C）已显示出作为化疗辅助药物的前景。我们假设在吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇中添加 P-AscH- 将提高转移性​​ PDAC 患者的生存率。诊断为 IV 期胰腺癌的患者按 1:1 随机分配至仅吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（SOC，对照）或 SOC 联合治疗组P-AscH-，75 g，每周 3 次（ASC，研究性）。主要结局是总生存期，次要目标是确定无进展生存期和不良事件发生率。生活质量和患者报告的常见肿瘤症状的结果被视为探索性目标。 36 名参与者被随机分配；其中 34 人接受了指定的研究治疗。所有分析均基于 2023 年 12 月 11 日冻结的数据。静脉注射 P-AscH-可将血清抗坏血酸水平从微摩尔水平升高至毫摩尔水平。添加到吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇 (ASC) 中的 P-AscH- 将总生存期延长至 16 个月，而吉西他滨白蛋白结合型紫杉醇 (SOC) 为 8.3 个月（HR = 0.46；90% CI 0.23, 0.92；p = 0.030）。中位无进展生存期为 6.2 个月 (ASC) 对比 3.9 个月 (SOC)（HR = 0.43；90% CI 0.20、0.92；p = 0.029）。添加 P-AscH- 不会对生活质量产生负面影响，也不会增加不良事件的频率或严重程度。转移性胰腺癌患者每周 3 次输注 75 g P-AscH- 可延长总体生存期和无进展生存期，且不会损害治疗质量生命或增加毒性（ClinicalTrials.gov 编号 NCT02905578）。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

铁死亡是一种独特的受调节细胞死亡方式，由铁依赖性磷脂过氧化驱动。 N6-甲基腺苷 (m6A) RNA 修饰参与多种细胞过程。然而，m6A 阅读器脆性 X 智力迟钝蛋白 (FMRP) 是否参与乳腺癌 (BC) 铁死亡的调节仍不清楚。在这项研究中，我们发现 FMRP 表达升高，并且与 BC 患者的不良预后和病理分期相关。 FMRP 的过表达可诱导铁死亡抗性，并通过正向调节关键的铁死亡防御基因 SLC7A11 发挥致癌作用。从机制上讲，上调的 FMRP 催化 SLC7A11 mRNA 的 m6A 修饰，并通过 METTL3 依赖的方式进一步影响 SLC7A11 的翻译。进一步的研究表明，FMRP与剪接因子hnRNPM相互作用来识别剪接位点，然后调节SLC7A11转录本的外显子跳跃剪接事件。有趣的是，SLC7A11-S剪接变体可以有效促进BC细胞中FMRP过表达诱导的铁死亡抵抗。此外，我们的临床数据表明，FMRP/hnRNPM/SLC7A11在肿瘤组织中表达显着升高，该信号轴是与BC患者较差的生存和预后密切相关的重要评价因素。总体而言，我们的结果揭示了一种新的调节机制，通过该机制，高 FMRP 表达可以保护 BC 细胞免遭铁死亡。靶向 FMRP-SLC7A11 轴具有抑制铁死亡抵抗和肿瘤生长的双重作用，这可能是治疗 BC 的一个有前途的治疗靶点。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V 出版。

非热等离子体（NTP）有望成为一种有效的抗癌疗法，具有细胞毒性和免疫调节作用。在这项研究中，我们研究了 NTP 诱导的氧化对自然杀伤 (NK) 细胞功能的几个关键、决定性免疫检查点的化学和生物效应。我们使用分子动力学 (MD) 和伞式采样模拟来研究 NTP 诱导的氧化变化对 MHC-I 复合物 HLA-Cw4 和 HLA-E 的影响。我们的模拟表明，这些化学变化不会显着影响这些标记物与其相应 NK 细胞受体的结合亲和力，这得到了 NTP 应用后人头颈鳞状细胞癌细胞上配体表达的实验读数的支持。将我们的范围扩大到 NK 细胞反应性的其他关键配体，我们证明了治疗后 CD155 和 CD112（抑制性 TIGIT 轴的靶配体）以及免疫检查点 CD73 的快速减少。除了这些短暂的化学变化之外，NTP 中的活性物质还会引起一系列下游细胞反应。治疗后 24 小时，应激蛋白 MICA/B（NK 细胞激活的有效配体）的上调强调了这一点。总而言之，这项工作证实了 NTP 的免疫调节潜力，并揭示了 NTP 与癌细胞之间的相互作用机制。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

线粒体的作用涵盖氧化磷酸化、细胞代谢和生存/死亡途径的调节，以及最近在慢性炎症中发现的功能。在压力情况下，线粒体会释放一些促炎介质，如 ATP、心磷脂、活性氧 (ROS) 或线粒体 DNA，这些介质被认为与慢性疾病和衰老有关。这些线粒体损伤相关分子模式 (mito-DAMP) 可以调节特定受体，其中包括 TLR9、NLRP3 和 cGAS-STING，从而触发免疫细胞激活和无菌炎症。为了对抗慢性疾病的发展，需要更好地了解 mito-DAMP 诱导的低度炎症的潜在机制。在这种情况下，单胺氧化酶（MAO），即降解儿茶酚胺和血清素的线粒体酶，最近已成为肥胖相关疾病、心脏病、癌症、类风湿关节炎和肺部疾病中慢性炎症的有效调节剂。这些酶在炎症中的作用包括它们在免疫和非免疫细胞中的作用，它们调节单胺水平并产生有毒的活性氧和醛，作为酶反应的副产物。在这里，我们讨论 MAO 在慢性炎症性疾病中的作用和作用机制的最新进展。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

铁死亡诱导已成为前列腺癌（PCa）的一种有前途的治疗方法，无论是作为单一疗法还是与激素疗法相结合。因此，确定 PCa 细胞铁死亡的调节机制至关重要。我们之前的研究表明，PCa 细胞中上调的癌基因 HJURP 在肿瘤增殖中发挥作用。在这里，我们通过阐明 HJURP 在体外和体内通过 PRDX1/活性氧 (ROS) 途径抑制 PCa 细胞对铁死亡诱导剂的敏感性的新机制来扩展这些发现。从机制上讲，HJURP 通过 Cys327 和 Cys457 残基与 PRDX1 形成二硫键连接的中间体。这种二硫键结合促进 PRDX1 氧化还原循环并抑制其过度氧化。因此，HJURP 增强了 PRDX1 的过氧化物酶活性，导致 ROS 水平降低，随后抑制铁死亡诱导剂诱导的脂质过氧化。这些发现揭示了 HJURP/PRDX1 作为 PCa 患者铁死亡新治疗靶点和生物标志物的潜力。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

癌细胞维持高水平的活性氧 (ROS) 来驱动其生长，但 ROS 可以通过氧化应激和 DNA 损伤引发细胞死亡。为了在ROS水平升高的情况下生存，癌细胞会激活其抗氧化防御。其中一种防御机制是 MTH1，它是一种酶，可以阻止氧化核苷酸掺入 DNA，从而防止 DNA 损伤并导致癌症扩散。 MTH1 水平在许多癌症中通常升高，因此，抑制 MTH1 是抑制肿瘤生长和转移的一种有吸引力的策略。靶向 MTH1 抑制可以诱导癌细胞中的 DNA 损伤，利用癌细胞对氧化应激的脆弱性并选择性地针对它们进行破坏。以 MTH1 为靶点的癌症治疗很有希望，因为正常细胞的 ROS 水平较低，并且对这些途径的依赖性较小，使得该方法对癌症既有效又具有特异性。本综述旨在研究 MTH1 作为治疗靶点的潜力，特别是在癌症治疗中，提供对其结构、功能和在疾病进展中的作用的详细见解。我们还讨论了各种 MTH1 抑制剂，这些抑制剂已被开发用于选择性诱导癌细胞氧化损伤，尽管它们的有效性各不相同。此外，这篇综述对 MTH1 在癌症预防和各种疾病的氧化应激管理中的作用提供了更深入的机制见解。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版。