Germline BRCA2基因突变携带者常常发展为乳腺癌，但BRCA2突变如何影响乳腺上皮亚群体尚不明确。在这里，我们报道了在复制应激条件下经历单等位Brca2mut/WT乳腺小器官的转录反应，该反应选择性地扩张缺乏激素受体表达（HR-）的Brca2mut/WT乳腺内皮细胞。 CyTOF分析显示野生型和Brca2mut/WT乳腺腺体具有可比较的上皮组成，但Brca2mut/WT HR-乳腺内皮细胞在复制应激下具有更大的小器官形成能力，并且在复制应激条件下选择性地存活和扩张。单细胞RNA测序分析证实了HR-乳腺内皮细胞的扩张，这些细胞表达Tetraspanin-8 (Tspan8)和Thrsp的转录水平升高，以及与复制应激生存有关的途径，包括I型干扰素反应。值得注意的是，CRISPR/Cas9介导的Tspan8或Thrsp的缺失阻止了Brca2mut/WT HR-乳腺内皮细胞的扩张。我们的发现表明，Brca2mut/WT细胞在复制应激后激活了转录反应，通过干扰素反应和乳腺小泡基因的表达，有选择性地促进了HR-乳腺内皮细胞的扩张。© 2023. Springer Nature Limited.

过去几十年，医疗保健的提供方式发生了重大变化。本研究分析了2004年至2020年头颈鳞癌（HNSCC）患者的临床流行病学因素和治疗模式。对来自2004年至2020年国家癌症数据库的HNSCC患者进行了回顾性队列分析。共纳入了164,290例患者。从2004年到2019年，所有设施类型（学术中心、AC；非学术中心、NAC）的确诊至手术治疗时间（TTS）都呈增加趋势，NAC受影响更大。TTS <15天（RR = 1.05，95%CI：1.05-1.09）和> 75天（1.07，95%CI：1.05-1.09）与增加的死亡风险相关。这种关联性在HPV + HNSCC中更为显著（RR = 1.45；95%CI：1.18-1.78）。在AC接受治疗与死亡风险降低相关（RR = 0.94，95%CI：0.93-0.95）。尽管从2004年到2019年等待时间普遍增加，但相对于2004-2007年，2016年至2019年的短期死亡率显著降低（3个月死亡率：RR = 0.77，95%CI：0.70-0.85；12个月死亡率：RR = 0.80，95%CI：0.77-0.84）。2020年等待时间减少。从2004年到2019年，TTS增加，NAC受影响更大。然而，尽管等待时间较长，短期生存率显著提高。非常短的（<15天）和非常长的（>75天）TTS与增加的死亡风险相关。接受治疗>75天的HPV + HNSCC患者增加最多。在AC接受治疗与存活率提高相关，这可能与AC拥有多学科团队和亚专业人员，而NAC的可用性较低有关。综合分析2020年等待时间需要2021年NCDB数据。版权所有©2023 Elsevier Ltd。保留所有权利。

多家跨机构研究表明，在2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情期间诊断为黑色素瘤的患者呈现出更为晚期的黑色素瘤。为了进一步描述COVID-19疫情期间被诊断为黑色素瘤的患者特征，本研究回顾性地基于Surveillance, Epidemiology, and End-Results（SEER）登记数据对2018年至2020年间被诊断为皮肤黑色素瘤的患者进行了人群基础队列研究。尽管治疗延迟较少，但在2020年被诊断为黑色素瘤的患者更有可能出现增加的Breslow深度、更多的溃疡、结节性肿瘤以及更为晚期的诊断阶段。患者往往来自较为富裕、城市化程度较高的地区，并且原发外科治疗更有可能选用莫氏手术。2020年的诊断与整体或疾病特定存活率无相关性。本研究是一项回顾性队列回顾性和具有短期随访时间，这可能会影响生存结果。与以往年份相比，2020年黑色素瘤的诊断人数下降了15.5%，这可能与延迟就诊有关。2020年被诊断为黑色素瘤的患者往往具有更厚的、更溃疡的和更为晚期的肿瘤，但这与生存率无关。需要进一步研究来描述COVID-19疫情期间被诊断为黑色素瘤的患者的预后。版权所有 © 2023，Elsevier Inc. 发表。

介入性动脉化学栓塞（TACE）被推荐作为无法切除的原发性肝癌（PLC）的一线治疗方法，但由于严重的不良反应，只有部分患者能从TACE中获益。清热解毒（CHRT）是最重要的传统中药治疗原则之一，在PLC患者尤其是在接受TACE后被广泛应用。然而，目前还没有足够的临床证据来证实联合疗法的疗效和安全性。为了全面评估联合CHRT-CHF与TACE治疗PLC的疗效和安全性，我们搜索了从其开始到2023年2月1日的7个数据库。主要研究结果包括生存率（1年、2年）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）、肝功能指标（AST、ALT）、不良反应（包括发热、上消化道不良反应和骨髓抑制）以及AFP作为次要研究结果。使用RevMan5.4软件评估所包含研究的质量；使用Stata软件12.0进行荟萃分析、亚组分析、荟萃回归分析、发表偏倚和试验顺序分析（TSA）。 共有40个RCT涉及3649例患者。与仅TACE治疗相比，接受TACE联合CHRT-CHF治疗的患者在1年、2年生存率（分别为OR，2.23 [1.67-2.97]；OR，2.13 [1.56-2.92]）、ORR（OR，2.14 [1.82-2.52]）和DCR（OR，2.13 [1.74-2.62]）方面表现显著更好。接受联合TACE与CHRT-CHF治疗的患者中，天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）和栓塞后综合征（PES）的发生率降低。亚组分析发现，较低比例（20-30%）的CHRT-CHF显著增强了生存率和DCR，而较高比例（≥40%）的CHRT-CHF降低了TACE治疗后的PES。 本荟萃分析验证了联合CHRT-CHF与TACE的疗效和安全性，并且20-30%的CHRT-CHF比例可能是增强疗效的最佳比例；此外，较高比例（≥40%）的CHRT-CHF似乎能减少TACE治疗后的PES。在临床实践中，应重视联合CHRT-CHF与TACE的比例对疗效的潜在作用。 版权所有 © 2023. 由Elsevier B.V.出版。

《STOMP》是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在探索体内基因治疗和立体定向放射治疗在转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）中与Pembrolizumab联合应用的双重策略。患者接受肿瘤内注射ADV/HSV-tk（5 × 10^11 vp）和SBRT（30 Gy，5分次）治疗，然后每3周静脉注射Pembrolizumab 200 mg，直到疾病进展或无法忍受的毒性反应。主要终点是总体缓解率（CR和PR），次要终点包括临床获益率（CBR，CR，PR和SD），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。共纳入了28名患者，其中27名患者进行了疗效评估。缓解率为33.3％，包括2例CR（7.4％）和7例PR（25.9％）。CBR为70.4％。其中8例（75.0％）免疫检查点抑制剂（ICI）不敏感的患者获得了临床益处。缓解患者持久反应，无中位无进展生存期和总生存期的报道。而总体人群的中位无进展生存期为7.4个月（95％CI为5.1至9.6个月），总生存期为18.1个月（95％CI为15.4至20.9个月）。该联合治疗方案耐受良好，有6例（21.4％）患者出现3级或更高毒性反应。基于ADV/HSV-tk加瓦拉洛韦基因治疗和SBRT的双重策略，作为化疗替代方案增强Pembrolizumab的抗肿瘤效果，在mNSCLC患者中得到了良好的临床应用，并且疗效显著。版权所有©2023 Elsevier公司。保留所有权利。

肝移植是治疗肝癌最有效的方法之一。在肝移植后抑制免疫排斥反应和预防肿瘤复发之间的平衡是决定肝癌患者移植后长期预后的关键因素。在我们之前的研究中，我们发现卡培他滨（CAP），一种有效治疗肝癌的药物，能通过诱导T细胞铁死亡发挥移植后免疫抑制作用。最近的研究表明，铁死亡与自噬密切相关。在本研究中，我们确认自噬诱导剂雷帕霉素（RAPA）与间隔给药的卡培他滨（mCAP）联合使用，抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），促进CD4 + T细胞的铁死亡作用，发挥移植后免疫抑制效果。与单独使用RAPA或mCAP相比，RAPA和mCAP的联合可有效减少移植后急性排斥反应中大鼠的肝损伤。受体大鼠的外周血、脾脏和移植肝中的CD4 + T细胞计数显著降低，组合组中CD4 + T细胞的氧化应激水平和铁离子浓度显著增加。体外实验中，这些药物的联合显著促进了自噬，降低了CD4 + T细胞中GPX4蛋白的表达，并诱导了铁死亡。总之，自噬诱导剂RAPA改善了mCAP引起的CD4 + T细胞铁死亡。我们的研究结果支持了铁死亡作为自噬依赖性细胞死亡的概念，并提出了联合铁死亡诱导剂和自噬诱导剂作为改善肝移植后免疫抑制方案的新研究方向。版权所有© 2023 The Authors. Elsevier B.V.保留所有权利。

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）促进CD4+T细胞分化、血管炎症和动脉粥样硬化发展，参与冠心病（CHD）的进展。本研究旨在探讨CHD患者血液中MALT1与临床特征、CD4+T细胞亚群及预后的相关性。利用RT-qPCR检测258例CHD患者和50例健康对照组（HCs）外周血单个核细胞中的MALT1。另外，通过流式细胞术测定血液中的辅助T细胞（Th1、Th2、Th17）和调节性T细胞（Treg）数量；在CHD患者的定期随访中记录主要不良心血管事件（MACE）。相较于HCs组，CHD患者血液中的MALT1升高。有趣的是，CHD患者的血液MALT1与高脂血症、甘油三酯、C-反应蛋白和Gensini评分呈正相关。它与Th2细胞和Treg细胞呈负相关，而与Th17细胞呈正相关，但与Th1细胞无关。更重要的是，与血液中低MALT1的CHD患者相比，高MALT1的CHD患者（根据中位数分为两组）的MACE无事件生存期缩短，当以四分位数作为分组标准时，差异不太显著。另外，与未发生MACE的CHD患者相比，1年、2年、3年和4年内发生MACE的CHD患者血液中的MALT1升高。血液中的MALT1与不平衡的CD4+T细胞亚群、升高的炎症和冠状动脉狭窄相关，可作为预测CHD患者MACE风险的候选生物标志物。 ©2023年临床科学家协会。

为了确定联合使用atezolizumab与标准治疗对新诊断的III/IV期卵巢癌患者的总生存期(OS)和患者报告的结果(PROs)的影响。安慰剂对照的双盲随机III期IMagyn050/GOG 3015/ENGOT-OV39试验(NCT03038100)将合格的患者分配到每3周一次的atezolizumab 1200mg或安慰剂治疗方式，并与铂类化疗和贝伐单抗配合使用进行22个周期。主要终点是PD-L1阳性和意向治疗(ITT)人群的无进展生存期(已报告)和总生存期，在层级测试中进行了检验。预先规定的PRO分析重点关注相关疾病的腹痛和腹胀症状(欧洲研究和治疗癌症组织QLQ-OV28)，功能和健康相关生活质量(HRQoL)(QLQ-C30)。随访中位数为38个月后，在PD-L1阳性人群中的OS风险比为0.83(95% CI， 0.66-1.06; p = 0.13)；atezolizumab组的中位OS无法估计，安慰剂组为49.2个月。ITT人群的OS风险比为0.92(95% CI,0.78-1.09; 分别为50.5和46.6个月)。在第9周，新辅助组两组患者在腹痛和腹胀、功能和HRQoL方面与基线相比均显示了≥10点的改善。在原发手术组中，每组患者在身体和角色功能以及HRQoL方面的改善、稳定或恶化与基线相比时间上没有明显差异。两组患者在治疗相关症状或整体副作用困扰方面没有差异。将atezolizumab纳入新诊断的卵巢癌标准治疗方案中对患者的疗效或治疗负担没有显著改善的影响。gov注册：NCT03038100.版权所有 © 2023 Elsevier Inc.

基因调控变化被认为是物种之间表现差异的潜在原因。对于裸鼠等地下啮齿动物，拟议的表型适应包括耐低氧、代谢变化和抗癌能力。然而，如何与这些表型特征相关的调控变化尚不清楚，并且不知道这些变化是裸鼠特有的，还是在其他哺乳动物中也存在。本文通过基因组范围的表观基因组分析，研究了两种非洲鼹鼠和两个啮齿类外群动物的心脏和肝脏的调控进化。首先，我们采用了一种系统发育建模方法，定量比较了正交调控元件的表观信号，并鉴定出裸鼠中具有差异表观基因组活性的数千个启动子和增强子区域。这些元素与裸鼠代谢和功能适应的已知途径相关，并提示可能支持裸鼠创新的候选遗传位点。其次，我们评估了研究系统发育树中的祖先和物种特异的调控变化，并报告了几条在鼹鼠进化过程中经历逐步重塑的候选途径，如胰岛素和低氧应答途径。第三，我们报告了非正交调控元件与线虫特异的重复元件重叠，并似乎通过重构裸鼠中HNF4和RAR/RXR转录因子结合位点来调节代谢途径。这些比较分析揭示了鼹鼠调控演化如何揭示先前报道的表型适应。此外，我们提出的系统发育建模框架改进了当前在跨物种表观基因组比较中已知的限制，并在比较功能基因组学领域具有广泛意义。由 Cold Spring Harbor 实验室出版。

乳腺癌是全球影响女性最常见的癌症。肿瘤内皮细胞（TECs）和恶性细胞是肿瘤微环境（TME）的主要组成部分，但它们的起源和在疾病起始、进展和治疗反应中的作用仍不清楚，因为存在显著的异质性。我们收集了来自8名乳腺癌患者的组织样本，采用单细胞RNA测序（scRNA-Seq）分析来研究肿瘤微环境中不同细胞亚群的存在情况。我们使用InferCNV来鉴定癌细胞。伪时轨迹分析揭示了乳腺癌血管生成的动态过程。我们在体外实验证实了小型胞外囊泡（sEVs）-源性蛋白磷酸酶1调节抑制因子亚基1B（PPP1R1B）的功能。我们对与乳腺癌血管生成相关的因素进行了单细胞转录组学分析，并确定了肿瘤微环境中涉及的12个内皮细胞亚群。我们还发现了TECs在肿瘤血管生成中的作用，并证实它们参与了血管生成的不同阶段，包括通过sEVs与其他细胞类型的相互通信。总体而言，该研究揭示了TECs的异质性和在不同阶段的肿瘤血管生成中的基因表达水平。本研究显示，乳腺癌恶性细胞来源的sEVs通过转移PPP1R1B激活内皮细胞，促进血管的形成，为人类乳腺癌抗血管生成治疗的开发提供了新的方向。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.