当前研究发现了15个具有潜在抗癌作用的新的噻唑[2,3-d]嘧啶衍生物，包括5a-l、6和7a-b。NCI筛选结果表明，化合物5f-i和7a在MDA-MB-468细胞的平均GI%和GI50水平上显著抑制了增殖。与阿霉素相比，这些化合物（5f-i和7a）对于典型的WI-38细胞表现出更好的安全性。当抑制EGFR激酶时，化合物5g和7a与厄洛替尼相比具有最高的抑制作用（两位数的纳摩尔）。基于上述结果，对5g的能够干扰细胞周期并在乳腺癌MDA-MB-468细胞株中诱导凋亡的能力进行了检测。检测到了凋亡标记物Bax、Bcl-2、Caspase-8和Caspase-9。采用分子对接和动力学模拟的方法解释了最具活性化合物的生物活性。 版权© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

蛋白质稳态、细胞健康的重要方面，涵盖蛋白质的合成、折叠和降解的平衡，与人体多种疾病有关。多个相互连接的途径协同维持细胞内的蛋白质稳态。近期，蛋白质稳态网络在肿瘤发生与发展中的作用逐渐浮出水面。本文总结了蛋白质质量控制机制（HSR、UPS、自噬、UPR和ERAD）在肿瘤发展和癌症免疫中的参与情况。此外，还概述了蛋白质质量控制机制和靶向药物的证据，并讨论了将这些药物与癌症免疫疗法结合的尝试。总之，联合治疗代表了未来研究的一个有前景的方向，而这一令人兴奋的见解将通过开发能够在干扰蛋白质稳态的益处与风险之间取得平衡的药物进一步阐明。版权所有 © 2023，由Elsevier B.V.出版。

类似亮氨酸拉链转录调节蛋白1（LZTR1）是Cullin 3（CUL3）基于E3泛素连接酶的底物适配剂，可调节RAS亚家族的蛋白质稳态。在多种类型的癌症患者中已鉴定出LZTR1的突变。然而，除RAS亚家族之外，LZTR1在肿瘤转移中的作用以及LZTR1的靶分子目前还不明确。在这里，我们展示了LZTR1缺失增加肿瘤生长和转移的现象。在肺腺癌细胞中，LZTR1缺失导致RAS亚家族的堆积，增强了细胞增殖、侵袭和异种移植瘤生长。为了阐明与肿瘤进展相关的途径，我们进行了多组学分析，结果显示MAPK信号传导、上皮间质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）重塑相关的基因本体术语在LZTR1敲除细胞中富集。确实，LZTR1缺失在TGF-β1处理下诱导了EMT标记物的高表达。我们通过搜索与LZTR1相互作用的新的底物，发现了一个参与胶原分泌的Kelch-like蛋白12（KLHL12）。LZTR1能够抑制KLHL12介导的SEC31A泛素化，而LZTR1缺失促进了胶原分泌。LZTR1-RIT1和LZTR1-KLHL12在分子相互作用方面是独立的，它们之间不直接干涉。此外，我们发现LZTR1缺失显著增加了肺转移并促进转移性肿瘤周围的ECM沉积。由于富含胶原的细胞外基质作为迁移途径并促进转移，RAS的增加表达和胶原沉积可能具有协同或加成的作用，导致肿瘤进展和转移。总之，LZTR1缺失通过增强对EMT诱导的敏感性和促进胶原分泌而表现出高转移潜能。LZTR1对KLHL12的功能抑制提供了重要依据，表明LZTR1可能是BTB-Kelch家族成员的抑制因子。这些结果为LZTR1缺失致癌机制提供了线索。 © 2023. 作者（们）。

本研究调查了印度瓦拉纳西市细颗粒物中16种优先多环芳烃（PAHs）的丰度，以确定其来源和潜在的致癌健康风险。该城市是南亚典型的城市居民点，颗粒物暴露水平远高于标准，有关污染诱发的死亡和疾病的报道不计其数。从2019年10月到2020年5月，对细颗粒物（PM2.5）进行了监测，其中有32％的天数PM2.5浓度达到或超过100μg/m3，其中大多数发生在11月至1月之间（99％的天数）。16种优先PAHs的浓度在24.1至44.6 ng/m3之间变化（平均：33.1±3.2 ng/m3），季节变化不大。低分子量PAHs（LMW，占56％）和高分子量PAHs（HMW，占44％）都很丰富，其中芴（3.9±0.4ng/m3）和荧蒽（3.5±0.3ng/m3）是最主要的PAHs。苯并[a]芘（B(a)P）的浓度（0.5±0.1ng/m3）低于国家标准，其贡献了总PAHs含量的13％。PAH同系物的诊断比值表明热源是主要来源，包括生物质燃烧和柴油和汽油驱动车辆的排放。使用受体模型进行源解析显示，PAHs的主要来源为生物质燃烧和燃料燃烧（贡献了源份的54％），其次是燃煤进行住宅供暖和烹饪（贡献了源份的44％）。苯并[a]芘当量的潜在毒性范围从0.003到1.365，累积毒性为2.13ng/m3。在PAHs物种中，二苯并[h]蒽的毒性贡献最大，其次是苯并[a]芘，二者共占PAHs诱导的致癌性的86％。终身暴露（ILCR）下患癌风险在儿童中更高（3.3×10-4），其中56％由低分子量PAHs通过摄入和皮肤接触引起。相比之下，成年人更易吸入空气中的PAHs，累积ILCR为2.2×10-4。然而，由于未计入金属丰度，对PM2.5暴露的ILCR可能被低估，因此需要针对特定来源的控制措施。版权所有©2023 Elsevier Ltd.

有别于其他细胞死亡方式的有多个和/或大量核身的核变化，使有丝分裂灾变成为独特的方式。有丝分裂灾变是癌症治疗中普遍且几乎不可避免的后果。然而，对有丝分裂灾变的全面理解仍然不足。在本文中，我们总结了导致有丝分裂灾变的抗癌药物，包括微管靶向药物、纺锤体装配检查点激酶抑制剂、DNA损伤剂和DNA损伤应答抑制剂。基于有丝分裂灾变与其他细胞死亡方式之间的关系，我们全面评估了有丝分裂灾变在癌症治疗中扮演的角色，以及其优缺点。本综述中总结并提出了一些克服其缺点并充分利用其优势的策略。我们还回顾了有丝分裂灾变如何调节癌症免疫治疗。这些总结的发现表明，诱导有丝分裂灾变可作为一种有希望的新治疗方法，用于克服细胞凋亡抵抗并增强癌症免疫治疗。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发表。

影响RNA修饰的景观在不同癌细胞中经常被观察到，这与癌细胞表型特征的发展如持续增殖、迁移和侵袭、抗凋亡和代谢重编程有关。DNMT2/TRDMT1甲基转移酶，最初被归类为DNA甲基转移酶，可以甲基化tRNA和mRNA，促进tRNA稳定和正确的蛋白质合成，并组织DNA损伤应答（DDR）和DNA稳定性。TRDMT1与癌症进展有关，因为其水平可以升高，在多种癌症类型中可以观察到其突变。TRDMT1基因敲除（KO）可以增加对放射治疗和化学治疗的不同来源的癌细胞的敏感性。本综述论文基于文献数据描述了TRDMT1在不同生物系统中的生理和病理生理学作用，重点是人类正常和癌细胞。还介绍和评估了TRDMT1的潜在底物、抑制剂和催化活性和细胞定位的调控机制。提出并讨论了TRDMT1作为抗癌治疗中一个有前景的新靶点。版权所有 © 2023。Elsevier B.V.出版。

抗激素疗法对于减少三阴性乳腺癌（TNBC）的发病率并不有效，该癌症缺乏雌激素和黄体酮受体。虽然这种侵袭性乳腺癌亚型的病因尚不清楚，但内脏肥胖是前和后绝经期患者的一个强大风险因素。过量沉积的内脏脂肪组织（VAT）促进雌激素受体阴性的乳腺上皮细胞恶性转化的机制目前尚不明确。我们建立了一种新颖的体外恶性转化系统，其中非肿瘤原性的人类乳腺上皮细胞（MCF-10A）在与来自VAT释放的因子培养时可以在软琼脂中生长。这些细胞获得了3D生长的能力，并显示出升高的芳烃羟化酶受体（AhR）蛋白和AhR靶基因，表明AhR活性可能通过VAT来推动恶性转化。AhR是一个配体依赖性转录因子，对外源致癌物和内源色氨酸代谢产物L-色氨酸生成生物学反应。血清色氨酸代谢产物L-色氨酸酮（kynurenine）/色氨酸比值在肥胖患者中升高。在本研究中，我们证明了AhR抑制剂或降低MCF-10A细胞的AhR表达可以预防VAT诱导的恶性转化。具体地说，内源配体结合位点的AhR抑制剂Kyn-101可以抑制VAT引起的细胞转化。质谱分析表明，脂肪细胞代谢色氨酸并释放kynurenine，MCF-10A细胞摄取kynurenine并激活AhR来诱导CYP1B1表达并促进恶性转化。这种新颖的激素受体独立的恶性转化机制暗示在内脏肥胖的背景下以AhR为靶点来预防TNBC。版权所有©2023 Elsevier Inc.发表。

结直肠癌（CRC）是导致癌症相关死亡的主要原因之一。虽然治疗方面取得了进展，但药物耐药性仍然是一个重要的障碍。翻译后修饰（PTMs）调控蛋白稳定性、定位和活性，影响重要的细胞生物过程。最近的研究突出了PTMs在CRC耐药性发展中的重要作用。本综述总结了最新的研究进展，重点关注PTMs在CRC耐药性中的作用。我们讨论了PTMs对CRC耐药性中的信号通路和分子的功能影响，药物开发的进展以及潜在的治疗靶点。我们还总结了PTMs的主要富集方法。最后，我们讨论了当前面临的挑战和未来的发展方向，包括对PTM分析方法和PTM靶向治疗的更全面需求。本综述确定了治疗CRC药物耐药性的潜在干预措施，提出了前瞻性的治疗选择，并概述了PTMs在CRC耐药性中的功能。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发表。

人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是子宫颈癌的主要原因，早期诊断对临床管理至关重要。然而，易于快速现场诊断HPV基因分型仍然具有挑战性。在这里，我们开发了一种基于Cas12a的荧光微流探测系统，用于诊断六种HPV亚型（HPV6，HPV11，HPV16，HPV18，HPV31和HPV33）。筛选了一组针对HPV L1基因的crRNA和重组酶聚合酶扩增（RPA）引物，以实现敏感和特异性检测。此外，开发了一种一锅RPA反应，可以放大六种HPV亚型而无交叉反应。为了现场检测，我们将RPA-Cas12a检测集成到微流控装置中，可以在35分钟内检测出处理过的临床样本。该检测方法使用了112个临床拭子样本进行验证，并与qPCR检测方法得到一致的结果，一致性率为99.1%。总体而言，我们的诊断方法为检测HPV基因型提供了一种快速、敏感和易于使用的现场检测方法，并有望改善子宫颈癌筛查和预防。关键点：•基于Cas12a的荧光微流探测系统可用于诊断六种HPV亚型。•一锅式RPA反应可放大六种HPV亚型而无交叉反应。•RPA-Cas12a-微流控系统可在35分钟内获得现场检测结果。© 2023 Springer Nature独家许可给Springer-Verlag GmbH Germany。

传统中药中来自中药多糖（TCMPs）如灵芝、黄芪、枸杞和人参被认为是中药的主要活性成分。然而，口服TCMPs的重要药理效应与其药代动力学不一致。本文旨在回顾2010年至2022年之间主要发表的文献，重点探讨药代动力学与药理效应之间的关系。研究发现，未被吸收的TCMPs可以在肠道产生局部药理效应，包括抗炎、抗氧化、调节肠道菌群、调节肠道免疫和维护肠道屏障完整性等。未被吸收的TCMPs还可以通过调节肠道菌群和免疫系统产生全身药理效应，如抗肿瘤活性和免疫系统调节。相反，一些TCMPs可以被吸收并分布到各种组织，特别是肝脏，在那里它们对炎症和氧化应激引起的损伤具有保护组织的效应，并改善葡萄糖和脂质代谢。未来的研究中，提高质量控制和实验设计至关重要。此外，研究如何提高TCMPs的口服生物利用度，探索TCMP代谢物的活性，研究TCMPs与口服药物之间的药代动力学相互作用，并开发使用TCMPs的口服药物传递系统具有重要意义。版权所有 © 2023. Elsevier B.V.出版。