Tertiary lymphoid structures (TLSs) are clusters of lymphoid cells with an organization that resembles that of secondary lymphoid organs. Both structures share common developmental characteristics, although TLSs usually appear in chronically inflamed non-lymphoid tissues, such as tumors. TLSs contain diverse types of immune cells, with varying degrees of spatial organization that represent different stages of maturation. These structures support both humoral and cellular immune responses, thus the correlation between the existence of TLS and clinical outcomes in cancer patients has been extensively studied. The finding that TLSs are associated with better prognosis in some types of cancer has led to the design of therapeutic strategies based on promoting the formation of these structures. Agents such as chemokines, cytokines, antibodies and cancer vaccines have been used in combination with traditional antitumor treatments to enhance TLS generation, with good results. The induction of TLS formation therefore represents a novel and promising avenue for the treatment of a number of tumor types. 特等淋巴结构(TLS)是淋巴细胞的聚集体，其组织结构类似于二级淋巴器官。尽管两种结构具有共同的发育特征，但TLS通常出现在慢性炎症非淋巴组织，如肿瘤。TLS含有多种类型的免疫细胞，具有不同程度的空间组织，代表不同的成熟阶段。这些结构支持体液和细胞免疫应答，因此TLS存在与癌症患者临床结果的相关性已得到广泛研究。在某些癌症类型中，发现TLS与更好的预后相关，从而导致设计基于促进这些结构形成的治疗策略。化学因子、细胞因子、抗体以及癌症疫苗等药物与传统抗肿瘤治疗联合使用以增强TLS生成，取得良好效果。因此，诱导TLS形成代表着治疗多种肿瘤类型的一条新颖和有前途的途径。 版权所有© 2023 Esparcia-Pinedo, Romero-Laorden和Alfranca

传统树突状细胞（cDCs）是促进免疫系统激活以抵御肿瘤的抗肿瘤免疫反应的先锋。Flt3L是DC发育所需的细胞因子，治疗时可以增加肿瘤内的DC数量。然而，Flt3L对肿瘤微环境中不同cDC亚群表型的影响仍然大部分未知。在本研究中，我们使用多组学单细胞分析方法，发现Flt3L治疗可以增加正交E0771和TS/A乳腺癌以及LLC肺癌模型中的所有cDC亚群，但这并没有导致任何模型中肿瘤生长的减少。有趣的是，在Flt3L治疗下，E0771肿瘤、TS/A乳腺癌和LLC肺癌中诱导出了表达CD81+的migcDC1亚群，很可能是来源于cDC1的。该CD81+migcDC1亚群表达了典型cDC1标记物以及迁移性cDC活化和调控标记物，并且具有诱导Treg的潜力。为了将cDC表型转向T细胞刺激表型，我们在携带E0771肿瘤的小鼠中联合应用了CD40激动剂疗法和Flt3L。然而，尽管αCD40减缓了肿瘤生长，Flt3L并未改善对αCD40疗法的治疗反应。有趣的是，Flt3L+αCD40联合疗法增加了促进Treg生成的CD81+migcDC1的数量。尽管如此，Treg消除和αCD40疗法具有协同作用，但加入Flt3L到该联合疗法中并没有带来任何额外的益处。总的来说，这些结果表明，仅通过Flt3L治疗增加肿瘤中的cDCs不能改善抗肿瘤反应，因此可能对癌症治疗没有益处，尽管仍可用于增加自体DC治疗中的cDC数量。版权所有 © 2023年Clappaert，Kancheva，Brughmans，Debraekeleer，Bardet，Elkrim，Lacroix，Živalj，Hamouda，Van Ginderachter，Deschoemaeker和Laoui。

近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，肾透明细胞癌（ccRCC）的管理发生了快速变化。然而，只有有限数量的患者可以持续对免疫检查点抑制剂产生积极反应，许多患者会对治疗产生耐药性，这为改善全身治疗的疗效提出了额外需求。为了选择最有前景的植物化学物质（PTCs），我们使用在线数据库进行结合概率和靶基因预测，并在ccRCC细胞株中使用侵袭、迁移和凋亡实验，以及抑制癌症干细胞（CSCs）标记物。我们使用混合淋巴细胞肿瘤细胞培养（MLTC）系统和流式细胞术来确认潜在的组合策略。通过NanoString分析，我们确定了潜在的免疫治疗靶点和新型CSC标记物。通过生物信息分析，我们分析了癌组织中VCAM1、CXCL1和IL8的mRNA和蛋白质表达情况，以及在ccRCC中的免疫特征和生存特征。由于其对CSCs的强抑制作用、对患者外周血单个核细胞（PBMCs）中FoxP3+调节性T细胞的显著减少以及对肿瘤特异性抗原的识别导致内源性效应细胞CD3+CD8+和CD3+CD4+ T细胞的活化，shikonin被选为对于ccRCC患者ipilimumab最有前景的有益组合伙伴。根据NanoString分析，VCAM1、CXCL1和IL8被探索为ccRCC潜在的免疫治疗靶点和新型CSC标记物。与正常组织相比，ccRCC肿瘤组织中VCAM1的mRNA和蛋白质水平较高，并且与ccRCC患者的免疫特征和生存特征显著正相关。我们认为，shikonin和ipilimumab的组合可能是一种有前景的治疗策略，而VCAM1则是ccRCC治疗中的一种新型免疫治疗靶点。版权所有 © 2023 Lyu、Stadlbauer、Wang、Buchner和Pohla。

肝细胞癌（HCC）是一种恶性致命肿瘤，癌症干细胞（CSCs）和代谢重编程已被证明在HCC中扮演着不可或缺的角色。本研究旨在揭示代谢重编程与HCC干性特征之间的联系，建立与干性和代谢相关的新基因签名，并将其用于评估HCC的预后和免疫治疗反应。478例HCC患者的临床信息和基因表达谱（GEPs）来源于基因表达杂志库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）。采用单类逻辑回归（OCLR）算法计算基于信使核糖核酸表达的干性指数（mRNAsi），一种量化干性特征的新型干性指数。对高mRNAsi组和低mRNAsi组进行差异表达分析，并利用来自分子标志数据库（MSigDB）的代谢相关基因组进行差异表达代谢相关基因（DEMRGs）的鉴定。经过综合分析，构建了一个基于三个最有效的预后DEMRGs构成的风险评分模型，包括重组磷酸二酮糖激酶血小板（PFKP），磷酸二酯酶2A（PDE2A）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶1A5（UGT1A5）。将HCC患者分为高风险组和低风险组。在两组之间发现了显著差异的通路富集，免疫细胞浸润模式和基因改变。高风险组患者倾向于有更差的临床结果，并更有可能对免疫治疗有反应。生成一个与干性-代谢相关的模型，包括性别，年龄，风险评分模型和肿瘤-淋巴-转移（TNM）分期，并表现出很好的区分能力和强大的预测HCC的预后和免疫治疗反应的能力。Copyright © 2023 Wang, Wan and Du.

p53突变和淀粉样形成与癌症发生机制长期相关，然而，直接证明p53淀粉负载与癌症进展之间的联系仍然缺乏。利用多学科技术和一个包含59例肿瘤组织（其中53例来自印度癌症患者，6例来自正常组织）的队列研究口腔和胃癌类型，我们展示了p53淀粉负载与癌症分级之间存在高度相关性。此外，下一代测序（NGS）数据显示，在大多数癌症组织中，不仅突变p53（例如，单核苷酸变异（SNVs），缺失和插入），而且野生型p53也在细胞核（50％）和/或细胞质中形成淀粉样。有趣的是，在所有这些癌症组织中，p53显示出失去DNA结合和转录活性，这在淀粉负载和癌症分级中非常严重。p53淀粉体还在高级别肿瘤组织中更多地螯合p63 / p73同工型。数据表明，p53的错折/聚集和随后的淀粉样形成导致p53的肿瘤发生功能的损失和获得，进一步加深了癌症分级。© 2023。由生物学家有限公司出版。

基于地点的结构性种族主义措施与乳腺癌死亡率存在关联，部分原因可能是通过表观遗传扰动来驱动。我们研究了当代红线划定，即衡量社区层面的结构性种族主义措施，与乳腺肿瘤组织中的DNA甲基化之间的关联。我们在艾默里大学医院（2008-2017年）诊断和治疗首次原发性乳腺癌的80名黑人和白人妇女中进行了研究。当代红线划定是使用住房按揭披露法案数据库为普查区划定的。线性回归模型用于计算当代红线划定和乳腺肿瘤组织中甲基化之间的关联。我们还研究了两种不同指标的表观遗传年龄加速度，将每个胞嘧啶-磷酸-鸟甘酸二核苷酸（CpG位点）的β值回归到红线划定上，并校正协变量。我们采用多变量Cox比例风险模型和95%置信区间（CI）来估计异常甲基化与死亡之间的关联。在多重比较校正后，当代红线划定与5个CpG位点相关联（FDR<0.10）。所有基因都与乳腺癌发生关联，包括与炎症、免疫功能和应激反应相关的基因（ANGPT1、PRG4和PRG4）。进一步研究前25个CpG位点发现，两个位点（MRPS28和cg11092048）与ER状态有交互作用，1个位点（GDP1）与全因死亡率相关。当代红线划定与Hannum衡量标准的表观遗传年龄加速度相关（β=5.35；CI 95%=0.30,10.4），并且与其他计时器呈正相关但未达到显著水平。我们发现了社区当代红线划定与乳腺肿瘤DNA甲基组之间的新型关联，表明导致不公平社会和环境暴露的种族主义政策可能会影响乳腺肿瘤表观遗传组。需要进一步研究其对预后的潜在影响。版权所有 © 2023 Miller-Kleinhenz, Moubadder, Beyer, Zhou, Gaglioti, Collin, Gohar, Do, Conneely, Krishnamurti, Gogineni, Gabram-Mendola, D’Angelo, Henry, Torres and McCullough.

2型糖尿病和肝脏疾病，主要是代谢相关脂肪肝（MAFLD）和罕见的肝硬化，在许多患者中共同存在。这种二重性对医生选择降糖药物有直接的影响，既涉及传统的担忧，也包含近期的新希望。本次更新的综述将考虑肝硬化患者中旧有和新型降糖化合物的药物动力学、耐受性/安全性、益处/风险平衡、对MAFLD的影响以及肝细胞癌的风险。特别关注胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂。我们正在面临糖尿病和肝脏疾病患者管理中的新范式。通过接受商业销售的新型降糖药物，先前对在肝功能受损的糖尿病患者中使用降糖药物（除胰岛素外）存在安全担忧的不愿使用的态度发生了改变。这些药物具有良好的安全性，并伴随体重减轻和多效应。它们已经证明了改善MAFLD的疗效。然而，仍需要更多具体的研究来证明它们在防止纤维化/肝硬化进展方面的疗效，并确认这一管理糖尿病和肝脏疾病患者的新机会。

乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤之一。此外，人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）乳腺癌在25%的乳腺癌患者中过度表达，导致预后不佳的困境。尽管已建立了一线和二线治疗，但HER2+转移性乳腺癌（mBC）的最佳三线治疗仍存在争议。因此，本研究从支付者的角度分析了奈拉替尼加卡培他滨（N+C）和拉帕替尼加卡培他滨（L+C）在为期5年的时间范围内的成本效益。建立了半周期修正的四状态Markov模型，以模拟N+C和L+C药物治疗患者的BC事件和死亡过程。该模型的数据来自NCT01808573试验和其他已发表的文献。进行了一种确定性敏感性分析（DSA），以调查变量的影响，并基于二阶蒙特卡洛模拟进行了概率敏感性分析（PSA）。此外，进行了亚组分析以验证其在中国的成本效益。基准情景结果显示，在82.70%的生成情景中，N+C处于支配地位，与L+C相比，提高了0.17个QALY（质量调整生命年）并减少了$1,861.28。ICER为$ -1,3294.86/QALY，未超过愿意支付（WTP）阈值，而在亚组中，ICER降至$ -2,448.17/QALY。这项分析表明，奈拉替尼加卡培他滨与拉帕替尼加卡培他滨相比，在继续或在二线HER2靶向治疗期间进展的HER2+ mBC患者中，可能具有成本效益。因此，奈拉替尼加卡培他滨可以成为第三线治疗选择。版权所有 © 2023 Ren, Ren, Zheng, Yang and Xu.

多功能蛋白质葡萄球菌核酸酶结构域蛋白1 (staphylococcal nuclease domain-containing protein 1, SND1) 在肿瘤发展的多个方面如增殖、上皮间质转化和免疫逃避中被保守并有所涉及。尽管如此，SND1 在乳腺肿瘤的发生和转移中的确切作用还未被充分探索。在本研究中，我们利用由多瘤病毒中间T抗原 (polyomavirus middle T antigen, PyMT) 引发的小鼠乳腺肿瘤模型，证明了SND1基因敲除明显延缓了由PyMT引发的原发性乳腺肿瘤的发生。通过组织学染色和细胞分析，证实了SND1缺失后肿瘤起始细胞和肺转移的减少。此外，我们的研究结果表明，而MADS-盒转录因子增强者EZH2, 一种与PyMT诱导的乳腺肿瘤密切相关的关键表观遗传修饰酶，作为SND1促进原发性乳腺肿瘤形成的重要介导因子。机制研究发现，SND1在基因转录和启动等方面起着基本的作用，作为缺氧诱导因子1α (hypoxia inducible factor 1 subunit alpha, HIF1α) 的转录辅激活动因子，调节下游靶基因EZH2的表达，促进肿瘤发生。总体而言，本研究提供了关于SND1作为HIF1α的转录辅激活因子加速PyMT诱导的自发性乳腺肿瘤形成，并通过促进EZH2的转录所起到作用的新洞察。该研究为SND1与肿瘤起始细胞形成之间的关系提供了新的认识。©2023 欧洲生化学联合会

为评估鳞癌样白斑（VL）的恶性分子遗传标志，对21例诊断为鳞状过度增生（VH）（15例，占71.4%）和鳞状癌（VC）（6例，占28.5%）的患者进行了VL研究。使用针对Ki-67蛋白的小鼠单克隆抗体（MM1，Diagnostic Biosystems）确定了组织抗原。使用兔免疫球蛋白（TRT, Abbiotec）确定了端粒酶活性。通过FISH方法研究了第三染色体RNA的TERC（端粒酶RNA成分）部分的扩增。研究组中发现高细胞增殖和HC与VC之间的显著差异。FISH方法的TERC扩增使得能够对VG与VC进行鉴别诊断。根据研究结果，在VC中检测到TERC基因扩增率为100%，在VG中为20%。FISH方法能够在早期阶段检测到VL的恶性。TERC基因的扩增是VC上皮细胞恶性转化的特征。作为规则，在IG中没有出现扩增，这可以作为COP病理的良性证据。