EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者受益于针对 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗。尽管患者护理有所改善，特别是使用第三代 TKI 奥希替尼，但所有患者均观察到疾病复发。在涉及 TKI 耐药的各种过程中，上皮间质转化 (EMT) 尚未得到充分表征。我们假设细胞朊病毒蛋白 PrPC 可能参与 NSCLC 的 EMT 和 EGFR-TKI 耐药。使用 5 个独立的肺腺癌数据集（包括我们自己的队列），我们记录了编码 PrPC 的 PRNP 基因的表达与 EMT 相关。通过操纵不同 EGFR 突变 NSCLC 细胞系中 PrPC 的水平，我们确信 PrPC 的表达对于细胞维持或获得间充质表型是必需的。从机制上讲，我们表明 PrPC 通过 ILK-RBPJ 级联起作用，该级联还控制 EGFR 的表达。我们的数据进一步证明，与野生型肿瘤相比，EGFR 突变肿瘤中或体外 EGFR 激活后，PrPC 水平升高。此外，我们提供的证据表明 PRNP 水平随着 TKI 耐药而增加，并且减少 PRNP 表达会使细胞对奥希替尼敏感。最后，我们发现来自 2 个独立队列的 EGFR 突变 NSCLC 患者血浆 PrPC 水平升高，并且它们的纵向演变反映了疾病的纵向演变。总而言之，这些发现将 PrPC 定义为 NSCLC 中 EMT 依赖性 EGFR-TKI 耐药的候选驱动因素。他们进一步表明，监测血浆 PrPC 水平可能代表一种有价值的患者随访非侵入性策略，并值得考虑对 TKI 失败的 EGFR 突变 NSCLC 患者进行 PrPC 靶向治疗。© 2024。作者。

癌症相关静脉血栓栓塞（VTE）是肿瘤费用、发病率和死亡率的主要来源。识别高危患者进行预防性抗凝治疗具有挑战性，并且增加了临床医生的负担。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序分析（“液体活检”）已得到广泛应用，但其在 VTE 预测中的效用尚不清楚。在这里，我们分析了三个血浆测序队列：由 4,141 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 或乳腺癌、胰腺癌和其他癌症患者组成的泛癌发现队列；由 1,426 名患有相同癌症类型的患者组成的前瞻性验证队列；以及由 463 名晚期 NSCLC 患者组成的国际普遍性队列。 ctDNA 检测与 VTE 相关，与临床和放射学特征无关。基于液体活检数据训练的机器学习模型优于之前的风险评分（发现、验证和普遍性 c 指数分别为 0.74、0.73 和 0.67，而 Khorana 评分为 0.57、0.61 和 0.54）。在现实世界数据中，如果检测到 ctDNA，抗凝与较低的 VTE 率相关（n = 2,522，调整后的风险比 (HR) = 0.50，95% 置信区间 (CI)：0.30-0.81）； ctDNA- 患者 (n = 1,619) 未从抗凝治疗中获益（调整后 HR = 0.89，95% CI：0.40-2.0）。这些结果提供了初步证据，表明除了临床参数之外，液体活检还可以改善 VTE 风险分层。需要进行介入性、随机前瞻性研究来确认液体活检在指导癌症患者抗凝治疗方面的临床效用。© 2024。作者。

骨转移是乳腺癌的致命后果。在这里，我们使用单细胞转录组学来研究骨转移定植的分子机制——转移级联中的限速步骤。我们发现淋巴毒素-β (LTβ) 在骨微环境内的肿瘤细胞中高表达，这种表达与较差的无骨转移生存率相关。 LTβ 在多种乳腺癌模型中促进肿瘤细胞定植和生长。从机制上讲，肿瘤源性LTβ通过核因子-κB2信号传导激活成骨细胞，分泌CCL2/5，促进肿瘤细胞与成骨细胞粘附，加速破骨细胞生成，导致骨转移进展。用诱饵受体阻断 LTβ 信号传导可显着抑制体内骨转移，而临床样本分析显示骨转移中的 LTβ 表达显着高于原发肿瘤。我们的研究结果强调 LTβ 作为一种骨生态位诱导因子，可促进肿瘤细胞定植和溶骨生长，并强调其作为骨转移性疾病患者治疗靶点的潜力。© 2024。作者，获得 Springer Nature Limited 独家许可。

光化性唇炎（AC）是一种唇部疾病，没有标准治疗方法。咪喹莫特（IMIQ）是一种治疗癌前病变的免疫调节剂；然而，其商业形式会造成严重的不利影响。本研究旨在评估含有 0.05% 纳米封装 (NANO) 咪喹莫特 (IMIQ-0.05%-NANO) 的壳聚糖水凝胶中 IMQ 的释放及其在 AC 治疗中的功效。该水凝胶是通过将壳聚糖掺入装有 IMQ 的聚合物纳米胶囊 (NCimiq) 中来制备的，该纳米胶囊是使用预成型聚合物的界面沉积方法生产的。使用自动化 Franz Cells 评估 IMQ 释放。一项三盲随机对照试验（49 名受试者）比较了以下药物的功效：IMIQ-0.05%-NANO、5% 游离咪喹莫特 (IMIQ-5%)、0.05% 游离咪喹莫特 (IMIQ-0.05%) 和安慰剂水凝胶。 IMIQ-NANO-0.05% 和 IMIQ-5% 组的临床改善率显着更高 (p<0.05)；然而，与其他组相比，IMIQ-5% 组（92.3% 的受试者）经历了更多的不良反应 (p<0.05)。总之，在研究样本中，IMIQ-NANO-0.05% 是治疗 AC 的安全有效的选择。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。

在患有精神健康问题的患者中，可能会无意识或有意地摄入异物。大多数病例缓慢通过食道；然而，在某些情况下，肿瘤可能位于消化道较狭窄的区域，需要内窥镜或手术干预。这项研究描述了阿瓦士伊玛目霍梅尼医院通过摄入异物从一名 36 岁男子胃中成功取出 450 多件金属物体的罕见病例。一名 36 岁男性患者（雅利安人）种族）主诉慢性腹痛、频繁呕吐以及对液体和食物不耐受。该患者的同伴提到了 3 个月前逐渐摄入小金属物体的病史。患者意识清醒，生命体征平稳。在患者的X光和内窥镜检查中，观察到患者胃内有多处金属物体，导致胃出口梗阻。患者接受了胃造口手术，从胃中取出了 452 个螺丝、螺母、钥匙、石头和其他金属部件，重达 2900 克。术后五天，患者一般情况良好，被转入精神科，诊断为精神病，随访时病情恢复正常。这种异物成功取出的情况很少见。在慢性腹痛中，特别是在精神疾病的情况下，应注意异物的摄入。在吞咽大量尖锐和金属异物时，必须进行手术干预，尤其是在阻塞的情况下，这可以挽救患者的生命。© 2024。作者。

新兴的大脑健康研究领域越来越多地利用人工智能 (AI) 来分析和解释神经影像数据。医学基础模型已显示出具有卓越性能和更高样本效率的前景。这项工作介绍了一种通过自我监督训练创建用于多模态神经图像分割的 3 维 (3D) 医学基础模型的新颖方法。我们的方法涉及一种使用视觉变换器的新颖的两阶段预训练方法。第一阶段从来自 41,400 名参与者的多模态脑磁共振成像 (MRI) 图像的大规模未标记神经图像数据集中编码一般健康大脑的解剖结构。这一阶段的重点是识别关键特征，例如不同大脑结构的形状和大小。第二个预训练阶段识别疾病特定的属性，例如肿瘤和病变的几何形状以及大脑内的空间位置。这种双阶段方法显着减少了神经图像分割中人工智能模型训练通常所需的大量数据需求，并且能够灵活地适应各种成像模式。我们使用脑肿瘤分割 (BraTS) 挑战和中风后病变解剖追踪 v2.0 (ATLAS v2.0) 数据集严格评估我们的模型 BrainSegFounder。 BrainSegFounder 展示了显着的性能提升，超越了之前使用完全监督学习的获胜解决方案所取得的成就。我们的研究结果强调了扩大模型复杂性和来自一般健康大脑的未标记训练数据量的影响。这两个因素都增强了模型在神经图像分割任务中的准确性和预测能力。我们的预训练模型和代码位于 https://github.com/lab-smile/BrainSegFounder。版权所有 © 2024 Elsevier B.V。保留所有权利。

随着计算机断层扫描的普及，越来越多的肺结节（PN）被检测到。 PN 的风险分层对于检测早期肺癌同时最大限度地减少良性结节的过度诊断至关重要。本研究旨在开发一种基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 甲基化的非侵入性模型，用于 PN 的风险分层。基于血液的检测 (“LUNG-TRAC”) 旨在包括已鉴定的新型肺癌 ctDNA 甲基化标记物来自内部还原的代表性亚硫酸氢盐测序数据和文献中的已知标记。基于来自良性或恶性 PN 患者的 183 个 ctDNA 样本训练了分层模型，并在 62 名患者中进行了验证。在单中心和多中心队列中对 LUNG-TRAC 进行了进一步单盲测试。LUNG-TRAC 模型在验证集中实现了 0.810 的曲线下面积 (AUC)（敏感性 = 74.4%，特异性 = 73.7%） 。使用两个测试集来评估 LUNG-TRAC 的性能，单中心测试中的 AUC 为 0.815（N = 61；敏感性 = 67.5%，特异性 = 76.2%），多中心测试中的 AUC 为 0.761（N = 95；灵敏度 = 50.7%，特异性 = 80.8%）。通过将 LUNG-TRAC 与两种已建立的风险分层模型（Mayo Clinic 和 Veteran Administration 模型）进行比较，进一步评估了 LUNG-TRAC 的临床实用性。它在验证和单中心测试集上均表现出色。 LUNG-TRAC 模型在对 PN 进行恶性肿瘤风险分层方面表现出准确性和一致性，表明其可作为早期周围型肺癌的非侵入性诊断辅助工具。 www.gov (NCT03989219)。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

据报道，年龄对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者新兴免疫疗法有效性的影响在临床试验中并不一致，这主要是由于老年个体代表性不足。这项荟萃分析旨在评估免疫检查点抑制剂 (ICI) 对老年 NSCLC 患者的疗效。对截至 2024 年 4 月的文献进行了回顾，以找出符合纳入标准的文章。检查了不同年龄组的总生存率（OS）的风险比（HR）。计算并合并每项研究的 HR (RHR) 比率。初步检索确定了 118 篇文章，其中 13 篇是 II 期或 III 期随机临床试验，比较 nivolumab、avelumab、ipilimumab、pembrolizumab、atezolizumab 和化疗与或无需抗血管生成治疗。分析显示，75 岁以下患者的 OS HR 为 0.75（95% CI：0.70-0.80，P=0.080），75 岁以下患者的 OS HR 为 0.87（95% CI：0.74-1.01，P=0.913）。年纪大了。 75 岁及以上患者与 75 岁以下患者的综合 RHR 为 1.14（95% CI：0.97-1.34，P=0.697）。 75 岁以上患者和年轻患者之间的 OS 获益没有显着差异 (P=0.105)。亚组分析表明，OS 的益处在所有亚组和年龄组中都是一致的。我们的调查发现，与 75 岁以下的患者相比，免疫治疗对 75 岁及以上 NSCLC 患者的疗效没有显着差异。这表明针对 NSCLC 的免疫疗法的疗效在不同年龄组中是一致的。版权所有 © 2024 Elsevier B.V. 保留所有权利。

睾丸类器官在维持男性生育能力甚至恢复男性不育方面具有巨大潜力。然而，现有的关于生成具有睾丸特异性结构和功能的类器官的研究很少，并且存在许多局限性。睾丸类器官冷冻保存的研究更加有限，不适当的冷冻保存方法可能会导致复苏或再生的类器官特性丧失，使其不适合临床或研究需要。在本文中，我们研究了小鼠年龄和细胞数量对睾丸细胞在低吸附板中自聚集成球体的影响。使用不同的培养基成分、培养系统和细胞数量将细胞球培养14天以形成睾丸类器官，并通过组织学和免疫荧光染色评估类器官的自组织。我们确定了睾丸细胞、细胞球和组织的适当冷冻保存条件。随后，通过组织学和免疫荧光染色对源自冷冻保存的睾丸组织、睾丸细胞和睾丸细胞球的类器官进行比较和评估。结果表明，由2周龄小鼠的30×104个睾丸细胞组成的睾丸细胞球能够形成与天然小鼠睾丸组织的管腔结构和细胞分布高度相似的类器官。使用琼脂糖水凝胶培养系统，在含有 10% 敲除血清替代物 (KSR) 的 α-MEM 培养基中孵育 14 天，发生这种转化。此外，支持细胞紧密相连，形成血睾屏障。肾小管面积、生殖细胞、支持细胞和管周肌样细胞的相对比率分别为36.985%±0.695、13.347%±3.102、47.570%±0.379和27.406%±1.832。原代睾丸细胞的最佳冷冻保存方案涉及使用由 α-MEM 和 10% 二甲基亚砜 (DMSO) 组成的冷冻保护剂缓慢冷冻。对于所有不同体积的睾丸细胞球，使用含有 5% DMSO 和 5% 乙二醇 (EG) 的冷冻保护剂缓慢冷冻是最佳选择。与由冷冻睾丸组织和细胞球产生的睾丸类器官相比，冷冻睾丸细胞被证明在维持类器官分化特征和细胞间相互作用方面最有效。这项研究的结果有助于建立“通用”睾丸类器官体外培养方案，在青春期前癌症患者和成年不孕患者的生育力保存和恢复方面具有广阔的应用前景。版权所有 © 2024。由爱思唯尔公司出版。

扁柏黄酮 (HF) 属于黄酮类化合物，是侧柏和卷柏中的主要生物活性化合物。 HF 表现出的活性包括抗 HIV、抗炎、抗病毒、抗氧化和抗肿瘤作用。本研究旨在探讨HF对乙酰氨基酚(APAP)所致急性肝损伤的作用及机制。结果表明，HF 处理减轻了 APAP 对活力的影响，恢复了 HepG2 细胞的 MDA、GSH 和 SOD 水平。 APAP 刺激的 HepG2 细胞中活性氧 (ROS) 线粒体膜电位 (MMP) 的积累也被 HF 阻断。 HF 降低了促凋亡和促焦亡蛋白的水平。流式细胞术分析和荧光染色结果与蛋白质印迹分析一致。在 APAP 诱导的细胞模型中进行 HF 处理后，观察到 Stat3 磷酸化增强和 SIX4 表达增加。然而，不仅通过siRNA沉默了HepG2细胞中的SIX4蛋白，而且添加了Stat3抑制剂（Stattic），显着减弱了HF的抗凋亡和抗焦亡作用。此外，HF 减轻了 C57BL/6 小鼠模型的肝损伤。总体而言，我们的研究表明，在体内和体外，HF 通过 SIX4/Akt/Stat3 通路减轻药物性肝损伤 (DILI) 中 APAP 诱导的细胞凋亡和焦亡。心力衰竭 (HF) 在治疗 DILI 方面可能具有广阔的前景。版权所有 © 2024。由 Elsevier Inc. 出版。