肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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眼部黑色素瘤

Cell Death & Disease

YingZhang,YunBai,Xia...

Clinical-mediated discovery of pyroptosis in CD8+ T cell and NK cell reveals melanoma heterogeneity by single-cell and bulk sequence.

Cell Death & Disease

组织学上，黑色素瘤组织中与焱死亡相关基因 (PRGs)、GZMA、GSDMB、NLRP1、IL18和CHMP4A阳性细胞的百分比较正常皮肤有所减少。焱死亡是癌症领域的新前沿，对肿瘤微环境和肿瘤免疫治疗有影响。然而，焱死亡的作用尚存在争议，部分原因是由于黑色素瘤中细胞组成的异质性。在本研究中，我们对黑色素瘤标本中焱死亡的单细胞转录组景观进行了全面分析。我们的研究结果显示，PRGs的表达失调，尤其是在免疫细胞中，如CD8+细胞（代表CD8+ T细胞）和CD57+细胞（代表NK细胞）。此外，免疫组织化学和多重免疫荧光染色实验证实了GZMA+细胞和GSDMB+细胞主要在免疫细胞中表达，特别是在CD8+ T细胞和NK细胞中。黑色素瘤标本中，GZMA+融合CD8+ T细胞的存在率为0.11%，GSDMB+融合CD57+细胞的存在率为0.08%，相比之下，对照组的存在率分别为4.02%和0.62%。上述研究结果表明，肿瘤内免疫细胞的减少可能在减弱焱死亡能力方面起作用，从而在抗黑色素瘤特性方面存在潜在风险。为了量化临床相关性，我们构建了一个预后风险模型和一个个体化直观图（C-index=0.58，P=0.002），提示PRGs在恶性黑色素瘤预防中可能发挥作用。总之，我们的综合单细胞和批量RNA测序分析鉴定了免疫细胞集群和免疫基因模块，并进行了实验证实，有助于更好地理解黑色素瘤中的焱死亡。 © 2023. 作者。

Cell Death & Disease

YipengFeng,TeZhang,Z...

The super-enhancer-driven lncRNA LINC00880 acts as a scaffold between CDK1 and PRDX1 to sustain the malignance of lung adenocarcinoma.

Cell Death & Disease

超级增强子（SE）是与细胞特性和疾病相关的调控元素簇。虽然对于肺腺癌（LUAD）中与SE相关的长非编码RNA（lncRNA）功能的研究还很少，但在我们的研究中发现了一个由SE驱动的lncRNA，LINC00880，在LUAD中的表达高于正常组织，并且在I期LUAD患者中预示着不良预后。我们发现转录因子（TF）FOXP3能够同时结合LINC00880的启动子和SE区域来促进其转录。通过体外和体内实验证实了LINC00880的致癌功能。在机制上，LINC00880结合蛋白质CDK1以增加其激酶活性，这依赖于CDK1中pT161的磷酸化状态。LINC00880还促进了CDK1和PRDX1之间的相互作用。此外，LINC00880与PRDX1相互作用，表明LINC00880充当了CDK1和PRDX1之间的蛋白质支架，形成三部分复合物，从而激活PI3K/AKT通路来促进恶性。我们的研究结果揭示了SE相关的lncRNA LINC00880通过调控CDK1/PRDX1轴来维持LUAD的恶性，为新的治疗靶点提供了基础。© 2023. 作者。

Cell Death & Disease

ChangpengLi,JingcaiH...

Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer.

Cell Death & Disease

TET2基因突变导致其功能失调被广泛报道在血液系统恶性肿瘤中已有的研究。然而，关于TET2在实体肿瘤中（包括结直肠癌）的作用还不清楚。本研究发现，TET2在结直肠癌中的功能失常主要是由于其核定位的减少，而TET2的核定位与患者生存率良好相关。为了探索其潜在机制，我们使用了14株经过免疫细胞化学固定的实体肿瘤细胞株和12株原发性结直肠癌细胞株。结果显示，TET2主要在细胞核中检测到，并且通过对SW480等细胞株中的RORA和SPARC进行去甲基化作用来显著抑制DNA甲基化和细胞生长。而在SW620等细胞株中，TET2观察到主要位于细胞质中，并且不影响DNA甲基化和细胞生长。进一步的免疫沉淀-质谱检测表明，β-连环蛋白激活是TET2的核定位和抑制肿瘤作用的必要条件。此外，β-连环蛋白信号通路激活剂IM12和TET2激活剂维生素C同时使用以加强TET2在低表达条件下的效果，结果观察到它们在体外和体内对肿瘤生长的协同抑制效果。综上所述，这些数据表明β-连环蛋白介导的TET2的核定位是实体肿瘤的一个重要治疗靶点。© 2023. 作者。

ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY

MLiebisch,NElHamrawi...

[Localized tenosynovial giant cell tumor : Results from the Histopathological Arthritis Register of the German Society for Orthopedic Rheumatology].

ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY

腱鞘滑膜巨细胞瘤（色素性绒毛结节性滑膜炎）是起源于滑膜的一种增生性主要良性软组织肿瘤，常见于腱鞘、滑囊和关节。它可分为局限性局部型和破坏性弥漫型两种类型。约占所有关节疾病的1%是由这种疾病引起的。该肿瘤被视为罕见病，主要以个案研究存在。本研究的重点集中在局限性局部型（L-TSRZT），该类型占该肿瘤的诊断比例的90%。由于其罕见性，数据有限。因此，本研究的目的是提供关于德国样本中该肿瘤患病率、主要部位和临床对比组织病理诊断的敏感性的数据。基于德国骨科风湿学学会组织病理性关节炎登记数据库，对L-TSRZT的数据进行了回顾性分析（时间范围为2018年1月1日至2020年12月28日）。该数据库包含N=7595例关节病变。共鉴定出n=45例L-TSRZT确诊患者。该肿瘤的患病率为0.6%，95% CI [0.4%, 0.8%]，即每1000人中有5.9例。主要部位涉及手指（48.9%）。在45例中，有14例临床诊断正确，对应敏感性为31.1%，95% CI [18.2%, 46.7%]。本文首次为德国提供了大样本数据。值得注意的是，临床诊断的低敏感性证实了组织病理学在L-TSRZT诊断中的重要性。© 2023. 作者及Springer Medizin Verlag GmbH全权许可部分，是Springer Nature的一部分。

ArjunKMishra,SalmanS...

CryoEM structure of a therapeutic antibody (favezelimab) bound to human LAG3 determined using a bivalent Fab as fiducial marker.

淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG3）是一种在肿瘤中枯竭T细胞上调的抑制性受体。LAG3是癌症免疫治疗的主要靶点，许多抗LAG3抗体正在临床试验中。然而，目前尚没有关于这些抗体所识别的表位的结构信息。我们通过单颗粒冷冻电子显微镜技术（cryoEM）确定了治疗性抗体（favezelimab）与LAG3之间的结合结构，分辨率为3.5 Å，揭示出favezelimab针对LAG3与二价性MHC-II结合位点的专一性配体。由于favezelimab定常区部分（单价性）Fab与LAG3形成的复合物很小（约100 kDa），这对cryoEM来说是一个挑战。因此，我们构建了二价性Fab favezelimab的版本，使Fab-LAG3复合物的大小翻倍，并赋予了复合物明显可辨识的形状，有利于粒子选择和图像处理的定位。本研究证明，二价性Fab可以作为冷冻电子显微镜分析小蛋白的新的基准标记物。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

PLoS Computational Biology

JonathanWCody,AmyLEl...

Mathematical modeling indicates that regulatory inhibition of CD8+ T cell cytotoxicity can limit efficacy of IL-15 immunotherapy in cases of high pre-treatment SIV viral load.

PLoS Computational Biology

免疫治疗的细胞因子可以激活免疫细胞对抗癌症和慢性感染。N-803是一种IL-15超激动剂，可扩增CD8+ T细胞并增加其细胞毒性。N-803还暂时减少了某些被感染为HIV模型的类人灵长类动物的病毒载量。然而，并非所有被感染为HIV模型的SIV样本都观察到病毒抑制作用，这可能取决于预处理病毒载量及其对CD8+ T细胞的相应影响。在现有N-803治疗SIV的机制数学模型的基础上，我们发展了一个包括抗原、炎症和N-803激活SIV特异和非特异的CD8+ T细胞的模型。模型还包括一种调节性反应，抑制CD8+ T细胞的增殖和功能，代表免疫检查点分子和免疫抑制细胞的影响。我们同时校准了两个单独的SIV样本的模型。第一个样本在治疗前的病毒载量较低（≈3-4 log病毒RNA拷贝当量（CEQ）/mL），N-803治疗暂时抑制了病毒载量。第二个样本在治疗前的病毒载量较高（≈5-7 log CEQ/mL），N-803未能持续抑制病毒载量。根据不同的预处理病毒载量和相应对CD8+ T细胞的调节性抑制水平（即模型的初始条件），数学模型可以重现这两个样本的病毒和CD8+ T细胞动力学。我们的预测结果通过这些和其他SIV样本的附加数据得到了验证。尽管两个样本的模拟中都有高活化的SIV特异性CD8+ T细胞的数量，但由于细胞毒性的抑制增加，高病毒载量样本中无法实现病毒抑制。因此，我们通过数学方式展示了预处理病毒载量如何影响免疫治疗的有效性，强调了可能最大化疗效和改善治疗结果的体内条件和联合治疗。版权所有：© 2023 Cody等。本文是根据创作共用许可证进行的，允许在任何媒体中无限制使用、分发和复制，前提是保留原作者和原出处的署名。

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

QingnaJiang,MinghaiF...

Discovery of X10g as a selective PROTAC degrader of Hsp90α protein for treating breast cancer.

PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

热休克蛋白90（Hsp90）是一种高度保守并广泛表达的分子伴侣，主要负责维持客体蛋白的正确折叠，并与肿瘤相关蛋白的稳定性和激活密切相关。 Hsp90α是Hsp90的主要亚型，能够促进肿瘤细胞的迁移和转移，并在高侵袭性肿瘤中丰富分泌。迄今为止，由于高毒性，大多数泛Hsp90抑制剂的应用受到限制。在本文中，我们描述了一种基于蛋白降解靶向融合物（PROTAC）策略的候选化合物X10g，该化合物能强效选择性地降解Hsp90α。结果表明，X10g在体内以更低的毒性更好地抑制肿瘤。这些发现表明，合成的选择性Hsp90α降解剂X10g为乳腺癌疗法提供了一种新的策略。版权所有© 2023 Elsevier Masson SAS。保留所有权利。

PEDIATRIC NEUROLOGY

LeannaLaor,PrithviSe...

Epidemiology and Outcomes of Cerebral Edema in Hospitalized Children.

PEDIATRIC NEUROLOGY

脑水肿可以是多种疾病过程的后果。未经治疗的脑水肿可能是致命的，即使采取积极的治疗措施，也可能造成毁灭性后果。本研究的目的是描述住院儿童脑水肿的患病率、潜在原因和结局。使用2016年儿童住院数据库进行了一项回顾性交叉研究。纳入1个月至20岁的儿童。采用样本加权法进行国家估计。采用单变量分析比较死亡和存活者。进行多变量 logistic 回归分析以评估人口统计学变量和病因因素对死亡率的影响。检测到2,210,263名儿童中的4903名患有脑水肿（千分之2.2）。在患有脑水肿的儿童中，男性占57%，白人儿童占47.9%，青少年占48.9%。这个队列中与脑水肿相关的三种最常见病因是中风（21.7%）、缺氧损伤（21.4%）和中枢神经系统恶性肿瘤（16%）。整体住院病死率为29.4%。当脑水肿与缺氧损伤相关时，调整后的死亡率显著较高（84%）。当脑水肿与中枢神经系统恶性肿瘤（9.5%）或糖尿病酮症酸中毒（4.3%）相关时，死亡率较低。脑水肿在住院儿童中较为罕见，但具有较高的病死率。中风和缺氧性脑损伤是美国住院儿童脑水肿的两种最常见病因。在所有儿童脑水肿病因中，缺氧性脑损伤的病死率最高，而糖尿病酮症酸中毒的病死率最低。© 2023 Elsevier Inc. 版权所有。

PEDIATRIC NEUROLOGY

EmilyShelkowitz,Nich...

Variants in PTEN Are Associated With a Diverse Spectrum of Cortical Dysplasia.

PEDIATRIC NEUROLOGY

PTEN失活突变是巨脑症最常见的原因之一。PI3K/AKT/MTOR信号通路中其他节点的激活突变已被确认为皮质脑发育异常的频繁原因。仅最近才将PTEN与皮质脑发育异常联系起来，并且对其预后意义的分析有限。对20名存在PTEN致病性或可能致病性突变且脑磁共振成像显示存在皮质脑发育异常的参与者进行了回顾性神经影像学分析和详细的病历回顾。神经影像学分析揭示了四种主要的脑脏类型，分别为半巨脑症、局灶性皮质发育异常、多微脑回和一种较轻的类别，命名为“复杂脑沟模式的巨头症”。尽管有高比例（90%）的参与者在出现时存在神经发育异常，但预后各异，其中超过一半的参与者预后良好。与以往研究一致，39%的参与者患有自闭症谱系障碍，而纯多微脑回或纯复杂脑沟模式表型的参与者中有19%出现了癫痫。巨脑症和全身超发育是常见的，但PTEN-错构瘤病综合征的其他全身特征在超过三分之一的参与者中不存在。PTEN失活突变导致脑皮质发育异常的谱系多样。有必要进行进一步研究以阐明每种脑脏类型的预后意义，但总体而言，尽管神经发育疾病负担较重，长期预后可能是良好的。在巨脑症和脑皮质发育异常的情况下，甚至在没有其他发现（包括认知障碍）的情况下，应考虑PTEN突变的种系检测。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

Parasites & Vectors

Tropical spastic paraparesis.

Parasites & Vectors

热带地区存在许多致病因子可导致脊髓疾病，包括与温带地区相似的病因，如外伤、脊柱骨和椎间盘损伤、肿瘤、硬膜外脓肿和先天畸形。然而，感染性和营养性疾病在热带地区的患病率较高，包括波特病，布鲁氏菌病，神经球菌感染，各种寄生虫病(如血吸虫病、神经囊虫病和嗜酸性脑膜炎)。值得注意的是，逆转录病毒HTLV-1是热带痉挛性截瘫/截肢症或TSP的病因。TSP的营养性原因包括维生素B和叶酸缺乏，而非洲地区存在konzo和热带性共济失调性脊髓神经病，以及营养不良和过度摄入含氰的苦木薯。TSP的其他毒性病因包括鹅口病和氟病。营养性脊髓病常伴有视神经和感觉神经病变，因此被称为热带性脊髓神经病。急性横贯性脊髓病，常见于疫苗接种、感染和纤维软骨核栓塞，可在任何地方发生。多发性硬化和视神经脊髓病在热带地区也存在，但患病率较温带地区低。计算机断层扫描和磁共振成像等现代影像技术的出现，已经能够更好地诊断和治疗这些疾病，这些疾病是导致死亡和残疾频发原因。本章概述了TSP，重点介绍最常见的病因，并提供诊断和有效治疗的线索。版权所有© 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。