多聚[腺苷二磷酸核糖]聚合酶（PARP）抑制剂能够选择性地杀灭同源重组（HR）修复缺陷的癌细胞，被广泛用于治疗携带BRCA1/2突变的癌症患者。然而，它们在野生型（WT）BRCA1/2肿瘤中的疗效有限。因此，通过联合治疗识别新的可药物靶向的HR修复调控因子，并提高PARP抑制剂在BRCA1/2-WT肿瘤中的治疗效果至关重要。在这里，我们展示了核苷酸还原酶（RNR）亚基p53R2缺乏会损害HR修复并使BRCA1/2-WT癌细胞对PARP抑制剂敏感。我们进一步证明p53R2的丧失导致HR修复因子CtIP的减少，这是由于dNTP的短缺引起CtIP泛素化。此外，我们发现酪氨酸激酶II（CK2）磷酸化p53R2的ser20位点，进而激活RNR产生dNTPs。因此，通过药物抑制CK2介导的p53R2的磷酸化，可以削弱其在BRCA1/2-WT癌细胞中的HR修复能力，使这些细胞在体外和体内对PARP抑制剂敏感。因此，我们的研究揭示了一种新的策略，通过合成致死性联合作用抑制HR修复活性，并使BRCA1/2阳性癌症对PARP抑制剂敏感。©2023 作者以排他性许可授权给Springer Nature Limited。

髓膜下转移（LM）是指肿瘤细胞扩散到围绕脑和脊髓的髓膜空间，导致临床结果不佳。三阴性乳腺癌（TNBC）与LM的症状有关，然而其机制尚不清楚。通过蛋白质组学分析，我们发现，在髓膜转移性TNBC细胞中，ICAM2的表达高，这促进了脊髓的定居，导致体内存活率不佳。双向验证表明，ICAM2水平的升高促进了血脑脊液屏障（BCB）的粘附、跨越BCB的迁移，并决定了体内LM的特异性。此外，拉取-下来法和抗体中和实验揭示，ICAM2通过与脉络丛上皮细胞的ICAM1相互作用来决定LM的特异性。因此，中和ICAM2可以减轻LM的进展，并延长体内存活。研究结果表明，定位ICAM2可能是治疗TNBC中LM的潜在策略。© 2023. The Author(s).

胰腺导管腺癌（PDAC）由于其固有的肿瘤异质性、难治性癌干/启动细胞存活以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸，致使其对目前的治疗方法具有抵抗性。本研究结果显示，临床PDAC和邻近组织经历了不同的染色质重塑。多重组学分析揭示了与H3K4me3谱系相似的致癌基因DEAD-box RNA helicase 18（DDX18）的上调表达，并与PDAC患者的不良生存相关。我们验证了DDX18在STAT1启动子区域上的沉积，并通过调节PRC2复合物的形成来拮抗STAT1启动子序列上的H3K27me3沉积，从而上调STAT1的表达。这导致PD-L1表达的上调、T淋巴细胞的聚集和过度激活，以及高度成瘤性和免疫抑制性胰腺TME的形成。DDX18-STAT1轴抑制还同时影响到癌细胞的干细胞特性、上皮-间质转化（EMT）以及免疫抑制性TME的破坏，通过与抗-PD-L1疗法协同作用，可产生对侵袭性PDAC的持续缓解。将DDX18抑制与抗-PD-L1免疫化疗相结合，用于治疗PDAC患者将为PDAC患者的临床治疗开辟一条新途径。本研究发现临床PDAC和邻近胰腺组织经历了特定的染色质重塑，其特点之一就是DEAD-box RNA helicase 18（DDX18）的上调表达。我们进一步验证了DDX18在STAT1启动子区域上的沉积，并通过调节PRC2复合物的形成来拮抗STAT1启动子上H3K27me3的沉积，从而上调STAT1的表达。DDX18-STAT1轴增强了癌细胞的干细胞特性、PD-L1表达的上调、T淋巴细胞的聚集和过度激活，以及在高度成瘤性和免疫抑制性的胰腺TME。© 2023. 作者（或作者团队）在Springer Nature Limited独家许可下。

有证据表明，小核糖核酸（snoRNAs）参与肿瘤发生和发展，并可能成为结直肠癌（CRC）的有希望的生物标志物。在这里，我们检查了CRC中snoRNAs的表达谱，并发现SNORD11B在CRC肿瘤组织和细胞系中的表达增加，SNORD11B的表达与其宿主基因NOP58之间存在显著的正相关性。SNORD11B促进CRC细胞增殖和侵袭，抑制细胞凋亡。在机制上，SNORD11B通过在18S核糖体RNA（rRNA）的G509位点介导2'-O-甲基化（Nm）修饰，促进18S rRNA的处理和成熟。有趣的是，SNORD11B通过一个典型的基序介导了MIRLET7A1HG（pri-let-7a）的G225位点上的Nm修饰，导致pri-let-7a的降解，DGCR8结合的抑制，成熟肿瘤抑制基因let-7a-5p的表达减少以及下游致癌基因的上调翻译。SNORD11B在CRC的诊断上与CEA和CA199相比具有可比性。SNORD11B的高表达与更晚期的TNM分期和淋巴结转移显著相关，预示着不良预后。© 2023. 作者授予施普林格自然出版集团独家许可使用。

在普遍致命的脑肿瘤胶质母细胞瘤（GBM）中，含有促瘤的胶质母细胞（GSCs）。EGFR基因扩增或突变常见于GBMs，并与预后不良相关。然而，GSCs中的EGFR变异以及它们在GSCs的维持和GBM的进展中的作用尚不清楚。我们通过生物信息学的HISAT-StringTie-Ballgown分析流程检测到了EGFR变异，并通过5' RACE、RT-PCR、核酸酶保护和北方杂交实验证实。EGFRx的功能通过神经球、细胞存活、颅内异种移植和RNA测序进行了研究。通过免疫印迹、免疫共沉淀、免疫荧光、荧光素酶报告基因、RT-PCR和CUT&Tag等实验证明了EGFRx-STAT5信号转导。 我们鉴定出了一种新的EGFR变异体（EGFRx），它专门在GSCs中表达。与缺少exon 2-7的EGFRvIII变异体不同，EGFRx的特点是缺少exon 2-14，并编码一个不具备整个细胞外配体结合结构域的EGFR蛋白质。我们观察到EGFRx具有显著的糖基化，在GSCs的自我更新、增殖和肿瘤形成中起重要作用，并且在与正常脑组织相比，脑胶质母细胞瘤中的活性较高。在机制上，EGFRx通过激酶结构域的自发非对称二聚化，在GSCs中恒定而特异性地激活STAT5。 通过对STAT5的恒定激活，EGFRx在维持GSC表型和促进GBM进展中发挥着重要作用，这表明EGFRx-STAT5信号转导是GBM的一个有前途的治疗靶点。© 2023年作者。牛津大学出版社代表神经肿瘤学会发表。版权所有。如需权限，请发送电子邮件至journals.permissions@oup.com。

唾液腺癌（SGCs）是罕见而具侵袭性的癌症，转移后缺乏有效的治疗方法。我们进行了一项第2期试验，评估了尼伐替尼（尼，抗PD-1）和伊匹利姆（伊，抗CTLA-4）在64名晚期SGC患者中的疗效，这些患者分为两个基于组织学的队列（每个队列32名患者）：腺样囊性癌（ACC；队列1）和其他SGC（队列2）。组2（5/32，16%）达到了主要疗效终点（≥4个客观反应），而组1（2/32，6%）未能达到。治疗相关的不良事件≥3级发生在64名患者中的24例（38%），两个队列的中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月（95%置信区间（CI）：2.4，8.3）和2.2个月（95% CI：1.8，5.3）。我们提供了来自术前和术中肿瘤的全外显子、RNA和TCR测序数据，以及来自序列时间点的外周血液的免疫细胞流式细胞术和TCR测序。反应性肿瘤普遍显示了既往存在的T细胞的克隆扩张和突变收缩。反应性的ACC携带有诱导外体T细胞反应的新抗原，包括融合源新表位。本研究显示，尼+伊对ACC的疗效有限，尽管罕见，但有异常的反应，并且可能对非ACC SGCs，特别是涎管癌具有潜力。 ClinicalTrials.gov标识符：NCT03172624。© 2023 The Author(s),在Springer Nature America, Inc.的独家许可下。

浸润性黏液性肺腺癌（IMA）具有独特的放射学和病理特征。IMA被分为孤立型和肺泡型；然而，目前尚不清楚它们在生物学上是否相同。我们对2010年1月至2018年12月期间进行肺切除手术的70例IMA患者（孤立型[n = 38]和肺泡型[n = 32]）进行了单中心回顾性分析。我们比较了两种类型之间的临床和生物学特征。EGFR、KRAS、BRAF、GNAS、ERBB2、TP53、NRG1和MET等遗传变异的频率没有差异。免疫组化检测表明，在肺泡型中MUC1的表达明显更常见（5.0%对20.0%，p = 0.01），而孤立型中MUC6的弥漫阳性则更多见（39.0%对13.0%，p = 0.02）。我们进一步将孤立型分为有或无玻璃影（GGO）的类型，将肺泡型分为有或无疯狂鹅卵石样表现（CPA）的类型，并评估了他们的手术结果。孤立型中有GGO的患者和无GGO的患者，以及肺泡型中有CPA的患者和无CPA的患者的五年总生存率和无复发生存率分别为95.8%/86.6%，64.3%/70.7%，74.6%/68.9%，以及50.0%/28.6%。遗传变异没有差异，但黏液表达模式有所不同。在孤立型和肺泡型中，根据GGO和CPA的存在，手术结果也不同。这些结果表明了从孤立型到肺泡型IMA的逐步进展。© 2023版权所有，由Elsevier B.V.出版。

慢阻肺（COPD）并发肺癌的患者可能因预后不良和症状负担较重而需要更多的姑息疗护。我们旨在比较不同COPD状态下的及时姑息护理提供情况和症状负担。我们利用健康管理数据库和癌症登记簿对加拿大安大略省（2009-2019年）被诊断患有肺癌的个体进行了一项回顾性的基于人群的队列研究。通过考虑死亡作为一种竞争事件来确定COPD对接受姑息护理的概率的影响，无论总体情况还是按分期分层。我们比较了患有严重症状（Edmonton症状评估量表评分≥7）的患者的姑息护理提供情况、第一次姑息护理就诊地点和症状严重程度与COPD状态的关系。研究纳入了74,993名患者（48%患者有可用的症状数据）。在肺癌诊断时，50%的患者同时患有COPD。患有COPD的I-III期患者更有可能接受姑息护理（调整风险比（HR）：1.05至1.31），而IV期患者没有差异（1.02，95% CI：1.00至1.04）。虽然早期患者存在严重症状，但很少有患者接受姑息护理（I期：COPD-23% vs. 无COPD-18%，效应量=0.12）。大多数患者（84%）报告了严重症状，COPD尤其在早期患者中加重了症状负担。COPD影响了早期肺癌患者接受姑息护理和症状负担。许多有严重症状的患者并未接受姑息护理，表明这一弱势人群存在未满足的需求。版权©2023。由Elsevier Inc.出版。

Eph（人肝细胞产生红细胞生成素的）受体家族是受体酪氨酸激酶（RTKs）中最大的亚类，对胚胎发育和神经发生起着重要作用。胞内的无菌α结构域（SAM）是区分Eph受体与其他RTKs的关键结构特征，参与招募和结合下游分子。本研究通过SAM-SAM结构域相互作用，确定了SASH1（含有SAM和SH3结构域的1）作为新的Eph受体结合伴侣。我们的全面生化分析表明，SASH1通过其SAM1结构域选择性地与Eph受体相互作用，其中对EphA8的亲和力最高。EphA8-SASH1复合物的高分辨率晶体结构为这些蛋白质之间的特异互作提供了见解。细胞实验验证了EphA8和SASH1在哺乳动物细胞中的共定位和共沉淀，癌变突变体（EphA8 R942H或G978D）削弱了这种相互作用。我们证明了SAM-SAM相互作用对于SASH1介导的EphA8激酶活性调节至关重要，为Eph信号通路提供了新的启示，并扩展了我们对肿瘤抑制基因SASH1分子基础的理解。版权所有 © 2023. 由Elsevier Ltd.出版。

我们假设，在接受并行化疗放疗治疗的局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者中采用免疫检查点抑制剂（ICI）巩固治疗后，症状性肺炎的发生率会增加，从而支持减少肺放射剂量的努力。本研究为一家医疗机构进行的多中心回顾性研究，纳入了783例LA-NSCLC患者，他们接受了确定性并行化疗放疗治疗，分为ICI引入前的组（2011年1月至2017年9月；N=448）和ICI引入后的组（2017年10月至2021年12月；N=335）。主要终点是≥2级肺炎（G2P），次要终点是≥3级肺炎（G3P），根据CTCAE v5.0进行评估。使用累积发生率函数和Gray's检验比较了ICI引入前后组之间的肺炎情况。生成了经过倒数权重的Fine-Gray模型进行调整。开发了逻辑模型以预测肺剂量对G2P的1年概率的影响。ICI引入后的组的G2P比ICI引入前的组更高（1年累积发生率31.4% vs. 20.1%，p<0.001；经过倒数权重调整的多变量sHR 2.03，95%CI 1.53-2.70，p<0.001）。ICI引入时的肺V20或MLD与ICI时期治疗之间没有显著交互作用；然而，在肺V20（≥24%）和MLD（≥14 Gy）的临床相关值上，ICI引入时期的G2P预测概率更高。切点分析显示，ICI引入时期的肺V20阈值为28%（1年G2P率在此阈值之上为46.0%，在此阈值之下为19.8%，p<0.001）。接受ICI巩固治疗的患者中，肺V5与G2P无关。ICI时期的G3P不高（1年累积发生率7.5% vs. 6.0%，p=0.39；经过倒数权重调整的多变量sHR 1.12，95%CI 0.63-2.01，p=0.70）。在接受cCRT治疗的LA-NSCLC患者中，采用ICI巩固治疗与≥2级但非≥3级肺炎的增加相关。在ICI巩固治疗中，可能需要更严格的肺剂量限制。版权所有 © 2023，Elsevier Inc. 发表。