近几十年来，表观遗传转录修饰的研究引起了广泛关注。这些过程在许多疾病中起着至关重要的作用，其中包括癌症。组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是参与组蛋白乙酰化和去乙酰化以及最终发生转录后修饰的关键酶。癌症常常表现出表观遗传变化，尤其是HDACs 的表达和活性紊乱。这种紊乱包括调节增殖信号、规避生长抑制物、逃避细胞死亡、促进细胞复制永生、促进血管生成、刺激侵袭和转移、阻止免疫破坏以及基因组不稳定性。大多数肿瘤的发展和扩散都是由于HDAC紊乱导致的。因此，HDAC抑制剂（HDACis）应运而生，现在已经被视为非常有前景的治疗方法。目前，对于几乎所有类型的癌症来说，最为知名和有效的疗法之一是化学治疗。然而，由于其较高的毒性，其治疗效果和安全性受到限制。合成HDACi也存在相同情况。天然产物因其在癌症治疗中相比合成化合物具有的诸多优点，一直以来都是治疗的选择。因此，自然存在的分子对于HDAC抑制剂具有特殊的兴趣，并且由于其潜在的化学结构多样性和生物活性化合物，已引起了研究界的关注。这种多样性为探索毒性更低的HDAC抑制剂以减少与传统合成抑制剂相关的副作用提供了新的途径。本综述详细介绍了天然产物HDACi的机制和生物效应，并对选定的天然HDAC抑制剂及其类似物的结构活性关系进行了简要讨论，以指导未来的研究发现选择性更强、毒性更小的HDACi。© 2023. 作者授权Springer-Verlag GmbH Germany，属于Springer Nature。

基于诊断性[68Ga]Ga-HA-DOTATATE成像来预测[177Lu]Lu-HA-DOTATATE在肾脏和肿瘤中的摄取情况是有效剂量配准的关键一步。本研究评估了[177Lu]Lu-HA-DOTATATE和[68Ga]Ga-HA-DOTATATE之间的种群药物动力学（PK）差异，并基于[68Ga]Ga-HA-DOTATATE成像预测了[177Lu]Lu-HA-DOTATATE。建立了一个半生理非线性混合效应模型，包括六个亚区（代表血液、脾脏、肾脏、肿瘤病灶、其他生长抑素受体表达的器官和一个总和区）。模型参数基于先前开发的[68Ga]Ga-HA-DOTATATE生理药物动力学模型进行固定。对于[177Lu]Lu-HA-DOTATATE，PK参数基于文献数值或根据来自9名患者的扫描数据（注射后四个时间点）进行估计。最后，根据个体[68Ga]Ga-HA-DOTATATE扫描数据使用贝叶斯估计预测个体[177Lu]Lu-HA-DOTATATE对肿瘤和肾脏的摄取。使用相对预测误差（RPE）对面积下曲线（AUC）和吸收剂量进行了观察数据与预测数据的评估比较。最后，为了评估诊断成像在预测治疗暴露方面的预测价值，比较了个体预测RPE（使用贝叶斯估计）与种群预测（使用种群模型）的预测误差。相对于[68Ga]Ga-HA-DOTATATE，[177Lu]Lu-HA-DOTATATE的脾脏、肾脏和肿瘤的种群摄取速率参数相差0.29倍（15%相对标准误差（RSE））、0.49倍（15% RSE）和1.43倍（14% RSE）。模型预测适当地描述了两种肽的肾脏和肿瘤的观察数据（根据拟合效果图的视觉检查）。相对于肾脏预测（RPE AUC -53%至41%），肿瘤摄取的个体预测效果更好（RPE AUC -40%至28%）。对于肿瘤和肾脏，吸收剂量的预测效果较差（肿瘤和肾脏的RPE分别为-51%至44%和-58%至82%）。对于大多数患者而言，基于个人PK参数从诊断性成像中预测的[177Lu]Lu-HA-DOTATATE肿瘤积累比使用种群参数的预测更好。我们的半生理PK模型表明，[68Ga]Ga-HA-DOTATATE和[177Lu]Lu-HA-DOTATATE的PK参数存在明显差异。诊断影像提供了额外的信息，可以相对于使用种群方法来个体预测[177Lu]Lu-HA-DOTATATE的肿瘤摄取。此外，个体预测表明，除了PK差异之外，还有许多因素参与[177Lu]Lu-HA-DOTATATE的分布预测。© 2023. Springer Nature Switzerland AG.

随着晚期癌症患者生存率的提高，发生骨转移和相关病理性骨折的概率也增加（尤其是在股骨近端）。现有的几种用于诊断由转移引起的即将发生的骨折并最终预防未来骨折的系统具有实际限制，因此需要新的筛查工具。 CT扫描是癌症患者分期和随访的标准模态，并且基于CT的数字重建的即时X线检查技术可以进行股骨近端的放射学评估。深度学习模型，如卷积神经网络（CNN），可能能够通过数字重建的X射线图像预测由转移引起的病理性骨折，但据我们所知，尚未对其进行此应用测试。 (1) 使用数字重建的盆腹CT图像预测股骨近端转移的病理性骨折的CNN模型的准确性如何？（2）相对于临床医生，CNN模型在在对盆腹CT图像进行预测股骨近端转移的病理性骨折时，是否表现更好？这些临床医生具有不同背景和经验水平，除了了解股骨近端的转移之外，对患者的历史没有任何了解？ 从2011年1月至2021年12月，共有392名患者在三家医院接受了股骨近端的放射治疗。这些患者接受了2945次盆腹CT扫描，以评估和随访其原发癌症。在33％的CT扫描（974次）中，无法确定是否在每次CT图像获取后的3个月内发生了病理性骨折，因此这些患者被排除在外。最终，纳入了平均年龄为59 ± 12岁的1971例病例。在这些病例中，3％（60/1971）在CT后的3个月内发生了病理性骨折。其中47％（936/1971）为女性。60例患者在每次CT扫描后的3个月内发生了确定的病理性骨折，另一组1911例患者在每次CT扫描后的3个月内没有发生病理性骨折。前者和后者组的平均年龄分别为64 ± 11岁和59 ± 12岁，其中32％（19/60）和53％（1016/1911）是女性。采用CT三维体积的透视投影生成了数字重建的即时X线图像。然后，使用一家医院的1557张图像作为训练集。为了验证深度学习模型在不同医疗环境的医院中是否能够稳定运行，使用其他医院的414张图像进行外部验证。通过数据增强方法，增加了具有和没有每次CT扫描后3个月内的病理性骨折的组的图像数量，以提高深度学习模型的性能。使用数字重建的X射线图像对三个CNN模型（VGG16、ResNet50和DenseNet121）进行微调。性能指标包括接收者操作特征曲线下的面积，准确度，敏感度，特异度，精确度和F1分数。接收者操作特征曲线下的面积主要用于评估这三个CNN模型的性能，并使用Youden J统计量计算了最佳准确度，敏感度和特异度。准确度是指CNN模型准确预测了每次CT扫描后3个月内具有和没有病理性骨折的组中的骨折比例。敏感性和特异性分别表示在具有和没有病理性骨折的组中准确预测骨折的比例。精确度是模型产生的错误阳性案例较少。F1分数是敏感性和精确度的调和平均数，两者存在权衡关系。梯度加权类活化映射图像被创建用于检查CNN模型是否正确关注潜在的病理性骨折区域。具有最佳性能的CNN模型与临床医生的性能进行了比较。DenseNet121在识别病理性骨折方面表现最佳，其接收者操作特征曲线下的面积大于VGG16（0.77±0.07 [95% CI 0.75 to 0.79] vs 0.71±0.08 [95% CI 0.69 to 0.73]; p = 0.001）和ResNet50（0.77±0.07 [95% CI 0.75 to 0.79] vs 0.72±0.09 [95% CI 0.69 to 0.74]; p = 0.001）。具体而言，DenseNet121在敏感性（0.22±0.07 [95% CI 0.20 to 0.24]），精确性（0.72±0.19 [95% CI 0.67 to 0.77]）和F1分数（0.34±0.10 [95% CI 0.31 to 0.37]）方面得分最高，并且能够准确关注到预期病理性骨折区域。此外，与临床医生相比，DenseNet121在预测无病理性骨折病例时误判的可能性较低，优于专业人员在特异性（0.98±0.01 [95% CI 0.98 to 0.99] vs 0.86±0.09 [95% CI 0.81 to 0.91]; p = 0.01）、精确度（0.72±0.19 [95% CI 0.67 to 0.77] vs 0.11±0.10 [95% CI 0.05 to 0.17]; p = 0.0001）和F1分数（0.34±0.10 [95% CI 0.31 to 0.37] vs 0.17±0.15 [95% CI 0.08 to 0.26]; p = 0.0001）方面的表现。CNN模型可能能够准确预测盆腹CT图像中即将发生的病理性骨折，而临床医生可能无法预见；这可以对医生在医疗、放射和骨科肿瘤学中有所帮助。为了获得更好的性能，应开发和验证使用患者病史的集成学习模型。我们的模型代码可在 https://github.com/taehoonko/CNN_path_fx_prediction 上公开获取。三级诊断研究。版权所有 © 2023年骨科医生协会。

在癌症治疗中，免疫佐剂在免疫激活中发挥作用，而源自微生物的佐剂已得到应用。本研究中，我们提出使用从重组酵母中衍生出的具有急性髓系白血病（AML）特异性的生物工程液泡并在其表面带有TLR-2结合肽（VacT2BP）的方法，以诱导促炎反应作为一种双功能的纳米材料用于多柔比星（DNR）传递。我们的结果表明，纳米级别的、孤立的VacT2BP可诱导HL-60细胞特异性的DNR传递和凋亡。此外，我们观察到DNR@VacT2BP从凋亡的HL-60细胞中选择性释放高迁移率组蛋白1。我们得出结论，DNR@VacT2BP表现出靶向选择性，VacT2BP载体抑制了无选择性的损伤相关分子模式（DAMP）的发生。DNR@VacT2BP的治疗效果在AML异种移植小鼠中得到验证，肿瘤生长抑制率约为82%。在药物传递后，凋亡细胞和具有残留VacT2BP的DAMPs（apopDNR@VacT2BP）上调了巨噬细胞的促炎免疫反应。此外，apopDNR@VacT2BP增强了巨噬细胞的吞噬活性。通过apopDNR@VacT2BP刺激的巨噬细胞抑制了约40%的癌细胞增殖。总之，我们的结果表明，具有靶向特异性肽的双功能液泡可以成为有选择性的药物传递和构建免疫环境以对抗癌症的潜在策略，从而改善预后。

人类器官样品具有潜力通过提供与体内相似的多细胞结构和功能来彻底改变体外疾病模型。然而，这种创新且不断发展的技术仍然存在易于使用流体系统与相对较大的器官样品兼容的难题，由于器官样品分化过程的繁琐和规模化以及质量控制的困难，因此对化合物进行高通量筛选（HTS）的测定效能和重复性有限。本研究通过应用"微阵列三维（3D）生物打印"技术和相关的支柱和灌注板，克服了这些挑战，用于人类器官样品的培养和分析。在支柱板上展示了高精度、高通量的干细胞打印和封装技术，该技术与补充的深孔板和灌注孔板相结合，用于静态和动态器官样品培养。在水凝胶中生物打印的细胞和小球体被分化为肝脏和肠道器官样品以进行原位功能测定。支柱/灌注板与标准384孔板和HTS设备兼容，因此可以轻松地应用于当前的药物发现工作中。本文受版权保护。保留所有权利。这篇文章受版权保护。保留所有权利。

血管生成在癌症转移中起着重要作用。然而，环状RNA（circRNAs）调控血管生成并影响癌症转移的机制尚不清楚。我们使用基因集变异和Spearman相关性分析来鉴定新的与血管生成相关的circRNAs，包括circFAM169A。利用发育生物学和基因本体论来评估circFAM169A的潜在生物学功能。我们进行了20对结直肠癌（CRC）样本的定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）分析，以检测circFAM169A的表达水平。我们使用Transwell实验、管状结构形成实验和裸鼠转移性肿瘤模型研究了circFAM169A在CRC中的功能。qRT-PCR、双荧光素酶报告基因分析、RNA反义纯化实验和Western blot分析circFAM169A在促进CRC血管生成中的竞争性内源性RNA机制。circFAM169A与CRC患者的血管生成标志物之间高度相关。在肝转移性CRC患者中，circFAM169A上调。circFAM169A的过表达促进了CRC细胞的血管生成、迁移和侵袭，而其下调则具有相反的效果。体内小鼠模型进一步突出了circFAM169A在CRC中的促转移作用。更重要的是，我们发现circFAM169A通过与miR-518a-5p结合来增强血管生成素-2的表达。

黑色素瘤重新调整其新陈代谢，以快速适应治疗诱发的压力条件，使其持续存在并最终发展出抗药性。我们报告了黑色素瘤细胞亚群通过一种由过氧化物酶体和UDP-葡糖基脂醇酰基转移酶（UGCG）介导的协同代谢重编程来容忍MAPK通路抑制剂（MAPKi）。通过抑制PEX3表达来损害过氧化物酶体生物发生，可以增强MAPKi的促凋亡效应，通过诱导酰胺的形成，而UGCG介导的酰胺代谢则限制了这种效应。共同靶向PEX3和UGCG能够选择性地消除一部分代谢活跃的、耐药的CD36+黑色素瘤存留细胞，从而使黑色素瘤对MAPKi敏感，并延迟耐药性的发展。在患有MAPKi复发的黑色素瘤中发现了过氧化物酶体基因和UGCG的水平上升，并同时抑制PEX3和UGCG能够恢复多种耐药模型中MAPKi的敏感性。最后，在临床前黑色素瘤模型中，由PEX3-PEX19相互作用的新型抑制剂、UGCG抑制剂和MAPKi组合疗法展示了强大的抗肿瘤活性，因此是黑色素瘤治疗的一种有前景的方法。

膀胱癌（BC）是常见的泌尿系统肿瘤，具有较高的复发率。铜死亡和长非编码RNA（lncRNA）在许多恶性肿瘤的肿瘤发生中发挥重要作用。然而，铜死亡相关lncRNA（CRLs）在BC中的预后价值尚不清楚。本研究所使用的公共数据来自癌症基因组图谱数据库。对铜死亡相关基因的表达谱、突变、共表达和富集分析进行了广泛探索。使用Pearson相关分析鉴定了466个CRLs。然后，通过单变量Cox回归筛选出16个预后相关的CRLs。无监督聚类将患者分为两个簇，具有不同的生存结果。使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）Cox回归分析构建了由7个CRLs组成的标志。生存曲线和受试者工作特征显示预后标志具有良好的预测价值，并在测试和整个数据集中得到验证。通过分层分析进一步确认了我们标志的可靠性和稳定性。此外，基于标志的风险评分被确认为独立的预后因子。基因组富集分析显示高风险组中的分子改变与癌症密切相关。然后，我们利用独立的预后指标开发了临床计量图。值得注意的是，高风险组中的免疫细胞浸润和免疫检查点的表达较高，表明他们可能更受免疫治疗的益处。总结来说，预后标记可以有效预测预后，并为BC患者的临床治疗提供新的见解。

胃肠道间质瘤（GISTs）大多数由酪氨酸激酶基因KIT的增益功能突变引发。我们最近发现突变的KIT会错位至高尔基区域并启动不受控制的信号传递。然而，该错位的高尔基滞留的分子机制尚不清楚。在这里，我们展示突变体激活了蛋白激酶D2（PKD2），导致KIT在高尔基滞留。在PKD2受抑制的细胞中，KIT从高尔基区域迁移至溶酶体并被降解。重要的是，错位的KIT无法触发下游激活。在高尔基/转高尔基网络（TGN）中，KIT通过磷脂酶Cγ2（PLCγ2）激活PKD2-磷酸肌醇4激酶IIIβ（PKD2-PI4KIIIβ）途径产生富含PI4P的膜结构域，在其中异常招募AP1-GGA1复合物。对该级联中的任何因子的干扰都会导致KIT从高尔基/TGN中释放。我们的发现揭示了KIT错位的分子机制，并为抑制致癌信号传递提供了策略的证据。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Inc.发表。版权所有。

肝脏是许多化疗药物的主要代谢器官。在接受癌症治疗的儿童中，治疗导致的肝脏损伤很常见。肝脏损伤的机制包括生化细胞毒性、肝脏血管损伤、放射性细胞毒性以及经微创和侵袭性手术治疗导致的直接肝脏损伤。治疗导致的肝脏损伤可能同时出现在治疗期间以及治疗完成后的几个月或几年内。患者在治疗期间和治疗后可能同时出现多种肝脏损伤。儿童癌症治疗的急性毒性效应包括肝炎、脂肪变性、脂肪性肝炎、胆汁淤积、含铁血黄素沉着和血管损伤。癌症治疗的长期效应包括肝纤维化、慢性肝功能衰竭和局限性肝脏病变的发生。定量影像技术可以为疾病诊断和监控提供有用的指标，特别是在与治疗相关的弥漫性肝脂肪变性、脂肪性肝炎、肝铁沉积和肝纤维化等肝脏损伤中。局限性肝脏病变，包括作为与治疗相关的血管损伤引起的结节样增生样病变和肝脏灌注异常以及免疫抑制导致的肝脏感染，可能引起焦虑，并可与复发恶性肿瘤或肝转移混淆，尽管通常有影像学特征可以帮助阐明正确的诊断。放射学评估与临床和生化筛查结合，对于诊断和监测儿科患者癌症治疗相关肝脏并发症，在治疗期间和治疗完成后进行长期观察至关重要。©RSNA, 2023本文的问答题可在补充材料中找到。请参见Ferraciolli和Gee在本期中的邀请评论。