转录调控是基因表达中的关键步骤之一，其失调与肿瘤发生密切相关。真核生物翻译起始因子3亚单位i（eIF3i）通过选择性调控基因翻译来促进肿瘤生长，但其潜在机制尚不清楚。本研究显示，eIF3i在结直肠癌（CRC）中显著增加，并增强CRC细胞的增殖能力。通过Ribo-seq和蛋白质组学分析，我们鉴定了eIF3i在翻译水平上调控的几个基因，包括D-3磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），这是脱新合饮酸途径中的速率限制性酶，参与代谢重编程的调控。PHGDH敲除显著抑制CRC细胞的增殖能力，并部分减弱eIF3i过表达引起的过度增长。机制上，METTL3介导的PHGDH mRNA上的m6A修饰促进其与eIF3i结合，最终导致更高的翻译速率。此外，eIF3i和PHGDH的敲除也能阻碍肿瘤在体内的生长。总体而言，本研究不仅揭示了PHGDH翻译的新调控机制，还证明了eIF3i是人类肿瘤中的重要代谢调控因子。版权所有© 2023年作者。由Elsevier公司出版，版权所有。

前列腺癌（PCa）是男性成年人中最常见的实体肿瘤之一。然而，大多数抗血管生成治疗和免疫治疗在晚期前列腺癌中无法实现持久缓解。综合分析表明，Sema3A与病理恶性程度呈负相关，并参与了前列腺癌的血管生成、细胞粘附和免疫浸润。Sema3A显著抑制血管内皮生长因子（VEGFA）诱导的前列腺癌细胞的集落形成、细胞增殖和PD-L1的表达。网络药理学分析表明，Evodiae fructus果实中提取的天然生物碱化合物马钱子碱可能调节前列腺癌的Sema3A、脂质代谢和单羧酸转运信号。马钱子碱明显以时间剂量依赖的方式抑制前列腺癌细胞的存活能力。此外，马钱子碱通过增加Sema3A的表达抑制了血管生成，并通过减少谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达诱导了铁过氧化物死亡，而这可以通过铁过氧化物死亡阻断剂铁过氧化物死亡阻断剂1来逆转。乳酸处理增加了低氧诱导因子（HIF）-1α和PD-L1的表达，同时限制了前列腺癌细胞中Sema3A的表达，这可以通过沉默单羧酸转运体4（MCT4）表达来逆转。此外，马钱子碱通过限制组蛋白乳酸化和HIF1A表达，明显阻断了乳酸诱导的血管生成，并进一步增强了前列腺癌细胞中的Sema3A转录，同时抑制了PD-L1的转录。在体内，马钱子碱显著抑制了裸鼠中前列腺癌异种移植物的生长，抑制了HIF1α、H3K18la、GPX4、PD-L1和增殖的表达，同时通过增加Sema3A的表达抑制了血管生成。因此，Sema3A是一个重要的抗肿瘤生物标志物，马钱子碱可能起到代谢表观遗传调节剂的作用，并且可能是前列腺癌抗血管生成治疗或免疫治疗的有前途的药物。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。

睾丸生殖细胞瘤（TGCTs）和性索间质瘤（SCSTs）是最常见的睾丸肿瘤。这类肿瘤的形态谱广泛，每组内有几种组织学亚型。睾丸肿瘤通常代表一种诊断难题，需要准确确定其生物潜能以进行风险分层和治疗选择。在精准医学时代，分子生物标志物在癌症患者管理中扮演着越来越关键的角色。鉴于某些类型的睾丸肿瘤总体稀有，生物标志物研究的进展相对缓慢。然而，近年来我们目睹了一系列重要贡献，其中包括基于组织和液体穿刺生物标志物，这些贡献源自于肿瘤病理生物学的重要发现、准确的组织病理分析、多机构研究以及特定肿瘤亚型的全基因组分子分析。在本综述中，我们概述了TGCT和SCST分子生物标志物的研究进展，重点关注具有最大临床应用潜力的标志物。在TGCTs中，发育生物学一直是理解这些肿瘤和确定临床上有用的生物标志物的关键（从经典血清肿瘤标志物到多潜能因子和371-373类簇的循环微RNA）。对于SCSTs，研究仅关注组织标志物，并且基因组全面调查最近有助于更好地理解此病名类别内罕见表型和侵袭性生物行为。若干新的生物标志物正在朝着临床实施迈进。因此，实践病理学家应该了解它们的优势和局限性，以便妥善利用它们并最大程度地发挥其临床益处。版权所有©2023 Elsevier Inc.发行。

下咽鳞癌（HPSCC）是最具侵袭性的癌症之一，以其极差的预后而臭名昭著。然而，目前只有很少的分子生物学研究进行了。作为一种新型的表观遗传基因调控方法，N6-甲基腺苷（m6A）RNA修饰在HPSCC中发生。m6A脱甲基酶AlkB同源物5（ALKBH5）的表达在人体HPSCC中常常被下调。此外，我们发现ALKBH5通过m6A调控方式在HPSCC细胞中调控人类Toll样受体2（TLR2），从而抑制了细胞增殖。ALKBH5降低了TLR2的m6A修饰，这可以被m6A读头IGF2BP2和YTHDF1所识别。IGF2BP2促进TLR2 mRNA稳定性，而YTHDF1促进TLR2 mRNA翻译。本研究揭示了ALKBH5在TLR2调控中的重要作用，并为HPSCC中m6A去甲基化的mRNA提供了一个新的角色。在HPSCC中抑制ALKBH5的m6A修饰值得进一步进行临床研究。© 2023. 细胞死亡与分化协会（ADMC）。

迄今为止，单核苷酸多态性（SNP）是全基因组关联研究（GWAS）中最深入研究的多态性类别，但插入-缺失或多核苷酸长度多态性（MNLPs）等其他类别也可能导致疾病风险。多份报告表明，5p15.33前列腺癌风险区是特别强的表达量性状定位基因（eQTL）Iroquois Homeobox 4（IRX4）转录本。在这里，我们使用表观基因组和基因组编辑证明了一个两等位（21和47个碱基对（bp））的MNLP是调控IRX4转录水平的因果变异。在LNCaP前列腺癌细胞（纯合子为21 bp短等位基因），47 bp长等位基因的单拷贝嵌合显著改变染色质状态，使雄激素受体（AR）可以结合，增加染色质可及性，组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）和IRX4表达上调约3倍。我们进一步显示，在另外两个前列腺癌风险位点中，MNLP是最有力的候选易感性变异。我们估计，至少有5%的前列腺癌风险位点可以通过功能性非-SNP因果变异进行解释，这可能对其他癌症GWAS具有更广泛的影响。更一般地，我们的结果强调了研究其他遗传变异类别作为人类性状因果介质的重要性。© 2023. 施普林格自然出版集团有限公司。

RNA修饰是对底物RNA发生的动态和可逆的化学修饰，受特定修饰酶的调控。它们在许多疾病的调控中发挥着重要作用，比如癌症和其他疾病的发展。随着先进的测序技术的帮助，RNA修饰在人类疾病中的作用在科学研究中引起了越来越多的关注。本综述对几种常见的RNA修饰机制，包括m6A、m5C、m1A、m7G、Ψ、A-to-I编辑和ac4C进行了简要总结。重要的是，在本综述中我们讨论了它们在人类疾病中的潜在功能，包括癌症、神经疾病、心血管疾病、代谢性疾病、遗传和发育性疾病以及免疫紊乱。通过“写入-删除-读取”机制，RNA修饰调控着关键与疾病相关的mRNA的稳定性、翻译和定位，从而操纵疾病的发展。此外，在本综述中我们还重点介绍了当前所有可用的RNA修饰酶靶向小分子抑制剂或激活剂，其中大多数是针对m6A相关的酶，比如METTL3、FTO和ALKBH5。本综述为RNA修饰领域中的潜在临床治疗以及未来的研究方向提供了线索。需要进行更深入的研究来全面了解表观转录组学以及人类疾病的诊断、治疗和预后，以及RNA修饰的作用以及其抑制剂或激活剂的进一步发展。©2023. 四川国际医学交流促进会。

巨核细胞（MK）是血小板前体细胞，起源于造血干细胞（HSCs）。虽然MK系列承诺和分化伴随着基因表达的改变，但仍有很多调节巨核造血的因素有待揭示。复制启动决定蛋白（RepID）具有包括溴结构域、隐秘图多域和WD40结构域的多种组蛋白编码阅读器，以及由RepID介导的染色质上的Cullin 4-RING E3泛素连接酶复合物（CRL4）。我们的目的是调查RepID-CRL4是否参与MK分化所需的转录变化。使用来源于RepID合格或RepID缺失的K562红细胞白血病细胞系的cDNA进行PCR阵列分析。通过在癌细胞线系百科全书（CCLE）上使用CellMinerCDB门户检查RepID和DAB2表达之间的相关性。通过估计细胞大小以及计数已知为MK表型的多核细胞，并通过qRT-PCR分析利用丙酸激酯12-肉毒素13-乙酸酯（PMA）介导的MK分化条件下的MK标记转录本来确定RepID缺失K562细胞中MK分化的加速程度。使用BioGRID数据库、免疫沉淀和近距离连接测定研究CRL4与组蛋白甲基化修饰酶之间的相互作用。使用亚细胞分离后的免疫印迹研究RepID、CRL4和组蛋白甲基化修饰酶的表达和染色质结合亲和力的改变。通过染色质免疫沉淀和qPCR分析来分析基于RepID-CRL4-JARID1A的DAB2启动子上的表观遗传变化。表达MK标记的RepID缺失K562细胞显示出加速的MK分化，细胞大小增加、多裂核以及比RepID合格的K562细胞更早达到MK标记表达的最大水平。在RepID缺失背景中恢复含有WD40结构域的RepID构建抑制了DAB2的表达。CRL4A形成与组蛋白H3K4脱甲基酶JARID1A的复合物在可溶性细胞核中，并以RepID依赖的方式加载到DAB2启动子上，在增殖状态下。在MK分化过程中，RepID、CRL4A和JARID1A从染色质中解离，导致DAB2启动子的松刺染色质化。本研究揭示了RepID-CRL4A-JARID1A通路在调节MK分化的基因表达中的作用，为诱导血小板生产的新治疗方法奠定了基础。视频摘要。© 2023年。BioMed Central有限公司，施普林格自然出版集团的一部分。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者常发生颅内转移，其预后非常差。此外，全身治疗期间颅内进展常见，原因是无法穿过中枢神经系统（CNS）屏障，而癌症免疫疗法对颅内效果尚不清楚。我们分析临床数据，评估采用PD-1阻断疗法治疗晚期NSCLC患者的颅内进展频率，与未采用PD-1阻断疗法治疗患者相比，发现采用PD-1阻断疗法治疗晚期NSCLC患者的颅内进展频率显著低于采用细胞毒性化疗的患者。在小鼠模型中，颅内初次被PD-1阻断治疗拒绝的肿瘤受到了抑制。相应地，在颅内病变中，PD-1阻断增加了长期存活的记忆细胞前体效应T细胞和抗原特异性T细胞。然而，颅内重新挑战其他肿瘤未被抑制。我们的结果表明，癌症免疫疗法可以预防颅内进展，保持颅内和全身的长期效果。如果在采用PD-1阻断疗法治疗过程中出现颅内复发，积极的局部治疗可能是值得一试的。© 2023 UICC.

热休克蛋白90（Hsp90）及其辅助分子促进癌症发展，靶向Hsp90具有治疗癌症的潜力。大部分相关研究都集中在靶向Hsp90的N-末端ATP结合位点上。虽然新一代抑制剂在侵袭性癌症治疗方面显示出更好的疗效，但这些抑制剂诱导细胞热休克反应（HSR）的问题被认为限制了其临床疗效。因此，具有新机制且不触发HSR的Hsp90抑制剂将具有优势。在本研究中，通过突变、化学修饰和蛋白质组学研究，我们发现辣椒素抑制Hsp90的机制。我们显示辣椒素与Hsp90的N-末端结合，并抑制其ATP酶活性。因此，辣椒素及其类似物能够体外抑制Hsp90 ATP酶依赖的孕酮受体重组。辣椒素并不诱导HSR，而是通过溶酶体和自噬通路促进Hsp70的降解。值得注意的是，辣椒素并不诱导Hsc70的降解，表明它对Hsp70具有选择性。联合应用辣椒素和Hsp90抑制剂17-AAG在细胞培养和三维瘤球模型中提高了17-AAG的抗肿瘤效果，在乳腺癌和前列腺癌模型中体现出一致性。与此一致，在硅计算对接研究中揭示了辣椒素与Hsp90的ATP结合位点的结合方式与典型的N-末端Hsp90抑制剂不同，显示出一种新的作用机制。综上所述，这些发现支持使用辣椒素作为化学支架来开发新型Hsp90 N-末端抑制剂，并且辣椒素具有作为潜在抗癌辅助治疗药物的能力。© 2023. Springer Nature Limited.

神经炎症是中枢神经系统损伤后的表现，微胶质细胞的M1/M2极化与神经炎症的发展密切相关。本研究利用多个数据库收集关于芹菜素和微胶质细胞极化的靶标。在获得共同靶标后，构建了蛋白质相互作用（PPI）网络，并进行进一步分析以获得核心网络。通过基因富集分析，分子对接核心网络与芹菜素之间的关系，通过体外实验检测微胶质细胞的极化程度及相关靶标蛋白的表达情况。共获得了77个共同的靶标，进一步分析得到的核心网络包含了38个蛋白质。GO和KEGG分析结果显示，芹菜素对炎症反应调控、白细胞介素（IL）-17和肿瘤坏死因子（TNF）信号通路具有影响。通过体外实验，我们证实芹菜素的使用可以降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、IL-6、TNF-α、p-NFκBIA（p-IκB-α）、p-NFκB p65和MMP9的表达，同时上调Arg-1和IL-10的表达。本研究揭示了芹菜素诱导微胶质细胞M2极化抑制神经炎症反应的多种潜在机制。© 2023. Springer Nature Limited.