肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

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BIOORGANIC CHEMISTRY

MostafaMGhorab,Aiten...

New quinazoline sulfonamide derivatives as potential anticancer agents: Identifying a promising hit with dual EGFR/VEGFR-2 inhibitory and radiosensitizing activity.

BIOORGANIC CHEMISTRY

本文报告了一系列新的喹唑啉磺胺偶联物2-16的合成以及它们作为EGFRT790M和VEGFR-2双重靶点的潜在抗癌剂的评估。新合成的化合物基于目标受体的结构要求进行设计，并通过光谱数据进行了确认。利用MTT试验评估了这些化合物对四种癌细胞系（HepG2、MCF-7、HCT116和A549）的细胞毒性。最活性的化合物进一步评估了它们对EGFRT790M和VEGFR-2的抑制活性。化合物15显示出对MCF-7的最显著的细胞毒性活性，IC50 = 0.0977 µM，并对EGFR和VEGFR都显示出最强的抑制活性，IC50分别为0.0728和0.0523 µM。化合物15能够诱导MCF-7细胞的凋亡，并在G2/M期阻滞细胞周期。使用HEK-293正常细胞系评估了化合物15的相对安全性，并进行了ADMET评估。化合物15的放射敏化评估证明了其对癌细胞在单剂量为8 Gy的γ射线照射后敏化的显著能力。分子对接研究揭示了化合物15能够与EGF和VEGF受体的ATP结合位点结合，从而抑制它们的活性。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

BIOORGANIC CHEMISTRY

EbtehalMHusseiny,Ham...

Molecular overlay-guided design of new CDK2 inhibitor thiazepinopurines: Synthesis, anticancer, and mechanistic investigations.

BIOORGANIC CHEMISTRY

采用分子叠加法，设计并合成了具有预期细胞毒性和CDK2抑制潜力的三组新的噻唑二氮杂环并嘧啶衍生物。这是首次通过嘧啶与噻唑环的杂联实现的。对所得的噻唑二氮杂环并嘧啶衍生物进行了对肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7、前列腺癌细胞PC-3以及正常细胞WI38的细胞毒性评估。在所研究的化合物中，3b和3c对肿瘤细胞表现出显著的抗增殖活性，IC50范围为5.52-17.09µM，相比于Roscovitine（9.32-13.82µM）。此外，这两种化合物在对癌细胞的选择性指数（SI = 3.00-7.15）方面表现出更好的效果。其中，4-氯苯基类似物3b表现出最佳的选择性指数，因此进一步研究了其正确的机制作用。相应地，评估了MCF-7细胞系中该类似物的CDK2抑制潜力、诱导凋亡能力和细胞周期分析。结果显示该类似物具有强效的CDK2抑制潜力，IC50值为0.219µM。研究还显示，3b被认为能够在S期阻滞MCF-7细胞周期，并通过增加Bax、Caspase-8和Caspase-9标志物的表达，同时伴随着Bcl-2表达的下降来诱导细胞凋亡。此外，还通过分子对接研究了3b可能与CDK2结合位点的相互作用。版权所有©2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

YuankuiZhu,DianbaoZu...

Mesothelin-targeted CAR-T therapy combined with irinotecan for the treatment of solid cancer.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗血液癌方面显示出有希望的结果，但对表达表面膜抗原（MSLN）的固体肿瘤的疗效受限。其中一个原因是免疫抑制性肿瘤微环境，它由物理屏障、多种免疫逃逸机制和各种对肿瘤生长和存活有利的生化因子组成。这些因素降低了临床试验中针对MSLN的CAR T细胞的抗肿瘤活性。因此，需要新的治疗策略来提高针对MSLN的CAR T细胞疗法的有效性。为了调查抗MSLN CAR-T细胞的抗肿瘤活性是否取决于它们识别的表位，我们生成了针对MSLN结合到不同区域（区域I、II、III和全长）的CAR T细胞。然后，在体外和体内评估了MSLN靶向CAR T细胞单独或与化疗药物依妥南或抗PD-1抗体的联合使用的抗肿瘤活性。我们发现，MSLN靶向CAR T细胞可以有效杀死MSLN阳性肿瘤细胞（H9、H226和Panc-1），但对MSLN阴性细胞（A431）没有作用。在H9肿瘤异种移植小鼠模型中，所有CAR T细胞显示出类似的肿瘤抑制作用，但一个具有区域I表位（R47）的MSLN靶向scFv表现稍好。依妥南与CAR_R47 T细胞的联合使用在H9异种移植小鼠和患者源性异种移植小鼠中协同增强了肿瘤控制。我们的结果表明，依妥南可以增强针对MSLN靶向CAR T细胞的抗肿瘤活性，并提供了一种针对MSLN阳性实体肿瘤的有希望的联合治疗策略。 ©2023. 作者（们）独家许可给Springer-Verlag GmbH Germany，Springer Nature的一部分。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

JunLi,MelissaJHubisz...

Non-cell-autonomous cancer progression from chromosomal instability.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

染色体不稳定性（CIN）是癌症转移的驱动因素1-4，然而这种影响在多大程度上依赖于免疫系统仍然未知。使用最新开发的、经验证和基准化的ContactTracing工具来推断细胞间相互作用的性质和条件依赖关系，我们发现CIN诱导的cGAS-STING通路的慢性激活促进了癌细胞下游信号的重连，从而导致促转移的肿瘤微环境。这种重连表现为STING下游的I型干扰素快速亚脱敏以及相应增加的由癌细胞源ER应激反应。逆转CIN、消减癌细胞STING或抑制ER应激反应信号可以消除CIN对肿瘤微环境的依赖性效应，并且在免疫功能正常但严重免疫损害的情况下抑制转移。STING抑制剂的治疗可减少黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌的CIN驱动转移，并且依赖于肿瘤细胞内在的STING。最后，我们展示CIN和微核中广泛的cGAS激活与ER应激信号、免疫抑制和人类三阴性乳腺癌的转移相关，突显了一种可行的策略来鉴定和治疗由CIN诱导炎症引发的肿瘤。© 2023. 作者。

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

JuanRamónTejedor,Alf...

CRISPR/dCAS9-mediated DNA demethylation screen identifies functional epigenetic determinants of colorectal cancer.

BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

结直肠癌（CRC）的恶性转化中经常观察到肿瘤抑制基因的启动子高甲基化。然而，这种表观遗传机制在癌症中是否具有功能性，或仅是致癌过程的副作用，尚待阐明。在这项研究中，我们采用整合性多组学方法，在人类CRC样本和一组8种结肠癌细胞系中，识别到DNA甲基化和基因表达之间存在强相关性的候选基因。作为概念验证，我们结合了最近的CRISPR-Cas9表观遗传编辑工具（dCas9-TET1、dCas9-TET-IM）和一个自定义的阵列化gRNA库，调控了56个先前与CRC中强表观遗传抑制相关的启动子的DNA甲基化状态，并通过高容量细胞增殖筛选，监测了该DNA甲基化丧失的潜在功能后果。总的来说，这些DNA甲基化区域的表观调节对基因表达的重激活和癌细胞的存活率影响较小。有趣的是，我们发现在肿瘤环境中，RSPO2的表观重激活与p53-/-癌细胞系中的细胞增殖明显受损相关，并通过人类样本的进一步验证表明，RSPO2的表观沉默是腺瘤向癌变序列的中后期事件。这些结果强调了DNA甲基化作为CRC驱动机制的潜在作用，并为基于表观遗传重激活某些肿瘤抑制基因的新型治疗窗口的鉴定铺平了道路。© 2023年 BioMed Central有限公司，Springer Nature的一部分。

BIOMACROMOLECULES

YuZhang,XinmingLiu,P...

Thiol-Responsive Polypeptide Sulfur Dioxide Prodrug Nanoparticles for Effective Tumor Inhibition.

BIOMACROMOLECULES

基于二氧化硫（SO2）的气体疗法由于其高疗效和生物安全性而成为一种新型抗癌治疗策略。为了精确调节SO2含量和控制气体释放，本研究设计并简便合成了一种巯基响应性多肽SO2前药mPEG-block-poly(2-amino-6-(2,4-dinitrophenylsulfonamido)hexanoic acid)（PEG-b-PLys-DNs）。该前药通过聚合新型N-羧肽酸酐SO2-NCA得到。我们详细考察了自组装纳米颗粒（SO2-NPs）的抗癌潜力。首先，通过开环聚合SO2-NCA合成PEG-b-PLys-DNs，该聚合物在水溶液中自组装成大小为88.4纳米的纳米颗粒。随后，SO2-NPs被4T1细胞内吞并在肿瘤细胞中在高浓度谷胱甘肽的作用下迅速释放SO2。这个过程耗尽了细胞内的谷胱甘肽，产生了活性氧自由基，并显著增加了氧化应激，最终导致癌细胞凋亡。最后，在4T1移植瘤小鼠体内验证了SO2-NPs的体内抗癌效果。研究结果表明，这种新型的SO2聚合物前药在消灭肿瘤方面具有巨大潜力。

BIOCONJUGATE CHEMISTRY

EunkyeongJung,YoungH...

TLR Agonists Delivered by Plant Virus and Bacteriophage Nanoparticles for Cancer Immunotherapy.

BIOCONJUGATE CHEMISTRY

由于其在激活免疫系统方面的作用，Toll样受体（TLR）是癌症免疫治疗中有前景的靶点；因此，已经在临床应用中测试了多种小分子TLR激动剂。然而，TLR激动剂的临床应用受到其非特异性副作用和药代动力学差的限制。为了克服这些限制，我们使用植物病毒纳米颗粒（VNPs）和噬菌体类病毒样颗粒（VLPs）作为药物传递系统。我们将TLR3激动剂或TLR7激动剂连接到豇豆花叶病毒（CPMV）VNPs、豇豆黄化斑点病毒（CCMV）VNPs和噬菌体Qβ类VLPs上。将TLR7激动剂2-甲氧基乙氧基-8-氧代-9-（4-羧基苯甲基）腺嘌呤（1V209）与CPMV、CCMV和Qβ偶联后，能够有效激活免疫细胞并促进前炎性细胞因子白介素6的产生。我们发现，与使用游离的1V209或单纯混合1V209和病毒颗粒处理的小鼠相比，连接到CPMV、CCMV和Qβ上的1V209可以减少体内肿瘤的生长并延长小鼠的生存时间。核酸为基础的TLR3激动剂聚肌酸与聚胞嘧啶酸（poly(I:C)）也通过CPMV VNPs进行传递，从而增强了小鼠的生存率。我们的所有数据表明，耦合和共同传递是增强TLR激动剂抗肿瘤效力所需的，而仅将VLPs与激动剂简单混合不会提供生存益处。1V209或poly(I:C)偶联到VNPs/VLPs的传递，可能由于多价呈现、肿瘤滞留时间延长以及VNP/VLP载体介导的对先天免疫细胞的靶向作用增加了它们的效力。

Bba-Mol Basis Dis

DaríoCilleros-Rodríg...

Protein kinase D activity is a risk biomarker in prostate cancer that drives cell invasion by a snail/ERK dependent mechanism.

Bba-Mol Basis Dis

蛋白激酶D（PKD）家族成员在前列腺癌（PC）中扮演着争议性的角色。因此，在进展期肿瘤中，PKD1几乎不存在，而PKD2和PKD3上调。此外，这些激酶激活对于PC进展的后果仍然大部分不清楚。因此，我们首次研究了PKD在PC细胞运动性方面的功能，并分析了潜在的分子机制。我们发现，在PKD抑制后，Snail水平明显下降，继而导致细胞迁移和侵袭受损，显示了PKD活性在调控PC进展中这一关键转录因子上的前所未有的作用。具体而言，我们展示了PKD2活性介导了MEK/ERK通路对Snail表达的影响，建立了ERK/PKD2/Snail级联在PC细胞侵袭调控中的共同功能。这些结果促使我们研究了PKD2和ERK活性与不同阶段PC患者样本中Snail丰度之间的相关性对临床相关性，并分析其对肿瘤预后和患者存活的影响。重要的是，这是第一项定义活性PKD2和Snail水平之间直接相关性的研究，进一步与ERK活性相关联。我们还证实PKD2活性与重要的不良预后因素相关。因此，表达模式为：活性PKD2高/活性ERK高/Snail高的PC患者表现出增加的浸润和转移，以及存活减少。我们的发现为了解参与PC进展的分子机制提供了新的见解，并确定了活性PKD2和Snail水平的组合与活性ERK的额外测量作为一种可靠的生物标志物来预测进展期PC患者的临床结果。版权所有 © 2023年 Elsevier B.V. 发布。

Best Pract Res Cl Ob

ZaneChiad,Aleksander...

Graft versus Leukemia in 2023.

Best Pract Res Cl Ob

异基因造血干细胞移植 (HSCT) 是治疗多个亚型的白血病常用的方法。移植成功的关键因素之一就是移植者的细胞清除受体中残留的白血病，即移植物对白血病（GVL）的作用。而与此相反，移植过程中的常见并发症是移植物抗宿主病（GVHD），即捐赠者的细胞将受体各个器官系统视为外来物质，导致多种器官毒性反应，可以描述为自身免疫性。由于GVL和GVHD都通过类似的机制介导，这两个过程被认为是同时发生的。在这里，我们将回顾异基因HCT过程，并探讨GVL的相关内容。版权所有©2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。

Best Pract Res Cl Ob

SoyoungKim,XiFang,Kw...

The analysis of multiple outcomes, multiple variables and variables selection in hematopoietic cell transplantation studies.

Best Pract Res Cl Ob

在癌症研究中，如白血病的造血干细胞移植（HCT）等，研究时间至事件数据是常见的。对于单变量生存结果，即一种事件类型，已经进行了大量工作。然而，在实践中，一个受试者通常会接受多种类型的结果。在本文中，我们回顾了包括竞争风险数据、复发事件数据和复合终点在内的多种类型的右删失数据。我们还提供了造血干细胞移植数据的例子。版权所有© 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。