ART-001是一种口服选择性PI3Kα抑制剂，目前正在开发用于慢性静脉畸形（SFVMs）的治疗。ART-001曾用于晚期实体肿瘤的开发，但由于其I期研究中存在显著的药代动力学（PK）变异性而被暂停。本研究采用了Ⅰ期、随机、双盲、安慰剂对照的方法，评估了新开发的干糖浆制剂的安全性、耐受性和ART-001的药代动力学。该制剂旨在优化ART-001的药代动力学特性，并符合儿童人群的用药要求。健康男性成年人接受单剂和重复剂量的ART-001。ART-001在单剂和多剂之后被迅速吸收，曝光随剂量增加而增加。干糖浆制剂显著改善了受试者间PK变异性。食物减少了AUC和最大浓度分别约12%和36%。在重复给药100mg后的第5天，血浆浓度达到了稳态，AUC累积比为1.9。没有死亡或严重不良事件。最常见的不良事件是高血糖。高血糖的所有病例均为轻度至中度且短暂的，无需医疗干预。300mg一日剂量组观察到血清肌酐上升，导致第5天停药。总之，研究表明，ART-001干糖浆制剂的单剂和多剂，分别为最高400和100mg，具有良好的安全性和耐受性，并支持进一步临床开发用于SFVMs的治疗。© 2023 ARTham Therapeutics.由美国临床药理学和治疗学学会委托Wiley Periodicals LLC刊登的《临床和转化科学》。

我们最近采用基因组范围的方法鉴定了一些新的甲基化标记物，这些标记物在不同宫颈上皮内瘤变（CIN）分级和宫颈癌中进行了评估。本文中我们通过对组织学确定的结果进行了这些基因的甲基化状态验证，并不考虑人乳头瘤病毒感染情况，并且采用了独立的研究人群。CA10、DPP10、FMN2和HAS1（发现集：54个正常，50个CIN1，40个CIN2，42个CIN3）通过针对亚硫酸盐目标测序（Illumina MiSeq平台）在258个（训练集：100个正常，50个CIN1，50个CIN2，50个CIN3，8个癌症）和373个（验证集：100个正常，57个CIN1，61个CIN2，53个CIN3，102个癌症）由医师收集的样本（PreservCyt）进行了评估。使用来自训练集的针对放大测序数据用于94个正常样本和8个癌症样本，我们计算了每个基因的甲基化值中位数。这些值进行了求和并标准化，以计算一个四基因标记多基因得分（MPS）。我们分别在训练集和验证集中比较了MPS与从正常到CIN分级和癌症的进展之间的关系，并通过接受者操作特征曲线来测试其临床性能。MPS随着CIN分级的增加而增加，并且在训练（曲线下面积，AUC=0.9950）和验证（AUC=0.9337）集中准确预测了宫颈癌，将正常与癌症进行对比。在100％特异性最高阈值下，宫颈癌的检测敏感性为67.7％；而将特异性降低至95％则将敏感性提高到84.3％。有必要在前瞻性研究中进一步评估这些生物标志物。©2023 年作者。国际癌症杂志由约翰•威立出版社代表国际癌症合作组织出版。

在SARS-CoV-2大流行期间，远程医疗被证明是不可或缺的，以确保脆弱患者的连续护理。我们比较了一个乳腺癌患者进行乳房切除手术的妇女中的远程康复计划与门诊康复计划。共有56名乳腺癌患者分为两组：治疗组（TG），包括24名接受远程康复项目计划的患者；对照组（CG），由32名在门诊环境进行同一康复项目计划的患者组成。在入组时（T0）和治疗8周后（T1），考虑了以下问卷评分：数字评分标度（NRS），上肢功能障碍、肩腕手问卷（Quick-DASH），皮贝疲劳量表（PFS）和乳腺癌治疗功能评分量表（FACT-B）。我们观察到CG在上肢功能（7.8 ± 4.2 vs. 10.9 ± 4.9; p < 0.05）和生活质量（27.9 ± 7.2 vs. 40.0 ± 3.3; p < 0.05）方面显示出比TG更大的改善。对于疼痛（2.2 ± 0.6 vs. 2.3 ± 0.9; p = 0.64）和疲劳（3.2 ± 1.1 vs. 3.2 ± 0.6; p = 0.66），两组之间的疗效没有差异。远程康复是乳腺癌妇女术后阶段管理的有效工具。然而，可能更倾向于面对面的康复治疗，因为它更有效，可以构建具体、个性化和有针对性的康复计划。

最近的研究指出了Krüpple-like因子12（KLF12）在癌症相关过程中的作用，包括癌症增殖、凋亡和转移。然而，KLF12在肿瘤免疫中的作用仍不明确。在这里，我们发现KLF12表达在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞中的程度与程序性死亡相关配体1（PD-L1）的表达水平显著相关。此外，在临床患者的肿瘤组织中观察到了KLF12与PD-L1之间的正相关。通过染色质免疫沉淀（ChIP）分析，我们确定KLF12能够结合到PD-L1启动子的CACCC序列。KLF12的过表达促进了PD-L1的转录，而KLF12的沉默抑制了PD-L1的转录。此外，当缺乏KLF12时，信号传导子和转录激活物1（STAT1）和STAT3触发的PD-L1转录被抑制，并且KLF12减弱了STAT1和STAT3与PD-L1启动子的结合。机制上，KLF12与组蛋白乙酰转移酶P300发生了物理相互作用。此外，KLF12的沉默减少了P300与PD-L1启动子的结合，进而导致组蛋白H3的乙酰化水平下降。EP300的沉默消除了由KLF12过表达引起的PD-L1转录。在免疫竞争小鼠模型中，KLF12基因敲除抑制了肿瘤生长并促进了CD8+ T细胞的浸润。然而，在免疫缺陷小鼠中未观察到这种现象。总之，本研究揭示了KLF12在NSCLC中调控PD-L1的转录调控机制；靶向KLF12可能是NSCLC的潜在治疗策略。© 2023 The Authors. Molecular Oncology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Federation of European Biochemical Societies.

越来越多的证据证明，治疗药物监测（TDM）在支持个体化医学方面应更广泛地使用，尤其是在毒性和疗效等关键问题非常重要的疗法中，如肿瘤学。然而，TDM检测方法的发展难以跟上新药物的快速引入。因此，需要新的方法来加快检测方法的开发速度，同时也可以轻松地包含新批准的药物，并根据科学或临床情况的需要进行定制。本文应用和评估了两种机器学习方法，即基于回归的方法和人工神经网络（ANN），用于液相色谱质谱（LC-MS）法快速发展一种可量化73种口服抗肿瘤药物（OADs）和五种活性代谢物的方法，并预测保留时间（RT）。各个步骤包括训练、评估、比较和应用优秀方法对RT进行预测，然后确定最佳梯度。两种方法均显示出很好的RT预测结果（平均差异±标准差：2.08%±9.44% ANN；1.78%±1.93% 基于回归的方法）。使用基于回归的方法，预测出最佳梯度（4.91% MeOH/min），总运行时间为17.92 min。该方法按照FDA和EMA的指导方针进行了全面验证。将基于回归的方法示范性地修改并应用于一组14种泌尿系统肿瘤药物，缩短了运行时间至9.29 min。使用基于回归的方法，高效地开发了一种多种药物LC-MS测定RT的方法，该方法可以轻松扩展到新批准的OADs，并根据需要定制到更小的子集中。© 2023 Walter de Gruyter GmbH, Berlin/Boston.

最近的随机临床试验的荟萃分析发现，每日补充维生素D3对癌症死亡有积极影响，尽管结果仍然有争议。为了调查维生素D补充是否减少对p53免疫反应的消化道癌症患者的复发或死亡风险，本文通过后期亚组分析AMATERASU随机、双盲、安慰剂对照临床试验的数据。该试验于2019年报道，包括2010年1月至2018年2月期间在日本一所大学医院收治的消化道癌症患者，随访中位数（IQR）为3.5（2.5-5.3）年，以比较维生素D补充和安慰剂的效果。纳入了AMATERASU试验中的417名患者中残余血清样本可获取的患者。数据分析于2022年10月20日至11月24日期间进行。 维生素D3（每天2000 IU）补充或安慰剂。 主要结果是5年的复发或死亡。p53免疫反应亚组的患者通过血清中抗p53抗体的阳性和在癌细胞中p53抑癌蛋白的核积累超过99%来定义，这被认为是p53错义突变的生物标志物。抗p53抗体水平通过化学发光酶免疫分析测定。病理标本中癌组织中p53蛋白的免疫组化染色数据来自先前的研究，并分为4个等级。 在392例消化道癌患者中（平均[SD]年龄66 [10.7]岁；男性260名[66.3%]），有37例食管癌（9.4%），170例胃癌（43.4%），2例小肠癌（0.5%）和183例结直肠癌（46.7%）。142名患者（36.2%）可检测到抗p53抗体，p53-免疫组织化学染色等级与血清抗p53抗体水平呈正相关（系数=0.19；P<.001）。在p53免疫反应亚组（80名患者）中，维生素D组中有9名患者（16.7%）发生复发或死亡，安慰剂组中有14名患者（53.8%）；5年无复发生存率（RFS）在维生素D组（13名患者[80.9%]）显著高于安慰剂组（1名患者[30.6%]；风险比[HR]0.27，95% CI0.11-0.61；P=.002）。这与非p53免疫反应亚组中的272名患者显著不同，其中维生素D对5年RFS无影响（维生素D：158例患者中的35例[22.2%] vs 安慰剂：114例患者中的24例[21.1%]；HR1.09，95% CI0.65-1.84）（相互作用的P=.005）。 该研究发现，维生素D补充减少了消化道癌症患者p53免疫反应亚组的复发或死亡风险。 识别号：UMIN000001977。

本研究利用金纳米星（AuNSs）作为燃料核心，开发了一种近红外驱动的纳米火箭（NIDNR），其步伐非常快，可用于超敏感的miRNA检测。与传统纳米材料组成的纳米机器（NMs）相比，NIDNR由于具有局部表面等离子体（LSP）的额外光热驱动力，因此具有更好的动力学和热力学性能。令人印象深刻的是，NIDNR的整个反应时间只需15分钟，这几乎是传统基于DNA的NMs反应时间的8倍以上。通过这种方式，可以轻松解决传统NMs存在的反应时间长和低效的固有障碍。作为概念证明，成功应用NIDNR开发了一种电化学生物传感平台，用于快速敏感地检测miRNA，其LOD低至2.95 aM，并实现了针对人肝癌细胞（MHCC97L）和HeLa的真实生物样品的实时检测，从而为设计更多用于生物传感平台构建和临床样品检测的多功能DNA纳米机器提供了创新的见解。

KIAA1429，又被称为VIRMA（与病毒相似的m6A甲基转移酶相关），通过调节m6A甲基化水平，在肿瘤发生中起着至关重要的作用。以往的研究报道了KIAA1429在多种癌症中广泛过度表达，与不良预后相关。然而，KIAA1429在肿瘤进展中的确切作用及其对免疫应答的影响仍不清楚。使用来自癌症基因图谱（TCGA）和基因型-组织表达（GTEx）数据库的数据，对KIAA1429在癌症中的表达进行了差异分析。我们使用生物信息学方法评估了KIAA1429在肿瘤患者的诊断、预后和免疫治疗中的作用。此外，我们还分析了KIAA1429与DNA甲基化、免疫治疗之间的关联性。使用RT-qPCR方法研究了11种细胞系中KIAA1429 mRNA的表达水平。发现KIAA1429在28种癌症类型中过度表达，但在急性髓性白血病（LAML）和卵巢浆液性囊腺癌（OV）患者中其表达相对较低。此外，KIAA1429与多种癌症的晚期阶段呈正相关。Kaplan-Meier（KM）分析表明，KIAA1429表达增高的患者存活时间较短。此外，KIAA1429与DNA甲基化、肿瘤浸润免疫细胞（TIICs）和肿瘤微环境（TME）之间存在强烈关联。RT-qPCR结果表明，与配对正常细胞相比，肿瘤细胞中KIAA1429表达明显增高。总之，我们的研究说明KIAA1429表达与多种癌症的不良预后呈正相关。此外，KIAA1429可作为特定肿瘤类型的诊断因子和免疫应答的预测因子。

多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液恶性肿瘤，其中泛素-蛋白酶体途径的功能异常与病理发生相关。泛素髓鞘贮存蛋白（VCP）/p97是AAA+ ATP酶家族的成员，具有调节蛋白质质量控制包括泛素-蛋白酶体系统及分子伴侣的多种功能。VCP参与了多种肿瘤的发生和发展，而在MM中的作用仍不明确。VCP抑制剂逐渐显示出在癌症治疗中的巨大潜力。本研究旨在确定VCP是否是MM的治疗靶点，并证实一种新型VCP抑制剂（VCP20）对MM的作用。我们发现VCP在MM患者中升高，并与临床TT2队列中的较短生存相关。使用siRNA沉默VCP通过NF-κB信号通路结果降低MM细胞增殖。VCP20明显抑制MM细胞增殖和破骨细胞分化。此外，包含MM细胞来源的VCP的外泌体部分减轻了VCP20对细胞增殖和破骨细胞分化的抑制作用。机制研究显示，VCP20通过抑制IκBα的泛素化降解失活了NF-κB信号通路。此外，VCP20抑制了MM细胞增殖，在MM模型小鼠中延长了生存时间，并改善了骨破坏。总的来说，我们的发现表明VCP是MM进展的一个新的靶点。使用VCP20靶向VCP通过抑制NF-κB信号通路抑制了MM的恶性进展。

在鳞状细胞肺癌中频繁发现了8p11-p12放大，从而引发了FGFR1作为治疗靶点的希望。在一项临床试验中，只有11%的8p11放大患者（通过FISH检测）对FGFR激酶抑制剂治疗有反应。为了解FGFR1依赖机制，我们对52例8p11-p12放大的鳞状细胞肺癌进行了深度基因组表征，其中包括10例接受FGFR抑制剂治疗的患者的肿瘤。我们发现FGFR1的部分改变型别包括exo1-8的缺失，其结果是由内源内外领区重排引起的。这些缺乏外领域能力的FGFR1变异体（ΔEC-FGFR1）在受影响的肿瘤中表达并在体外和体内具有致瘤性。机理上，断裂融合桥是8p11-p12放大的来源，常见的头对头和尾对尾重排引起。然而，只有在FGFR1之内或紧邻上游发生的尾对尾重排的肿瘤表现出对FGFR1的依赖性。因此，塑造8p11-p12放大区域结构的基因组事件为FGFR1驱动的鳞状细胞肺癌的出现提供了机械解释。具体而言，FGFR1缺乏外领域和以FGFR1为中心的放大是由尾对尾重排引起的新的体细胞基因组事件，可能对预测与治疗相关的FGFR1依赖性有预测作用。