免疫检查点抑制剂已经改变了癌症治疗的方式。然而，它们与独特的副作用谱相关，被称为免疫相关不良事件（irAEs），如果不及时治疗，可导致明显的发病率，并迅速进展为严重或危及生命的事件。在免疫疗法开始之前，鉴定irAEs的预测性生物标记是一个关键的研究领域。T细胞受体β（TCRB）变量（TRBV）基因内的多态性已被认为与自身免疫性疾病相关，并可能在机制上与irAEs相关联。然而，TCRB基因座的重复性和不完整的基因组组装过去妨碍了对TRBV多态性的评估。我们采用了一种新方法，通过对外周血总RNA中重排的TCRB链进行长片段下一代测序，评估了TRBV多态性与接受免疫疗法治疗癌症患者的irAEs之间的联系。我们采用复合物多聚酶链式反应（multiplex PCR）创建跨越三个β链互补决定区域（CDR）区域的扩增子，用于检测在遗传编码的框架和CDR1、CDR2区域以及CDR3分析中的多态性。通过Ion Torrent测序获得的扩增子序列，构建了每个个体的TRBV等位基因概况，并与irAE注释进行关联，以确定与严重irAEs（≥3级）相关的单倍型。我们的研究包括81名在癌症免疫疗法治疗过程中出现irAEs的患者。通过对这81个TRBV等位基因概况进行主成分分析，然后进行k均值聚类，我们确定了六个主要的TRBV单倍型。令人惊讶的是，我们发现这个患者组有三分之一的人拥有一种TRBV等位基因单倍型，似乎对严重irAEs具有保护作用。数据表明，长片段的TCRB库测序有可能识别与严重irAEs风险相关的TRBV单倍型群体。遗传编码的TRBV多态性可能作为严重irAEs的预测性生物标记。© 作者（或其雇主）2023年授权重复使用CC BY-NC。不允许商业再利用。由BMJ出版。

所有癌症起源于正常细胞，其后代获得了引发癌症的突变和表观遗传修饰，导致明显的肿瘤发生。"起源细胞"的身份在肿瘤类型间一直是一个有争议的问题，因为我们无法观察到形成人类肿瘤的动态过程。癌症的基因工程小鼠模型（GEMMs）提供了宝贵的替代方法，使研究人员能够探索各种未经训练的细胞区域在体内引发肿瘤的能力。使用这些模型的研究人员依赖于特定谱系的启动子、对人类癌前病态的了解以及允许更精确操作小鼠生殖系的技术进步。这些方法产生了新兴观点，即在给定器官中的多个谱系可能会产生具有相似组织病理学的肿瘤。在这里，我们回顾了一些在实体瘤中导致这一结论的关键研究，同时强调了生物学和临床的关联。版权所有©2023冷泉港实验室出版社；保留一切权利。

最近的研究表明，近百的调节蛋白(AREG)是表皮生长因子(EGF)家族的成员，表达于许多癌症中，并且是胰腺癌患者的独立预后指标，然而AREG是否在表观遗传水平上调控以促进胰腺癌(PC)的发展尚未解明。我们的研究结果支持AREG在胰腺癌组织和细胞系中高表达的观点。从功能上来说，AREG的缺失阻碍了胰腺癌(PC)细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，我们通过测序鉴定和验证了甲基转移酶类似物3(METTL3)诱导AREG上的m6A修饰并促进AREG mRNA的稳定性。此外，我们获得了实验证据，证明miR-33a-3p通过miRDB和RNAinter的预测，靶向并抑制了METTL3的作用。修复实验表明miR-33a-3p通过METTL3抑制PC的进展。总之，这项研究揭示了miR-33a-3p通过靶向METTL3抑制m6A诱导AREG的稳定，从而在PC的侵袭性进展中发挥关键作用。AREG可能是PC治疗的潜在靶点。© 2023 Springer Nature Limited.

乳腺癌是一种难以治疗且具有不良临床预后的疾病。紫杉醇（PTX）是一种一线化疗药物，但由于副作用、高剂量、非特异性组织分布和药物耐药性等限制，它存在一定的局限性。一种表观遗传修饰剂沃利诺斯塔（VOR）被认为可以提高PTX的疗效，因此为了解决传统PTX制剂的问题，我们设计了PTX和VOR结合的白蛋白纳米粒子（PTX-VOR-BSA-NPs），采用了反溶剂沉淀技术，其中白蛋白被用作载体和靶向药物。PTX-VOR-BSA-NPs的粒径约为140 nm，多分散指数约为0.18，PTX和VOR的封装率分别约为78%和68%。从PTX-VOR-BSA-NPs中观察到PTX和VOR的双模式释放，首先是2小时的爆发式释放，然后是持续释放，持续到24小时。在MCF-7细胞系中观察到显著较低的细胞存活率，而在MDA-MB-231细胞中发现了有效的细胞摄取。此外，与游离PTX和VOR相比，由于这些药物的协同作用，观察到更高的凋亡指数。在4T1细胞系诱导的乳腺肿瘤模型中，PTX-VOR-BSA-NPs还展示了优越的药代动力学特征和显著的肿瘤体积减小。此外，与控制组相比，纳米粒子显示了类似的毒性生物标志物水平。总体而言，开发的PTX-VOR-BSA-NPs与市场上的制剂相比，毒性更小而且更有效，确保了产品的强效性和安全性。 © 2023. Controlled Release Society.

Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD)是一种与儿童高度突变恶性胶质瘤发展相关的癌症易感综合征，并且具有不良预后。尽管已经报道了对于弥散性固有性桥脑胶质瘤（DIPG）的治疗性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究，但在这里，我们使用了一个临床相关的活检源突变高强度DIPG模型（PBT-24FH）和一个CRISPR-Cas9诱导的遗传模型，评估了HDAC抑制剂对于突变高强度DIPG的疗效。我们在体外筛选了PBT-24FH细胞对一组HDAC抑制剂（HDACis）的敏感性，发现两种相关的HDAC抑制剂与纳摩尔级IC50相关联，分别是奎喜诺替（27 nM）和罗米地平（2 nM）。在体内，奎喜诺替表现出更高的疗效，在PBT-24FH侧腹模型中诱导了近乎完全的肿瘤消退。RNA测序显示奎喜诺替驱动的基因表达显著变化，包括神经元和促炎基因的上调。为了验证奎喜诺替对其他突变高强度DIPG模型体内的潜在效力，我们在基因诱导的错配修复（MMR）缺陷DIPG侧腹肿瘤中测试了奎喜诺替，结果表明MMR功能丧失增加了体内奎喜诺替的敏感性。在这里，我们建立了奎喜诺替对突变高强度DIPG的临床前疗效，支持进一步研究使用遗传上皮靶向突变高强度儿科癌症的潜力进行临床翻译。这些发现支持进一步研究HDAC抑制剂在桥脑高级别胶质瘤以及其他突变高强度中枢神经系统肿瘤中的应用，不仅限于组蛋白突变。版权所有 © 2023. 由Elsevier Inc.出版。

清除细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌亚型，与不良预后有关。组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶SET-结构域2（SETD2）已报道在ccRCC中表达水平低且频繁发生突变。近年来，在肾癌中报道了与细胞凋亡和坏死不同的死亡形式铁死亡。然而，SETD2与肾癌中铁死亡的关系尚不清楚。在这里，我们证明了SETD2在ccRCC中表达水平低且与不良预后有关。此外，我们发现SETD2的沉默增加了肿瘤细胞中脂质过氧化和Fe2+水平，从而增加了铁死亡诱导剂erastin的敏感性。从机制上讲，SETD2催化的组蛋白H3赖氨酸36三甲基化（H3K36me3）与铁螯合酶（FECH）的启动子相互作用，调控其转录和与铁死亡相关的信号通路。总之，本研究揭示了表观遗传分子SETD2的沉默显著增加了铁死亡诱导剂的敏感性，促进了肿瘤细胞死亡，因此表明SETD2可能是ccRCC的潜在治疗靶点。© 2023. 作者。

越来越多证据表明，肿瘤微环境（TME）在肺腺癌（LUAD）的肿瘤进展中起着重要作用。然而，肿瘤微环境相关基因在免疫治疗和临床结果中的作用仍不清楚。本研究识别了6个与肿瘤微环境相关的基因（PLK1，LDHA，FURIN，FSCN1，RAB27B和MS4A1）来构建预测模型。所建立的风险评分能够比先前已知模型更准确地预测1、3和5年的结果。此外，风险评分与免疫细胞浸润以及免疫调节基因（包括T细胞疲劳标记物）密切相关。总结一下，TME风险评分可以作为一种独立的预后生物标志物，并且可以作为评估LUAD患者免疫治疗反应的预测指标，为改善患者对免疫治疗的反应和推动个体化肿瘤免疫治疗提供了建议。© 2023. Springer Nature Limited.

从红树林内生真菌Hypomontagnella monticulosa YX702中分离得到三个新的四氢酸衍生物，即草珊瑚酸乙酯（3），异草珊瑚酸甲酯（4）和（R）-3-(甲氧羰基)-2-亚甲基十一酸（5），同时还得到了三个已知的类似物，即草珊瑚酸A（1），草珊瑚酸A甲酯（2）和二氢草甲菌素（6）。通过NMR和HR-ESI-MS光谱数据的分析，阐明了这些新化合物的结构。此外，通过单晶X射线衍射首次确认了草珊瑚酸A（1）的绝对构型。随后，通过草珊瑚酸A（1）的化学衍生化，确定了化合物2和3的绝对构型。化合物4和5的绝对构型通过TDDFT ECD计算得以确定。化合物1和2对A549和Hela癌细胞系表现出细胞毒性活性，IC50值在5.64和8.14μM之间。版权所有©2023年。由Elsevier B.V.出版。

肝细胞癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，具有较高的发病率和死亡率。靶向异常的胆固醇代谢是一种潜在的治疗方向。因此，需要开发更多针对HCC中胆固醇的自然药物。葛根苷（Gyp）是绞股蓝主要成分之一，已被证明具有抗癌、抗肥胖和肝保护的药理特性。我们研究了由我们实验室分离纯化的Gyp是否能通过抑制胆固醇合成抑制HCC的进展。本研究表明，Gyp抑制了Huh-7和Hep3B细胞的增殖和迁移，并诱导了细胞凋亡。代谢组学、转录组学和靶点预测均表明，脂质代谢和胆固醇生物合成是Gyp的机制。Gyp可以限制胆固醇的产生并靶向胆固醇合成相关蛋白HMGCS1。HMGCS1的下调可以抑制HCC的进展和异常胆固醇代谢。在机制方面，Gyp通过抑制HMGCS1转录因子SREBP2抑制了甲萘酸（MVA）途径介导的胆固醇合成。而HCC人体标本中HMGCS1的高表达与不良临床预后相关。数据表明，Gyp可能是一种有前景的降低胆固醇药物，用于HCC的预防和治疗。并且靶向MVA途径中的SREBP2-HMGCS1轴可能是一种有效的HCC治疗策略。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.出版。

氧化应激（OS）可以影响脂质代谢重编程，进而影响肿瘤细胞的生物活性。氧化应激和磷脂代谢（OSPM）如何影响胰腺癌（PC）的预后有待阐明。我们从先前发表的文献中获取了35个胰腺肿瘤样本、34个癌旁样本和31个正常胰腺组织的代谢数据。TCGA数据库提供了各种癌症样本。我们还在Gene Expression Omnibus（GEO）、International Cancer Genome Consortium（ICGC）、ArrayExpress和Genotype-Tissue Expression（GTEx）数据库中搜索了更多的PC和正常胰腺样本。对比PC与正常和癌旁组织中的代谢物。总结了在泛癌症中的关键OSPM基因的特征。我们利用随机生存森林分析和多变量Cox回归分析构建了一个OSPM相关的签名。根据该签名，我们将PC样本分为高风险和低风险亚组。进一步研究了肿瘤免疫微环境的失调情况。应用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）对PC和正常组织中签名基因的表达进行了研究。进一步证明了这些基因的蛋白水平。在PC中，代谢组学研究揭示了PM的改变，而转录组学研究显示了OSPM相关基因的不同表达。然后，将930个PC样本分为三个具有不同预后的亚型，并开发了一个包含八个OSPM相关基因（即SLC2A1，MMP14，TOP2A，MBOAT2，ANLN，ECT2，SLC22A3和FGD6）的OSPM相关签名。通过该签名将样本分为高风险和低风险亚组，两者显示出不同的预后、免疫检查点基因表达水平、免疫细胞浸润和肿瘤微环境。风险评分与TIL、pDC、骨髓嗜酸细胞和T细胞共刺激的比例呈负相关。验证了签名中基因的表达水平在PC和正常样本中。与正常组织相比，PC样本中SLC2A1、MMP14、TOP2A、MBOAT2、ANLN和SLC22A3的蛋白水平上调。通过整合代谢组学和转录组学数据，我们研究了PC中OSPM的变化，并开发出了一个OSPM相关的签名，有助于PC的预后评估和个体化治疗。© 2023. Springer Nature Limited.