CD38 是一种参与 NAD 分解代谢的多功能酶，据推测可充当抗肿瘤 CD8 T 细胞的代谢检查点。最近的一项研究发现，除了其直接代谢机制之外，CD38 介导的 RyR2-AKT-TCF1 信号传导在分子水平上调节抗 PD1 癌症治疗的反应。这些发现主张多管齐下 CD38 靶向来克服对免疫检查点阻断疗法的耐药性。© 2024 作者。经泰勒许可出版

胃肠道间质瘤（GIST）含有多种免疫细胞群，但迄今为止，患者的免疫治疗效果令人失望。在这里，我们建立了局部和播散性胃肠道间质瘤的脐带血人源化小鼠模型，以探索肿瘤环境的重塑以改善免疫治疗。具体来说，我们评估了癌症血管靶向肽 (VTP) 与小鼠和患者 GIST 血管生成血管结合并将 TNF 超家族成员 LIGHT (TNFS14) 递送到肿瘤中的能力。 LIGHT-VTP 治疗人源化小鼠 GIST 改善血管功能和肿瘤氧合，这与肿瘤内人类效应 T 细胞的总体增加相关。伴随着光介导的血管重塑，我们观察到瘤内高内皮微静脉（HEV）和三级淋巴结构（TLS），这类似于 GIST 患者中发现的自发 TLS。因此，通过克服免疫缺陷异种移植模型的局限性，我们证明了血管靶向和免疫启动在人类胃肠道间质瘤中的治疗可行性。由于 TLS 与患者预后和改善对免疫检查点抑制的反应呈正相关，因此 GIST 中的血管 LIGHT 靶向是一种改善免疫治疗结果的高度可转化的方法。© 2024 作者。经泰勒许可出版

免疫疗法已成为一种有前景的癌症治疗方法，溶瘤腺病毒显示出作为免疫治疗剂的功效。在这项研究中，我们研究了表达 CXCL9、CXCL10 或 IL-15 的腺病毒构建体在透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 肿瘤模型中的免疫治疗潜力。我们的结果表明病毒治疗后细胞因子分泌强劲，表明转基因表达有效。随后使用基于电阻的 Transwell 迁移和微流控芯片分析进行的分析表明，在 2D 和 3D 细胞模型中，受感染细胞分泌趋化因子后，T 细胞迁移增加。流式细胞术分析显示，CXCR3 受体在 T 细胞亚群中表达，其中 CD8 T 细胞的百分比最高，强调了它们在免疫细胞迁移中的关键作用。除了 T 细胞外，我们还在用编码细胞因子的腺病毒治疗的免疫受损小鼠的肿瘤中检测到 NK 细胞。此外，我们还发现了潜在的免疫原性抗原，可以增强我们的武装溶瘤腺病毒在 ccRCC 中的功效和特异性。总体而言，我们使用 ccRCC 细胞系、体内人源化小鼠、2D 生理相关 PDC 和 3D 患者源性类器官 (PDO) 的研究结果表明，带有趋化因子的腺病毒有望增强 ccRCC 中的 T 细胞迁移并改善免疫治疗结果。我们的研究通过阐明肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞浸润和激活机制，有助于开发更有效的 ccRCC 治疗策略，并强调 PDO 在预测临床相关性和验证新型免疫治疗方法方面的有用性。总体而言，我们的研究为 ccRCC 病毒免疫疗法的合理设计和优化提供了见解。© 2024 作者。经泰勒许可出版

肝内胆管癌（ICC）是一种预后不良且治疗选择有限的疾病。我们研究了肿瘤免疫微环境 (TIME)，以确定疾病结果的预测因素并探索治疗调节的目标。肝组织样本是在 2008 年至 2019 年期间从诊断为 ICC 的患者 (n = 139) 中收集的，这些患者在未接受新辅助化疗的情况下接受了治疗性手术。在组织微阵列 (TMA) 上对来自发现队列 (n = 86) 的样本进行免疫组织化学分析，以了解肿瘤核心和基质区域中 CD68、CD3、CD4、CD8、Foxp3、PD-L1、STAT1 和 p-STAT1 的表达。使用 QuPath 软件对结果进行数字分析，并与临床病理特征相关。为了验证 TIME 相关生物标志物，我们在验证队列中进行了多重成像质谱流式分析 (IMC) (n = 53)。CD68 细胞是 ICC TIME 中的主要免疫细胞类型。 CD4 高 T 细胞密度与更好的总生存 (OS) 相关。预测模型与验证队列一起证实了 CD4 细胞、基质中免疫细胞的 PD-L1 表达和 N 期与总体疾病结果的相关性。反过来，IMC 分析显示沉默的 CD3 CD4 簇对生存产生负面影响。在注释的免疫细胞簇中，PD-L1 与 CD4 FoxP3 细胞的表达最为相关。具有高密度免疫细胞（“热”簇）的肿瘤子集与 PD-L1 表达相关，并且可以识别一组免疫检查点抑制 (ICI) 的候选者。最终，较高水平的 STAT1 表达与较高的淋巴细胞浸润和 PD-L1 表达相关。这些结果强调了 CD4 T 细胞在针对 ICC 的免疫反应中的重要性。其次，具有“热”TIME 的肿瘤子集代表了 ICI 的潜在候选者，而刺激 STAT1 通路可能是 ICC 中将“冷”TIME 转变为“热”TIME 的潜在目标。© 2024 作者。经泰勒许可出版

高级别严重卵巢癌（HGSOC）是一种侵袭性恶性肿瘤，目前的免疫疗法仍然难以治愈。虽然晚期疾病已得到广泛研究，但促进 HGSOC 早期免疫逃逸的细胞和分子机制在很大程度上仍未得到探索。在这里，我们报告原发性 HGSO 肿瘤通过激活内质网 (ER) 应激传感器 IRE1α 来编程中性粒细胞抑制 T 细胞抗肿瘤功能。我们发现，与非肿瘤部位的中性粒细胞相比，肿瘤内的中性粒细胞表现出内质网应激反应标记物的过度激活。中性粒细胞中 IRE1α 的选择性缺失可延缓原发性卵巢肿瘤的生长，并通过实现早期 T 细胞介导的肿瘤控制来延长 HGSOC 小鼠的生存期。值得注意的是，中性粒细胞中 IRE1α 的缺失使荷瘤小鼠对 PD-1 阻断更加敏感，从而诱导 HGSOC 消退并在 50% 的接受治疗的宿主中实现长期存活。因此，中性粒细胞固有的 IRE1α 促进 HGSOC 中的早期适应性免疫逃逸，并且针对该 ER 应激传感器可用于释放内源性和免疫治疗引发的免疫，从而控制转移性疾病。© 2024 作者。经泰勒许可出版

生长抑素受体2型（SSTR2）是生长抑素受体的五种亚型之一，在大多数胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）、垂体瘤、副神经节瘤、脑膜瘤以及肝细胞癌的表面过度表达和乳腺癌。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞经过基因工程改造，可表达人工 T 细胞激活结合物，在连接后产生针对目标抗原表达细胞的杀菌活性。适配器-CAR T 细胞通过 CAR 识别抗原结合分子上的标签，在 CAR 和靶细胞之间建立激活桥梁。我们假设一种名为 Octo-Fluo 的新型 SSTR2 荧光肽拮抗剂与抗 FITC 接头 CAR (AdFITC(E2)-CAR) T 细胞相结合，可能充当 CAR 之间的开关可调激活桥梁。和SSTR2表达靶细胞。体外研究证实了 Octo-Fluo 与 Bon1-SSTR2 mCherry-Luc 细胞的结合，但没有内化的证据。 AdFITC(E2)-CAR T 细胞在体外以 Octo-Fluo 浓度依赖性方式被激活并有效诱导 Bon1-SSTR2 细胞死亡。同样，在治疗环境中，AdFITC(E2)-CAR T 细胞与 Octo-Fluo 联合有效地浸润肿瘤并消除了免疫缺陷小鼠的 Bon1-SSTR2 肿瘤。 AdFITC(E2)-CAR T 细胞肿瘤浸润和杀菌活性均依赖于 Octo-Fluo 浓度，高剂量的 Octo-Fluo 可以独立地使 CAR 和 SSTR2 抗原饱和，从而导致肿瘤浸润和杀灭活性丧失。由于桥形成的丧失而产生杀菌活性。我们的研究结果表明，使用 AdFITC(E2)-CAR T 细胞与 Octo-Fluo 作为多功能、开关可调双特异性适配器，用于针对 SSTR2 阳性 NET 的靶向 CAR T 细胞免疫治疗的潜力。© 2024 。经泰勒许可出版

DBI 编码的酰基辅酶 A 结合蛋白 (ACBP) 是一种组织激素，可限制多种细胞类型的自噬，因此可作为细胞外自噬检查点。我们最近在《分子癌症》杂志上报道，中和 ACBP 的单克隆抗体可改善乳腺癌和肺癌的免疫监视。此外，ACBP 中和可改善临床前模型中 PD-1 阻断的新辅助化学免疫治疗的结果。© 2024 作者。经泰勒许可出版

最近的研究结果表明，新抗原特异性细胞毒性 1 型调节性 T (TR1) CD4 T 细胞可以通过杀死呈递与 MHC II 类结合的肿瘤抗原的 1 型常规树突细胞 (cDC1) 来颠覆癌症免疫疗法。这强调了 cDC1 对于引发抗癌免疫的重要性，但也提出了新的临床挑战。© 2024 作者。经泰勒许可出版

酰基 CoA 结合蛋白（ACBP，由地西泮结合抑制剂 DBI 编码）通过地西泮和其他苯二氮卓类药物共有的特定结合位点作用于 A 型 γ-氨基丁酸 (GABA) 受体。 ACBP/DBI 和苯二氮卓类药物均充当正变构调节剂，从而增强 GABA 对该受体的作用。最近，我们发现ACBP/DBI作为一种内源性免疫抑制剂，意味着其抗体介导的中和作用具有免疫刺激作用，增强小鼠模型中免疫治疗和化学免疫治疗的疗效。在这些考虑的推动下，我们研究了对小鼠给予地西泮是否会逆转 ACBP/DBI 中和对癌症化学免疫疗法的有益作用。事实上，地西泮废除了抗 ACBP/DBI 抗体的治疗作用，支持了地西泮发挥免疫抑制特性的观点。值得注意的是，与未接受任何精神药物的个体相比，非小细胞肺癌（NSCLC）患者对苯二氮卓类药物的治疗与化学免疫治疗的临床反应较差相关。与苯二氮卓类药物合并使用其他精神药物并不会影响化学免疫治疗的结果，表明这种免疫抑制作用是苯二氮卓类药物特异性的。我们的结论是苯二氮卓类药物可能会产生全身免疫抑制。这一假设需要进一步的流行病学和临床证实。© 2024 作者。经泰勒许可出版

树突状细胞（DC）是先天免疫和适应性免疫交叉点的关键参与者，使其成为抗癌疫苗开发的理想候选者。基于 DC 的免疫疗法通常涉及分离患者来源的 DC，用肿瘤相关抗原 (TAA) 或肿瘤特异性抗原 (TSA) 脉冲它们，并利用成熟混合物来确保它们的有效激活。然后将这些成熟的 DC 回输以引发肿瘤特异性 T 细胞反应。虽然这种方法已证明能够产生有效的免疫反应，但由于免疫抑制的肿瘤微环境，其临床疗效受到限制。最近的努力集中在增强基于 DC 的疫苗的免疫原性，特别是通过与 T 细胞靶向免疫疗法的联合疗法。本试验观察总结了基于 DC 的癌症治疗的最新进展，包括新的临床前和临床策略的开发，并讨论了基于 DC 的疫苗在不断发展的免疫肿瘤学领域的未来潜力。© 2024 作者。经泰勒许可出版