微生物群落（MOCs）的存在是普遍的，包括细菌、真菌、古菌、藻类、原生动物、病毒等等，它们在植物和动物等所有组织中普遍存在。MOCs在建立先天和获得性免疫方面发挥重要作用，从而影响对疾病的易感性和抵抗性。这一认识促进了农业、食品科学/安全以及疫苗/佐剂等领域的显著进展，这些领域依赖于给予灭活衰弱MOC病原体的途径。包括Busch、Coley和Fehleisen等医生在内的历史证据可以追溯到19世纪，这些证据表明，对"特定微生物"的急性发热感染可以引发人类体内肿瘤的自发缓解。这一发现导致了有意给予相同的衰减菌株，被称为"Coley's toxin"，标志着第一次基于微生物（病原体）关联的分子模式（MAMPs或PAMPs）的肿瘤免疫疗法的开始，该疗法已经在临床上使用了四十多年。如今，这些同样的MAMPs通过"特定"介质（增强免疫的"草药补品"）被全球数十亿消费者口服摄入，这些介质作为高浓缩MOC积累在根、树皮、外壳、海藻和种子中。美国草药产品协会（AHPA）要求在植物产品加工中减少微生物数量，但并不要求去除含有死亡MAMP的微生物残骸，而我们正是摄入了这些微生物残骸。此外，尽管现有研究已经关注了植物植化学物质的免疫调节作用，但实际上增强免疫的属性可能仅存在于植物的MOC MAMP负荷的生物量中。这种说法是合乎逻辑的，考虑到抗原性诱导免疫反应的表位与植物植化学物质不同。本综述探讨了一个被忽视的研究领域，即植物微生物组对免疫提升效应的影响，这一存在间接被其他研究领域所证实，并提出了一个基本问题：鉴于食品安全侧重于消除有害病原体，而作物科学承认植物微生物组的存在，摂入各种结构和浓度不同的MAMP的免疫效应具体是什么，并在我们的植物中分布在哪里？我们将讨论以特定草药中发现的浓缩可食用MAMPs作为酸性和热稳定模体，并探讨它们如何在上消化道相关淋巴组织（GALT），包括Peyer氏斑和粘膜下层，激活同源模式识别受体（PPRs），以增强抗体滴度、CD8+和CD4+ T细胞、自然杀伤细胞活性、造血功能，并促进M2向M1巨噬细胞表型转变，类似于疫苗。这种新知识可能为发展生物反应器培养/热灭活的MOC疗法以增强人类免疫力和改善肿瘤监测铺平道路。版权所有 © 2023 Mazzio, Barnes, Badisa, Council and Soliman.

肝细胞癌（HCC）是一个显著的全球健康问题，在许多地区具有高患病率。不同地区HCC的病因存在差异，但大多数情况是由长期感染病毒性肝炎引起的。乙型肝炎病毒（HBV）负责超过50%的与病毒相关的HCC，这凸显了HBV在疾病发病机制中的重要性。HBV相关HCC的发展和进展是一个复杂的多步骤过程，涉及宿主、病毒和环境因素。一些研究表明，一些HBV基因组突变以及HBV蛋白质可能破坏与HCC发展相关的细胞信号通路。此外，似乎HBV突变体在致病性、肝病进展、对治疗的反应以及病毒复制方面有所不同。了解HBV基因组变异与宿主信号通路变化的关系将改善我们对HBV相关HCC的分子病因学的理解。此外，研究HBV相关HCC中常见的信号通路失调是发现更具针对性的治疗靶点和开发更有效的HCC治疗策略的必要条件。本综述的目的是探讨HBV在HCC发展中的作用，主要关注HBV基因组变异对HCC相关信号通路的影响。版权所有©2023 Shoraka、Hosseinian、Hasibi、Ghaemi和Mohebbi。

高水平的Lp(a; lipoprotein[a])与多种心血管疾病相关联。Lp(a)由附着于纤溶酶原同源物apo(a)的apoB100含有的粒子组成。Lp(a)清除途径尚不明确。我们先前发现纤溶酶原受体PlgRKT (带有C端赖氨酸的纤溶酶原受体)促进了肝细胞中Lp(a)的摄取。在这里，我们旨在进一步界定PlgRKT的作用，并研究另外两个纤溶酶原受体，即A蛋白异质体2（annexin A2）和S100A10（S100钙结合蛋白A10）在Lp(a)的内吞作用中的作用。我们使用人肝癌（HepG2）细胞和单倍体人成纤维样（HAP1）细胞进行纤溶酶原受体的过表达和基因敲除。通过共聚焦显微镜和Western blot检测，观察和计量Lp(a)、LDL(低密度脂蛋白)、apo(a)和内吞物的摄取。在过表达PlgRKT、annexin A2或S100A10的HepG2和HAP1细胞中，Lp(a)和apo(a)的摄取显著增加，但LDL的摄取没有明显变化。相反，在PlgRKT和S100A10敲除的HAP1细胞中，Lp(a)和apo(a)的摄取显著减少。HepG2细胞的表面结合研究表明，PlgRKT的过表达能增加Lp(a)和apo(a)与质膜的结合，但annexin A2和S100A10则调节大泡吞噬作用，过表达这两个蛋白时显著增加了大泡吞噬标记物二聚葡萄糖的摄取，而S100A10的敲除则显著减少了二聚葡萄糖的摄取。根据这些观察结果，我们测试了PI3K (磷脂酰肌醇3激酶)抑制剂对Lp(a)摄取的影响。结果显示浓度依赖性减少，证实Lp(a)的摄取确实通过大泡吞噬作用介导。这些发现揭示了一个涉及多种纤溶酶原受体的Lp(a)内吞途径，这些受体增加了质膜的结合并促进了Lp(a)的大泡吞噬作用。尽管这些发现是在具有局限性的细胞培养模型中得出的，但它们可能具有临床意义，因为用于癌症治疗的PI3K抑制剂和抗抑郁化合物如易普拉敏等可以抑制大泡吞噬作用。

我们研究了Panxs（pannexins）在人类内皮祖细胞（EPC）衰老中的作用。我们使用源自人循环EPC的年轻细胞和复制诱导的老化内皮胞营养效价细胞（ECFCs）来检查短干扰RNA特异性靶向Panx1或介导的Panx1过表达的转染后的细胞活动和衰老相关的指标。我们使用下肢缺血小鼠作为体内血管生成模型。我们使用蛋白质和磷酸激酶阵列来确定潜在的机制。Panx1是人类ECFC中主要的Panx异构体，且在复制诱导的老化ECFCs以及老年小鼠和人类的循环EPCs中上调。Panx1下调可以增强年轻ECFC的细胞活动，但其上调则减弱细胞活动。此外，减少老化ECFC中的Panx1可以通过降低衰老相关指标（包括衰老相关β-半乳糖苷酶活性、p16INK4a（细胞周期依赖性激酶抑制剂2A）、p21（细胞周期依赖性激酶抑制剂1）、乙酰化p53（肿瘤蛋白P53）和磷酸化组蛋白H2A.X（组蛋白家族成员X））来使细胞活动恢复，同时在注射了老化ECFCs的小鼠缺血后肢中，Panx1敲定可以改善血液灌注比、挽救肢体后果以及毛细血管密度。Panx1敲定后，老化ECFCs培养基中的IGF-1（胰岛素样生长因子1）显著增加。抗-IGF-1抗体完全抑制了降低Panx1的老化ECFCs的增强活性和旁分泌效应。Panx1敲定的老化ECFCs中激活了FAK（黏附斑激酶）、ERK（细胞外信号调节激酶）和STAT3（转录因子和激活因子3）的生成，其中细胞内钙离子水平降低，而钙补充则抑制了这些激活。FAK（PF562271）、ERK（U0126）和STAT3（NSC74859）以及钙的补充分别抑制了Panx1敲定的ECFCs中IGF-1的增加。Panx1在有复制诱导的ECFCs和衰老中的人类ECFCs / EPCs中上调表达。通过减少Panx1来增强老化ECFCs的血管生成潜力，这是通过钙离子流减少引起的FAK-ERK轴激活增加IGF-1产生。我们的发现为评估EPC活性和重建老化EPCs进行治疗性血管生成提供了新的策略。

最近，有两种新的骨髓肿瘤分类方法被发布：国际共识分类（ICC）和世界卫生组织第五版分类（WHO5）。我们旨在研究这两种分类方法在患者诊断中的真实影响。我们检索了我们的机构病理数据库，并随机选择了237个骨髓肿瘤诊断病例。对于每个病例，我们分别采用了基于WHO5和ICC的分类方法。比较WHO5和ICC的诊断结果以确定它们的一致程度。应用WHO5和ICC的诊断标准后，有134例（56.5%）被分类为一致，63例（26.6%）存在术语上的差异，37例（15.6%）存在轻微的诊断差异，3例（1.3%）存在重大的诊断差异。存在轻微诊断差异的病例包括25例骨髓增生异常综合征（MDS），10例急性髓系白血病（AML）和2例髓系前体病变。存在重大诊断差异的病例包括2例根据ICC诊断为未特指的MDS，但根据WHO5的诊断为具有NPM1改变的AML和具有RBM15::MRTFA的AML，以及1例根据ICC诊断为慢性髓细胞、单核细胞白血病，但根据WHO5的诊断为具有NPM1改变的AML。本研究证实了大多数病例在这两个系统中的分类相似。考虑到这两种分类方法的总体相似性，应该进一步协调这两种分类方法，以避免混淆和多重诊断。 © 作者 2023。由牛津大学出版社代表美国临床病理学会出版。版权所有。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

调动活化（TAR）DNA结合蛋白43千道尔顿（TDP-43）包涵体在几种神经退行性疾病中频繁发生，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、刘易斯小体病和进行性核上性麻痹，也可能与非退行性神经病因，例如肿瘤性、寄生肿瘤性、创伤性或感染性疾病相关联。与TDP-43诱导的神经退行性相关的多种病理蛋白质和机制之间的关系仍未完全理解。因此，不同病理机制的重叠经常导致更大的脑萎缩和更严重的临床过程，这表明共发病是临终诊断和治疗中的重要因素。本综述的目的是讨论TDP-43病理在其他主要，标志性病理即被称为TDP-43二级蛋白病的背景下的发生率、形态和作用。前文（第一部分）侧重于常见的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病和刘易斯小体病，而本文（第二部分）讨论了TDP-43病理与罕见的神经退行性疾病以及非退行性病因相关的神经疾病。

阿尔茨海默病（AD）和与阿尔茨海默病相关的痴呆（ADRD）是神经退行性疾病。最近的研究提示，脑低灌注是AD/ADRD的早期症状。双特异性蛋白磷酸酶5（DUSP5）已被认为参与了多种病理条件，包括肺动脉高压和癌症，但其在AD/ADRD中的作用尚不清楚。本研究基于我们先前的发现，表明抑制ERK和PKC导致剂量依赖性扩张中脑动脉和穿透小动脉，Dusp5 KO大鼠中的效应更明显。ERK和PKC抑制剂都显著降低了Dusp5 KO大鼠血管的肌原性张力。Dusp5 KO大鼠在表层但不是深层皮层脑血流自动调节上表现较强。ERK和PKC的抑制显著增强了两株细胞系血管平滑肌细胞的收缩能力。最后，在初步训练后24小时，观察到Dusp5 KO大鼠学习和记忆的显著改善。我们的结果表明，Dusp5 KO大鼠中的血管反应性变化可能涉及不同血管床的不同机制，而DUSP5缺失可能是AD/ADRD潜在的治疗靶点。进一步的研究有必要确定DUSP5抑制对毛细血管阻滞、血脑屏障通透性和衰老和疾病模型中的神经退行性的影响。

近几十年来，早期直肠癌患者的生存率有所提高。国家综合癌症网络（NCCN）、美国癌症学会（ACS）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）等社会团体提出了与癌症幸存者护理相关的指南，包括针对早期直肠癌幸存者需求的正式建议。将对这些指南进行回顾，同时结合新的临床研究发现，特别关注直肠癌幸存者身体、心理和财务方面的问题。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。

为了量化非小细胞肺癌（NSCLC）患者残疾对社会的影响，本研究估计了无残疾寿命（DFLE），DFLE损失，并探讨了它们与生命质量调整的寿命（QALE）和QALE损失之间的关系。我们将国家数据库进行了互连，并应用了滚动算法来估计NSCLC患者的终身生存函数。我们使用EuroQOL-5 Dimensions（EQ-5D）和Barthel指数（BI），对2011年至2020年就诊于我院的NSCLC患者的生活质量和残疾函数进行了重复测量。我们通过模拟诊断年份相同的生命表，选择了年龄和性别匹配的参考者。我们将BI分数≤70的患者归类为需要长期护理，并建立了线性混合模型来估计效用值和残疾分数。我们收集了960例病例和3088次测量。在50-64岁和I-IIIa期、50-64岁和IIIb-IV期、65-89岁和I-IIIa期、65-89岁和IIIb-IV期，没有残疾的测量比例分别为97.3％、89.3％、94.8％和78.3％，对应的DFLE分别为15.3年、2.4年、6.8年和1.2年，损失的DFLE分别为8.1年、20.7年、4.0年和8.6年，表明晚期NSCLC比年龄更具影响力。在晚期的幸存者在几乎所有子项目中都表现出对帮助的增加需求。DFLE似乎与QALE相近，但由于不适和抑郁，QALE要短于DFLE。从社会角度来看，未来的健康技术评估应考虑功能残疾的终身持续时间的影响。早期诊断NSCLC可能会减轻长期护理的负担。© 2023. Springer Nature Limited.

近年来，两个进展有助于我们更好地了解胶质母细胞瘤的基本生物学：一是对引人注目的瘤内异质性的描述，包括基于基因表达的细胞状态；二是发现神经-癌相互作用和癌症内部神经发育机制是胶质母细胞瘤的基本特征。在这篇观点文章中，我们旨在整合这两个进展。我们解释了这两个关键疾病特征如何由与不同但可塑的癌细胞状态相关的不同神经机制所表征：首先是单细胞主导的侵袭性部分，其次是通过起搏器样胶质母细胞瘤细胞不断激活的细胞通讯网络主导的更固实的部分。由此产生的分子和功能异质性的综合路线图有助于胶质母细胞瘤的癌症神经科学，并提出了新的治疗策略。版权所有 © 2023 Elsevier Inc.。保留所有权利。