脂肪酸合成酶（FASN）维持新生脂肪生成（DNL），以支持大多数增殖癌细胞的快速生长。脂原恶酰辅酶A（CoA）主要由碳水化合物产生，但也可由谷氨酰酸依赖的还原性羧化生成。在这里，我们显示在没有DNL的情况下，还原性羧化也会发生。在FASN缺陷细胞中，还原性羧化主要由异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）催化，但由IDH1生成的细胞质柠檬酸不被用于供应DNL。代谢流通分析（MFA）表明，FASN缺陷引起了胞质向粒线体的柠檬酸流通通量，通过粒线体柠檬酸转运蛋白（CTP）进行。此前，相似的途径已被证明可以缓解无附着生长的肿瘤球体中产生的氧化应激。我们进一步报道，肿瘤球体显示出降低的FASN活性，并且FASN缺陷细胞以CTP和IDH1依赖的方式获得对氧化应激的抵抗力。总之，这些数据表明，通过诱导胞质向粒线体的柠檬酸流通，无附着生长的恶性肿瘤细胞可以通过以FASN支持的快速生长来增加氧化还原能力。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

烟草吸烟对人类具有致癌作用。除了香烟这种最常见的烟草吸烟形式外，鲜有证据证明水烟斗对鼻咽癌的致癌性作用。本研究调查了水烟斗吸烟与鼻咽癌死亡的关联。我们对越南北部九个社区的20,144名合格男性参与者进行了2007年至2019年的追踪调查。通过面对面访谈采集了独立水烟斗和香烟吸烟以及膳食摄入数据，使用结构化半定量食物频率和生活方式问卷。通过访问国家卫生设施的医疗记录确定鼻咽癌的发生情况。我们估计了Cox比例风险比和95%置信区间，HR（95% CI）。从未吸烟者、独立水烟斗吸烟者、独立香烟吸烟者和水烟斗和香烟双重吸烟者的比例分别为55.8%、14.5%、16.6%和13.1%。与独立吸烟者相比，仅水烟斗吸烟者导致鼻咽癌死亡的风险增加，HR（95% CI）为4.51（1.25, 16.31），p = 0.022。高强度水烟斗吸烟、年龄较早开始吸烟、吸烟时间较长和累计吸烟年数与鼻咽癌之间存在剂量依赖的正相关关系，HR（95% CI）分别为1.35（1.07, 1.71）、1.26（1.06, 1.50）、1.31（1.04, 1.66）和1.37（1.08, 1.74）。我们观察到男性独立水烟斗吸烟与鼻咽癌之间存在显著的正相关关系。研究结果表明，水烟斗吸烟可能比香烟更有害于发展这种癌症。强烈建议采取有力的烟草控制措施禁止水烟斗吸烟。© 2023. Springer Nature Limited.

接受用于恶性肿瘤的高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）的患者面临各种并发症，包括肾毒性、肝毒性、口腔炎、骨髓毒性、神经症状和死亡。Glucarpidase是重组羧肽酶G2（CPG2），可将MTX转化为无毒代谢产物。本研究调查了载体类型、基因优化、方向和宿主对CPG2表达的作用。对包含glucarpidase的各种治疗方案的有效性进行了分类，并提供了基于精准医疗的剂量调整的观点。强调了将CPG2与细胞穿透肽、人血清白蛋白和聚合物如PEG和dextran结合以提高递送效果、稳定性和生产更好的CPG2变体。传达了将CPG2与针对肿瘤特异性抗原的F(ab՜)2或scFv抗体片段结合，以及使用抗体导向的酶前药物疗法（ADEPT）实现肿瘤靶向药物递送的相应前药的信息。报道了通过添加对肿瘤过度表达的蛋白酶敏感的前域、抗CPG2抗体、具有免疫系统不可识别表位的CPG2突变体和保护性聚合物来减少非靶点效应和重复ADEPT周期的尝试。描述了基因导向的酶前药物疗法（GDEPT）中的细胞内cpg2基因表达以及GDEPT载体安全性和转染效果的问题。引入了一种新型的双功能平台，利用工程化的CAR-T细胞微药库，称为合成酶武装杀手（SEAKER）细胞，表达CPG2以在肿瘤微环境中激活前药。综合本综述中的整合数据和在新型药物递送系统中应用组合策略，定义了ADEPT、GDEPT和SEAKER细胞疗法的未来发展方向以及其中CPG2的应用。版权所有 © 2023 作者。Elsevier Masson SAS出版。保留所有权利。

免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂在肿瘤的积聚和分布不足，以及抗肿瘤免疫应答的低效，严重限制了肿瘤免疫治疗的疗效。肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）在肿瘤细胞外基质（ECM）重塑和免疫逃避中起着重要作用。通过调控TAFs来重编程肿瘤免疫抑制性微环境可能是增强ICD效应和完全消除肿瘤的一种有希望的途径。本研究开发了由TAFs衍生的胰蛋白酶印记纳米颗粒（DMSN@MIPs），用于调节TAFs并提高多柔比星脂质体（DOX/LIP）的肿瘤免疫治疗效果。我们发现，由肥大细胞分泌的胰蛋白酶（TPS）通过转录活化TAFs，使其处于增强表达成纤维母细胞活化标记α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的激活状态，从而支持肿瘤生长。DMSN@MIPs可被用作人工抗体，有效中和TPS，减少TAFs的活化，促进DOX/LIP的肿瘤内穿透，并增强DOX/LIP引发的ICD效应。此外，联合治疗体系重塑了免疫抑制性微环境，不仅显著上调免疫细胞（DC细胞、CD8+T细胞、NK细胞），还显著下调免疫抑制细胞（Treg细胞、MDSCs细胞）。我们的结果支持DMSN@MIPs可以成为改善肿瘤免疫治疗中ICD效果的一种有希望的方法。版权所有 © 2023. 由Elsevier B.V.出版。

聚焦超声（FUS）作为治疗癌症的一种有前途的主要和辅助疗法正逐渐兴起。其中包括组织碎化术，这是一种无创、非电离辐射、非热超声引导消融疗法。随着组织碎化术从实验室走向临床应用，已经明显看到这种疗法在局部肿瘤消融之外还有其他益处。具体而言，组织碎化术具有将局部肿瘤微环境从免疫“冷”转变为“热”的潜力。这与损伤相关的分子模式的产生、选择性促炎介质的释放以及在治疗区域外细胞中诱导炎症性细胞死亡有关。除了诱导这种先天免疫反应外，组织碎化术还可以改善适应性免疫系统的参与，并促进针对远处肿瘤和转移病灶的系统性抗肿瘤免疫。这些令人着迷的观察表明，在广泛转移的疾病负担下，有选择性地对一部分可以接触到的肿瘤进行组织碎化术可能是最大程度提高对系统免疫治疗的响应性的一种方式。显然还需要更多的工作来优化最佳组织碎化术参数与先天和适应性免疫反应的相互作用的治疗策略。同样，还需要严格的临床研究来验证这些现象在人类患者中的存在性和重复性。随着这项技术接近获得临床使用的审批，我们期望本综述中总结的认识和免疫调节机制能作为理性临床研究的指导，验证和优化组织碎化术肿瘤消融在免疫治疗中的潜在作用。

目标：PD-1/PD-L1免疫检查点治疗对于某些表达PD-L1的三阴性乳腺癌患者有效，但是其反应率仍然不令人满意。本研究旨在探索乳腺癌抗PD-1治疗的耐药机制以及克服PD-1治疗耐药的策略。 方法：通过构建BT-549R5人类三阴性乳腺癌耐药细胞系和4T1R3小鼠乳腺癌耐药细胞系，并应用全基因shRNA文库筛选，得到候选的与抗药性相关的分子，并进行细胞学实验证实。使用Western blot方法检测4T1R3组中TAM家族的Tyro3、Axl和MerTK的表达。通过T细胞杀伤实验观察CDK9下调对T细胞杀伤BT-549R5细胞的影响，通过小鼠肿瘤形成实验观察Tyro3和CDK9下调对抗PD-1治疗转移性乳腺肿瘤的影响。 结果：成功构建了对PD-1治疗耐药的乳腺癌细胞系和动物模型。4T1R3细胞中高表达Tyro3、Axl和MerTK。整个基因组测序显示，BT-549R5细胞中高表达Tyro3和CDK9。T细胞杀伤实验显示，BT-549R5细胞在CDK9下调组和对照组中的存活率随T细胞数目的增加逐渐降低，但是在CDK9下调组中，BT-549R5细胞的存活率迅速降低。小鼠肿瘤形成实验显示，在抗PD-1治疗下，4T1R3细胞组移植瘤的生长速度与4T1细胞组相比快速增长（P<0.05），且4T1R3组的肿瘤体积大于4T1组在20天时。然而，在CDK9敲低4T1R3细胞组和Tyro3敲低4T1R3细胞组中，肿瘤生长速度与4T1细胞组相似，并且20天时的肿瘤体积显著低于4T1R3细胞组（P<0.05）。 结论：Tyro3和CDK9与乳腺癌抗PD-1治疗的耐药性相关。抑制Tyro3和CDK9的表达可以逆转乳腺癌治疗的耐药性。

目标：本研究旨在评估程序性死亡-1（PD-1）抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗与TKI单药治疗作为转移性非明显细胞肾癌（nccRCC）患者第二线方案的疗效和安全性。方法：回顾性分析了2011年10月至2020年9月间失败一线TKI治疗的67例转移性nccRCC患者的临床病理资料，其中22例接受TKI单药治疗，45例接受TKI加PD-1抑制剂作为第二线治疗。根据实体肿瘤疗效评价标准1.0/1.1（RECIST 1.0/1.1）评估疗效，使用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，采用Log rank检验分析两组患者生存差异。观察两组治疗后的治疗相关不良事件（AEs）。结果：总体客观缓解率（ORR）为37.3%（25/67），疾病控制率（DCR）为56.7%（38/67）。总体第二线进展无进展生存期（PFS）为7.7个月，总生存期（OS）为25.2个月。联合治疗组患者的ORR和DCR分别为48.9%（22/45）和71.1%（32/45），明显优于TKI单药组[13.6%（3/22）和27.3%（6/22），P=0.007和P=0.001]。联合治疗组二线治疗的中位PFS为9.2个月，显著高于TKI单药组（5.2个月，P=0.001），但两组中位OS在统计学上无显著差异（28.2个月对20.8个月，P=0.068）。常见的治疗相关不良事件包括高血压、腹泻、乏力、口腔炎、手足综合征和甲状腺功能减退症。联合治疗组甲状腺功能减退症的发生率[40.0%（18/45）]高于TKI单药组[22.7%（5/22），P=0.044]；两组其他治疗相关不良事件的发生率在统计学上没有显著差异（均P>0.05）。结论：免疫靶向联合治疗比TKI单药治疗更为有效，并且在一线TKI治疗失败的转移性nccRCC患者中具有良好的耐受性。

肝癌是最致命的恶性肿瘤之一，每年致死830,000起以上。虽然靶向治疗药物已取得一定的临床疗效，但目前仅有索拉非尼和雷伐替尼作为一线靶向药物用于治疗晚期肝癌患者。因此，迫切需要开发更多的药物。铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的程序性细胞死亡（PCD），不同于包括凋亡、坏死和自噬在内的已知PCD。靶向铁死亡被认为是一种有前景的肝癌潜在治疗方式。激活转录因子3（ATF3）是一个重要的铁死亡诱导剂，靶向ATF3提供了一种潜在的癌症治疗手段。在本研究中，我们首次报道了一种具有良好的体外和体内抗肝癌效果的白藜芦醇衍生物6j。化合物6j能通过促进细胞内Fe2+、活性氧（ROS）和MDA积累来诱导肝癌细胞的铁死亡。铁死亡抑制剂ferrostatin-1可减轻6j诱导的Fe2+、ROS和MDA积累，恢复细胞的活力。进一步的研究揭示，化合物6j通过内质网应激上调ATF3的表达，而通过RNA干扰抑制ATF3则减弱6j诱导的铁死亡和细胞增殖抑制作用。本研究为铁死亡诱导剂的设计和抗肝癌药物的开发提供了新的见解。© 2023. 细胞死亡和分化协会（ADMC）。

铁过氧化脂质死亡是一种由铁依赖的脂质过氧化引发的调控性细胞死亡形式，自2012年发现以来已经得到广泛研究。铁超负荷和ROS积累导致了铁过氧化脂质死亡的发生，并且其受到多种细胞代谢和信号通路的调节。谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4途径、FSP1-CoQ10途径、GCH1-BH4途径、DHODH-CoQH2系统以及性激素能够抑制铁过氧化脂质死亡。线粒体铁代谢调节了铁过氧化脂质死亡，且在铁过氧化脂质死亡中线粒体也发生了形态改变，其中包括膜密度增加和线粒体嵴（cristae）减少。此外，铁过氧化脂质死亡过程中线粒体能量代谢也发生了变化，氧化磷酸化和ATP生产速率的增加导致糖酵解速率降低。此外，过度的氧化应激会对线粒体造成不可逆损伤，降低细胞器完整性。ROS产生、线粒体膜电位、线粒体融合和分裂以及线粒体吞噬在铁过氧化脂质死亡中也起到重要作用。值得注意的是，一些铁过氧化脂质死亡抑制剂作用于线粒体。铁过氧化脂质死亡是与癌症进展相关的主要细胞死亡机制，易转移或转移性癌细胞对铁过氧化脂质死亡更为敏感。诱导肿瘤细胞发生铁过氧化脂质死亡在治疗耐药性癌症方面显示出极大的潜力。在本综述中，我们简要回顾了铁过氧化脂质死亡的发现和特点，然后讨论了对铁过氧化脂质死亡的调控，并着重介绍了线粒体在癌细胞铁过氧化脂质死亡中所起到的独特作用。此外，我们解释了铁过氧化脂质死亡是如何成为一把双刃剑以及针对选择性操纵细胞死亡以达到癌细胞根除的新疗法。© 2023. 作者（们）。

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种特定类型的调节性细胞死亡（RCD），它诱导对死亡细胞抗原的适应性免疫。ICD因其在肿瘤微环境重编程和免疫疗法中的潜在作用，受到越来越多的关注。然而，ICD相关特征与胃腺癌（STAD）预后、免疫细胞浸润和免疫疗法之间的关系尚不清楚。通过共识聚类将患者分为不同的ICD相关亚型。系统评估不同ICD相关亚型之间的预后、肿瘤微环境（TME）和免疫检查点表达的差异。此外，我们构建了一个ICD相关基因风险评分（ICDRS）。我们系统分析了胃癌ICDRS与预后、TME、免疫疗法反应和药物敏感性之间的相关性。此外，我们通过体外实验探讨了TGM2在促进胃癌进展中的作用。我们通过共识聚类确定了三个与ICD相关的亚型。ICD基因在B族中高度表达。与其他两个亚型相比，B族的预后较好，免疫应答信号活性较高，有大量免疫细胞浸润和较低的肿瘤纯度。免疫检查点（ICP）和人类白细胞抗原（HLA）相关基因在B族中也高度表达。此外，我们发现ICDRS是预测STAD预后和免疫效果的有效指标。低ICDRS组具有良好预后、高肿瘤突变负荷（TMB）、高微卫星不稳定性（MSI）和对免疫疗法的敏感性，而高ICDRS组易于免疫逃逸和免疫疗法抵抗。此外，我们发现下调TGM2基因可以通过体外实验抑制胃癌细胞的增殖和迁移。我们的研究发现基于ICD特征的模型有助于阐明STAD的TME特征，并对评估STAD患者的预后和免疫疗法反应具有重要临床意义。TGM2在STAD的进展中起重要作用，表明TGM2可以作为STAD治疗的新靶点。（摘自：2023年，作者（们）在Springer Science+Business Media, LLC，Springer Nature的独家许可下发表）