为了确定临床风险因素和术前成像的形态学特征是否可以用于确定cT1肿瘤（患有pT3a）升级风险较高的患者，我们进行了一项回顾性的国际病例对照研究。该研究包括2010年1月至2018年12月期间行手术治疗的非转移性RCC（cT1 N0）患者，接受根治性肾切除或部分肾切除。我们使用多变量 logistic 回归模型研究了所有患者以及亚组（术前肿瘤小于4厘米、肾造血功能得分、术前肿瘤小于4厘米并且肾造血功能得分和透明细胞组织学）中术前危险因素与pT3a 病理升级之间的关联。我们还研究了与pT3a子组（肾静脉、窦脂肪、肾周脂肪）的关联。结果和限制：在4092名部分肾切除患者和2056名根治性肾切除患者中，病理学升级发生在4.9%和23.3%的患者中。在每个组中，与pT3a升级相关的独立因素包括术前肿瘤大小增加、年龄增加和糖尿病存在。具体来说，在部分肾切除患者中，糖尿病（概率比 OR = 1.65；95%置信区间 CI 1.17,2.29）、男性（OR = 1.62；95% CI 1.14,2.33）以及增加的 BMI（OR = 1.03；95% CI 1.00,1.05）与升级有统计学相关性。亚组分析发现，叶门肿瘤更容易升级（部分肾切除 OR = 1.91；95% CI 1.12,3.16 | 根治性肾切除 OR = 2.16；95% CI 1.44,3.25）。糖尿病和较高的 BMI 与病理学升级有关，术前肿瘤大小增加、年龄增加和男性也与之相关。类似地，叶门肿瘤经常被升级。

越来越多的证据表明代谢综合征（MetS）与死亡的风险之间存在密切关联。然而，MetS及其组分的动态变化是否会影响特定原因的死亡风险，以及这种关系如何受性别影响，尚有待澄清。在这个长期队列研究中，我们纳入了4904名30岁以上的伊朗成年人（其中2820名女性），从1999年3月开始追踪至2018年12月。我们使用联合过渡期协会（JIS）的标准确定了MetS的诊断标准。由于MetS状态在三年内的变化，我们将个体划分为无MetS、MetS恢复、MetS发展和MetS持续四组。MetS的每个组分也定义了相同的分类。采用多变量Cox回归模型计算了校正后的危险比（HRs）和女性对男性的相对危险比（F/M-RHRs）以评估总因死亡、心血管（CV）、非CV和癌症的风险。为了排除逆向因果关系，我们排除了追踪期的前三年内的死亡事件。对于非糖尿病和非高血压患者进行了亚组分析。在12.5年的追踪中，共发生了357例总因死亡，112例心血管病因死亡和79例癌症死亡。与无MetS相比，MetS持续组的男女都增加了总因死亡和心血管病因死亡的风险。对于无糖尿病（HR = 1.66（1.03-3.00））或无高血压（HR = 1.89（1.09-3.64））的女性，也发现了同样的关联。此外，既无高血压也无糖尿病的MetS持续女性的总因死亡风险增加了88%（F/M-RHR = 3.99（1.53-5.58））。稳定的MetS状态使女性癌症死亡风险增加了40%（F/M-RHR = 1.63（1.02-5.06））。总的来说，无论男女，从MetS中恢复能降低死亡风险。关于MetS组分，持续升高的空腹血糖（FPG）与男女的总因死亡相关，但在女性中的关联更强（F/M-RHR = 1.41（1.11-2.49）），并且仅与女性的心血管病因死亡有关（F/M-RHR = 3.04（1.02-5.96））。高血压的发展或稳定状态仅增加了女性的心血管病因死亡风险（F/M-RHR = 3.10（0.60-6.87）和F/M-RHR = 3.24（1.26-6.11），分别）。每个甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和腰围变量的发展或恢复并不能单独影响男女死亡风险。稳定的MetS状态可能会增加风险，而在女性中的关联较强。尽管高血压和高血糖是死亡风险的主要驱动因素，但即使没有高血压和糖尿病，女性的MetS也可能具有相应的效应。© 2023 The Italian Diabetes Society、意大利动脉粥样硬化研究学会、意大利人类营养学学会和罗马费德里科二世大学临床医学和外科学系。由Elsevier B.V.出版。版权所有。

背景 逆行性银屑病（PP）主要出现在接受肿瘤坏死因子-α（TNFα）抑制剂治疗炎症性肠病或寻常型银屑病的患者中，而在汗腺脓肿（HS）背景下的相关数据较少。本研究旨在证明从阿达木单抗转换为靶向白细胞介素（IL）-17/IL-23轴的生物制剂后PP和潜在HS的病程。 方法 通过检索一个皮肤疾病三级医院HS门诊部的电子病历数据库，从2016年2月至2022年1月之间确定了接受阿达木单抗治疗中度至重度HS的患者，他们出现了PP，并在之后转换为抑制剂IL-17或IL-23的生物治疗。 在基线、PP发展时以及之后的6个和12个月，对疾病评估得分进行了评估。 结果 在2016年2月至2022年1月接受阿达木单抗治疗的83名患者中，有10名患者（12%）在中位数为7（范围为2-48）个月后发展出逆行性银屑病反应。其中有四名女性（40%）和六名男性（60%），中位年龄为42.5（范围为33-56）岁。五名患者表现为银屑病斑块型，五名患者表现为掌跖角化症，而四名患者表现为腹股沟和三名患者有指甲受累。在大多数患者中，HS在出现PP时对阿达木单抗的反应良好。 八名患者转换为塞库珂单抗，一名患者转换为乌斯特可单抗，一名患者转换为里珍卡单抗。 所有患者除了一名接受塞库珂单抗治疗和一名接受里珍卡单抗治疗的患者外，HS进一步得到改善。 此外，所有患者的PP都有所改善。 结论 尽管患者数量较少，但本研究支持接受阿达木单抗后发生PP的患者可能会从靶向IL-17/IL-23轴的生物制剂中获益。 需要进一步的研究来确定HS背景下抗TNFα引起的PP的最佳治疗策略。 S. Karger AG, Basel.

全球海洋热浪频率和强度的增加导致了浅水中底栖生物的大规模死亡和生物多样性的丧失。地中海也不例外，栖息地形成八放珊瑚的浅水种群面临局部灭绝的威胁。受海洋热浪影响较小的中光带可能在这些物种的保护策略中具有生态重要性。然而，我们对中光带八放珊瑚全生物体对海水温度变化的响应的理解仍然有限。为了解决这一知识差距，我们对地中海标志性八放珊瑚红珊瑚 Corallium rubrum 进行了研究，样本采集自 60 米深处，温度为 15 度。我们将珊瑚暴露在它们偶尔经历的温度（18 度）和如果全球变暖继续，可能在本世纪末出现的温度（21 度）下。我们还测试了珊瑚对极冷和极热温度（12 度和24 度）的反应。我们的结果显示，C. rubrum 对持续两个月的温度暴露（12-21 度）具有较高的耐受性，没有珊瑚骨架出现组织丢失、进食能力降低、应激诱导的基因表达或寄主-细菌共生的破坏迹象。然而，在 24 度时，我们观察到 Spirochaetaceae 相对丰度的急剧减少，而这些细菌在健康条件下是主要的细菌共生体，同时 Vibrionaceae 的相对丰度增加。在暴露两周后，我们还观察到组织丢失和肿瘤坏死因子受体 1 基因的过度表达。鉴于全球变暖的持续进行，我们的研究有助于预测海底中光带珊瑚礁以及依赖它们的生物多样性在海洋热浪中可能面临的后果。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

乳腺癌的免疫疗法并未取得显著成功。凝血因子FVIIa（FVIIa）-组织因子（TF）介导的蛋白酶活化受体2（PAR2）的激活显示促进转移和免疫调节细胞因子的分泌，但FVIIa在癌症免疫学中的作用仍不明确。在这里，我们旨在研究FVIIa是否可以保护乳腺癌细胞免受CD8 T细胞介导的杀伤。将外周血单个核细胞（PBMC）衍生的CD8 T细胞与经过车辆或FVIIa预处理的MDAMB468细胞共培养。通过流式细胞术和ELISA测量CD8 T细胞的增殖和活性。采用野生型或TF/PAR2缺失的4T1细胞的异种移植模型，来确定FVIIa对乳腺癌免疫逃避的影响。在这里，我们证明TF-FVIIa通过激活PAR2在乳腺癌细胞中诱导了程序性死亡配体1（PD-L1）。PAR2的激活触发大肿瘤抑制因子激酶1（LATS1）失活，导致YAP（yes-associated protein）/TAZ（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）的磷酸化丧失和YAP/TAZ的核内定位。YAP/TAZ的抑制减少了PD-L1的表达并增加了CD8 T细胞的活性。我们进一步证明，除了通过转录诱导PD-L1外，PAR2的激活还通过增强N-糖基转移酶STT3A和STT3B介导的糖基化来提高PD-L1的稳定性。在乳腺癌的小鼠模型中，肿瘤细胞特异性的PAR2耗尽导致PD-L1的下调，并增加了抗PD-1免疫疗法的疗效。总之，我们显示了癌细胞中FVIIa介导的信号级联作为一种肿瘤的固有机制，抑制免疫以促进癌症免疫逃避。© 2023 International Society on Thrombosis and Haemostasis。由Elsevier Inc.出版。版权所有。

杞黄地黄丸中所含的黄耆和石榴籽, 源自于《小儿疾病治疗大全》中记载的 "六味地黄丸". 在传统上，它们被广泛应用于滋阴补肾的功效。 我们先前的研究表明杞黄地黄丸可保护腺嘌呤致慢性肾病 (CKD) 大鼠免受损害。然而，至今对于杞黄地黄丸影响CKD大鼠肾间质纤维化的机制仍没有明确的解释。本研究的目标是探索杞黄地黄丸对CKD大鼠肾间质纤维化的改善作用及潜在机制。通过腺嘌呤诱导大鼠CKD, 对两周后进行血液、尿液与肾组织的生化分析。通过大鼠的体重和肾指数变化观察大鼠的生理状态。通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测前炎症细胞因子，用苏木精伊红 (H&E) 和马松三色染色法评估肾组织的损伤和纤维化程度。为了确定与纤维化信号通路相关的指标和蛋白质水平，我们采用了实时聚合酶链式反应 (Rt-PCR)、西方印迹 (WB) 和免疫荧光技术。肾间质纤维化导致细胞功能受损，血尿素氮 (BUN)、尿蛋白 (UP)、白细胞介素-1β (IL-1β)、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子 alpha (TNF-α) 的水平上升，同时上调了胶原蛋白Ⅰ (COL-1)、纤维连蛋白 (FN)、α-平滑肌肌动蛋白 (a-SMA)、转化生长因子-β1 (TGF-β1)、c-Jun N-末端激酶 (JNK)、p38和细胞外调节蛋白激酶 (ERK)，下调了E-钙黏蛋白的表达。杞黄地黄丸显著改善了CKD大鼠的肾功能，表现为BUN、UP和肾指数的下降。此外，与肾组织形态学变化相符，经杞黄地黄丸干预后，CKD大鼠的肾间质纤维化显著改善，主要表现为COL-1、FN和a-SMA阳性表达的减少，以及E-钙黏蛋白水平的提高。同时，杞黄地黄丸减少了腺嘌呤诱导的CKD大鼠中的典型前炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α。此外，杞黄地黄丸还下调了TGF-β1、JNK、p38和ERK。综上所述，杞黄地黄丸可能减少了腺嘌呤诱导的CKD大鼠中的炎症，改善了细胞外基质 (ECM) 成分的沉积，并减少了上皮间质转化标记蛋白的水平。此外，杞黄地黄丸的干预显著减少了炎症细胞因子的释放，抑制了TGF-β1/MAPK信号通路。根据结果，杞黄地黄丸可能对腺嘌呤诱导的肾纤维化有治疗作用。版权所有 © 2023. 由Elsevier B.V.出版。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD的肝损伤连续谱可从非酒精性脂肪性肝(NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，甚至导致肝硬化和肝癌。NAFLD的发病机制复杂。促炎细胞因子、脂质毒性和肠道细菌代谢物在激活肝驻留巨噬细胞肝细胞(库普弗细胞，KCs)并招募循环单核细胞源巨噬细胞(MoDMacs)沉积脂肪在肝脏中起关键作用。单细胞RNA测序的应用揭示了肝巨噬细胞的显著异质性，表明肝内定位的KCs和MoDMacs在调控肝炎和NASH进展中发挥着不同的功能。本研究重点研究巨噬细胞异质性在NAFLD和NASH的发展和发生中的作用，因为先天免疫在NAFLD的发展中起关键作用。

细胞毒性（CD8+）和自然杀伤（NK）细胞在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。这些细胞的功能失调被认为是肿瘤复发的外源性机制之一。本研究旨在评估肺癌患者化疗前后外周血中CD8+T和NK细胞的细胞毒活性。招募了健康志愿者（n = 5）和肺癌患者（n = 15：化疗前5例，化疗期间5例，化疗后5例）。使用流式细胞术分析新鲜外周血单个核细胞（PBMCs）及其培养72小时后并受到5μg/ml卡那霉素A（Con A）和50ng/ml IL-2刺激后的CD8+T细胞、NK和CD56+T细胞中内源性粒细胞酶B（GzB）的表达水平。此外，使用荧光免疫测定法测量病人血浆中炎症细胞因子的水平。培养后，与对照者以及化疗期间和化疗后的患者相比，肺癌患者化疗前的PBMCs中CD3+、CD4+、CD8+和NKCD8+T细胞表达GzB的细胞数量显著增加。与对照个体相比，化疗前的患者血清中IL-1和CXCL8的水平分别增加了37倍和40倍。化疗期间和化疗后患者的GzB表达和细胞因子水平相似。多克隆刺激PBMCs可以恢复化疗后肺癌患者的细胞毒性CD8和NK细胞的细胞溶解活性。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

卫矛(Polygonum perfoliatum L.) 是一种在中国传统医学中被广泛用于治疗从古代内科到外科和妇科疾病的草药。大量研究表明，卫矛提取物具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗菌和抗病毒作用。然而，其抗肝癌作用的潜在机制尚不明确。我们的研究表明，卫矛茎提取物（PPLA）具有良好的安全性，并在体外和体内均显示出显著的抗肝癌作用。我们发现，PPLA激活cGMP-PKG信号通路，并激活了ADRA1B、PLCB2、PRKG2、CALML4和GLO1等关键调控基因。此外，PPLA调节了负责细胞周期的基因的表达。我们还鉴定了四种PPLA成分，即槲皮素、杨梅花素、鼠李糖苷和五糖苷酮，其通过cGMP-PKG信号通路发挥作用。体外和体内实验证实，PPLA及其成分槲皮素、杨梅花素和鼠李糖苷均具有强大的抗癌活性，并有望成为治疗药物的开发方向。版权所有© 2023 作者。由Elsevier Masson SAS出版。保留所有权利。

在病理图像分析中，癌症分级是一个重要的任务，因为它对患者的护理、治疗和管理至关重要。最近人工神经网络在计算病理学领域的发展显示出提高癌症诊断准确性和质量的巨大潜力。这些改进通常归因于网络结构的进展，往往导致计算与资源的增加。在本研究中，我们提出了一种高效的卷积神经网络，通过度量学习准确而鲁棒地进行多类癌症分类。 我们提出了一种适用于病理图像中改进癌症分级的中心感知度量学习网络。所提出的网络利用特征嵌入空间中不同类别的中心点来优化病理图像之间的相对距离，从而显示它们之间的固有相似性/差异性。为了改进优化，我们引入了一种新的损失函数和训练策略，这些方法是针对所提出的网络和度量学习进行量身定制的。 我们在多个结直肠癌和胃癌数据集上评估了所提出的方法。对于结直肠癌，我们使用了两个不同的数据集，这些数据集是从不同的获取设置中收集的。提出的方法在第一个数据集中的准确率、F1分数和二次加权kappa值分别为88.7％、0.849和0.946，在第二个数据集中的准确率、F1分数和二次加权kappa值分别为83.3％、0.764和0.907。对于胃癌，所提出的方法获得了85.9％的准确率、0.793的F1分数和0.939的二次加权kappa值。我们还发现，所提出的方法在性能上优于其他竞争模型，并且具有较高的计算效率。 实验结果表明，所提出网络的预测结果既准确又可靠。所提出的网络不仅在癌症分类中优于其他相关方法，而且在训练和推断过程中实现了更高的计算效率。未来的研究将进一步发展所提出的方法，并将该方法应用于其他问题和领域。 版权所有© 2023 作者。由Elsevier B.V.出版。保留所有权利。