细胞凋亡的新形式——铁死亡，由细胞膜中富含多不饱和脂肪酸的磷脂发生过氧化损伤而驱动，并且极度依赖铁离子。与传统的细胞凋亡不同，铁死亡引起了极大的关注。基于对这种新型调控性细胞凋亡的好奇，近年来在铁死亡的机制理解领域取得了巨大的进展。铁死亡与许多疾病的发展密切相关，并参与了许多与疾病相关的信号通路。不仅多种致癌蛋白和肿瘤抑制基因可以调控铁死亡，多个致癌信号通路也可以对铁死亡产生调控作用。铁死亡导致大量脂质过氧化物的积累，从而涉及氧化应激和能量应激反应的发生。MAPK通路在氧化应激中发挥关键作用，而AMPK作为细胞能量的传感器参与调控能量应激反应。此外，AMPK的激活可以诱导自噬依赖的铁死亡和p53激活的铁死亡的发生。近年来，对这两条通路调控铁死亡的分子机制的研究取得了新的进展。在本综述中，我们将总结MAPK-AMPK信号通路调控铁死亡的分子机制。同时，我们还梳理了MAPK与AMPK之间的神秘关系，描述了铁死亡与MAPK-AMPK信号通路之间的相互作用，并总结了相关的靶向这一调控网络的铁死亡诱导剂。这将为未来关于铁死亡机制的研究提供新的领域，并为癌症治疗策略提供新的视角。 视频摘要。© 2023。BioMed Central有限公司，Springer Nature旗下的一部分。

KH型剪接调节蛋白（KHSRP，也称为KSRP）是一种多功能的RNA结合蛋白，在多个层面上通过调节基因表达在各种生理和病理条件下起关键作用。然而，KSRP在结清型肾细胞癌（ccRCC）中的作用尚不明确。本研究利用ccRCC组织芯片阵列和计算机分析检测了KSRP的表达。通过细胞功能消失和增强、集落形成、离基现象、透过试验和原位生物荧光显像异种移植模型，确定了KSRP在ccRCC进展中的功能作用。应用microRNA和相应的DNA微阵列来确定KSRP的下游靶标。通过Western blotting、定量实时聚合酶链反应以及启动子和3-非翻译区（3'UTR）荧光素酶报告基因试验来验证KSRP促进ccRCC进展的潜在机制。研究结果显示，KSRP的失调高表达与ccRCC的临床进展期、肿瘤大小增大、复发和预后不良相关。神经前体细胞表达发育调节下降4类似物（NEDD4L）被确定为KSRP的新靶标，能够在体外和体内通过逆转KSRP的促肿瘤和促转移特性以及上皮间质转化（EMT）的促进来发挥作用。分子研究揭示，KSRP可以通过诱导mir-629-5p上调和直接靶向3'UTR的富含AU元件（ARE）来降低NEDD4L信息（mRNA）稳定性。此外，KSRP经通过诱导转录抑制子Wilm氏肿瘤 1（WT1）来抑制NEDD4L的转录。在临床上，ccRCC样本显示KSRP与间充质相关基因呈正相关，而高表达KSRP且低表达NEDD4L的患者预后最差。本研究结果揭示了KSRP通过转录抑制和转录后不稳定NEDD4L转录本的新机制，促进ccRCC的恶性进展。靶向KSRP及其途径可能是ccRCC的新药物干预方法。© 2023年，中华民国（台湾）国家科学委员会。

具有较高密度、形成热和氧平衡的高能杂环化合物，如吡啶、三氮唑和四氮唑，相比于其碳环对应物有更大优势，从而成为合成新型双四氮唑乙酰胺的有希望的途径。合成化合物A-F以及其中一些具有苯环上连接氯原子的化合物，可用作芳基偶联反应中的有价位的合成单体。通过1H-NMR和13C-NMR光谱分析，以及B3LYP泛函与6-311 + + G(d)和6-31G(d)基组的密度泛函考虑，揭示了所观察到的分子的LUMO / HOMO能量和电荷转移情况。此外，通过密度泛函理论研究计算了分子的偶极矩、化学硬度、软度、电离势、局部反应性势通过Fukui指数以及热力学性质（熵、焓和吉布斯自由能）。此外，还进行了分子对接研究，以研究合成杂环化合物对caspase 3、NF-KAPPA-B和P53蛋白的抗癌潜力。分子对接分析显示2,2'-(5,5'-(1,4-苯基)双(1H-四氮唑-5,1-二基))双-N-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺(6d)与TP53和NF-KAPPA-B之间具有强烈交互作用，其结合能分别为-11.8 kJ/mol和-10.9 kJ/mol。类似地，2,2'-(5,5'-(1,4-苯基)双(1H-四氮唑-5,1-二基))双-N-(2-氯苯基)乙酰胺(6f)与caspase-3之间的相互作用很强，其结合能为-10.0 kJ/mol，表明它们作为这些蛋白质的治疗药物的潜力。此外，当前研究的发现得到了100 ns分子动力学（MD）模拟的进一步支持。最后，氧平衡和氮含量的理论研究表明，这些分子可以用作高能材料。© 2023. Springer Nature Switzerland AG.

免疫检查点抑制剂（ICI）疗法可能引发不可预测且潜在严重的自身免疫毒性反应，被称为免疫相关不良事件（irAEs）。由于T细胞介导ICI的作用，T细胞谱系分析可能有助于了解irAEs的风险。在本研究中，我们评估了一种新的指标——T细胞耐受分数，作为未来irAEs的预测指标。我们检查了来自机构登记和先前发表研究的基线治疗前样本中的T细胞受体β（TRB）基因定序。对于每个患者，我们利用TRB序列计算T细胞耐受分数，并将其作为预测未来irAEs（按不良事件的临床术语规定分为0-1级和≥2级）的指标进行评估。然后，我们将耐受分数与TRB克隆性和多样性进行了比较。最后，我们在以下方面评估了耐受分数：（1）富集了napsin A的T细胞，napsin A是irAEs的潜在自身抗原；（2）胸腺与外周血T细胞；（3）特定于各种感染和自身免疫性疾病的TRB。 共有77例接受ICI治疗（43例CTLA4，19例PD1/PDL1，15例CTLA4+PD1/PDL1组合）的癌症患者被纳入研究（22例来自机构登记，55例来自发表的研究）。临床上有意义的irAEs病例中的耐受分数明显较低（p<0.001），并具有0.79的接收者操作特征曲线下面积（AUC）。每个ICI治疗类别的耐受分数都较低，对于CTLA4组存在统计学意义（p<0.001），而对于PD1/PDL1组（p=0.21）和ICI组合（p=0.18）则显示非显著性趋势。针对napsin A富集的T细胞的耐受分数低于其他样本。胸腺样本中的耐受分数也较低，并且部分自身免疫疾病（多发性硬化症）低于其他自身免疫疾病（1型糖尿病）。在我们的研究队列中，TRB克隆性的AUC为0.62，TRB多样性的AUC为0.60，用于预测irAEs。 在接受ICI治疗的患者中，基线的T细胞耐受分数可能作为临床上有意义的irAEs的预测指标。© 作者（或其雇主）2023。根据CC BY-NC授权进行再使用。不得进行商业再使用。详见权限和权限。由BMJ出版。

TP53肿瘤抑制基因在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的大多数早期发生突变。最常见的TP53改变是导致肿瘤侵袭性的错义突变。我们开发了一种原生的K14-Cre驱动的TNBC小鼠模型，该模型携带p53R172H和p53R245W突变体，使得突变p53可以遗传地开关开启和关闭，同时保留肿瘤微环境完整并且p53为野生型。这些小鼠在1年的中位发病时间内发展出TNBC。在这些肿瘤中，在体内删除突变体p53R172H或p53R245W可以减缓肿瘤生长，并显著延长小鼠的生存期。下游分析揭示了突变型Trp53的删除激活了环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激物通路，但并未引起凋亡，暗示了其他肿瘤退化机制的涉及。此外，我们确定只有稳定突变p53的肿瘤才依赖于突变p53的生长。

衰老与人类基因启动子区DNA甲基化（DNAm）异常增加有关，包括骨髓干细胞。在血液系统恶性肿瘤如急性髓系白血病中，DNAm模式进一步受到了干扰，但这些表观遗传变化的生理意义尚未知晓。通过对人类干/祖细胞（HSPCs）进行表观遗传编辑，我们发现p15甲基化影响体内造血功能。我们使用dCas9-3A3L编辑了CDKN2B（p15）启动子和ARF（p14），观察到DNAm扩散超过gRNA位置。我们发现，尽管是短暂的递送系统，DNAm在体外的髓系分化过程中仍能维持，并且p15启动子的高甲基化会降低基因的表达。在体内，编辑的人类HSPCs能够在小鼠的骨髓中移植，并且定向DNAm能够长期维持在HSPCs中。此外，这些表观遗传变化在髓系和淋巴系细胞系谱中具有保守性和遗传性。尽管单核细胞（CD14+）和粒细胞（CD66b+）的数量不受影响，亦即髓系（CD33+）和淋巴系（CD19+）细胞的比例不受影响，p15高甲基化HSPCs移植小鼠中单核细胞数量减少，粒细胞数量增加。从p15高甲基化HSPCs分化的单核细胞似乎被激活，并显示出增加的炎症转录程序。我们认为这些发现在临床上具有相关性，因为我们在患有克隆性造血系统的患者外周血中发现了p15启动子甲基化。我们的研究表明DNAm可以定向和维持在人类HSPCs中，并证明了p15位点异常DNAm的功能相关性。因此，其他与衰老相关的异常DNAm可能会影响体内的造血功能。

长链非编码RNA（lncRNA）通过表观遗传调控在维持基因组完整性中起重要作用。lncRNA可以通过顺式和逆式途径与染色质修饰复合物相互作用，将它们引导到特定的基因组位点，并通过DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑来影响基因表达。它们也可以作为组装不同染色质修饰组分的构建模块，促进它们的相互作用和基因调控功能。这些分子的失调与多种人类疾病相关，包括癌症、心血管疾病和神经系统疾病。因此，lncRNA被认为是潜在的诊断指标和治疗靶点。本综述讨论了lncRNA在介导表观遗传调控、基因组完整性方面的当前理解，以及它们在疾病发病机制中的功能推测。

细胞分化需要广泛改变染色质结构和功能，这是由染色质和转录因子的协调作用引发的。与转录因子相比，染色质因子在分化中的作用尚未系统地进行表征。在这里，我们结合体外大量和体内单细胞CRISPR筛选，表征了染色质因子家族在造血过程中的作用。我们发现了142个染色质因子的明显亚型特异性，揭示了相关染色质因子（如阻拦自体整合因子亚复合体）之间的功能多样性，以及无关的抑制性复合物在阻止过度髓系分化中的共同角色。利用表观遗传学分析，我们发现了线粒体决定转录因子与几个染色质因子之间的功能相互作用，解释了它们的亚型依赖性。通过研究白血病中的染色质因子功能，我们展示了白血病细胞利用稳态染色质因子功能阻断分化的机制，并产生了特定的染色质因子-转录因子相互作用，这可能成为治疗靶点。总之，我们的研究阐明了正常和恶性造血过程中染色质因子的线粒体决定性质。© 2023作者。

Cip1相互作用锌指蛋白1（CIZ1）形成依赖RNA的蛋白质组装体，稳定表观遗传状态，特别是在雌性体内的不活跃X染色体上。CIZ1与一系列人类癌症有关，并且在小鼠中CIZ1的遗传缺失在雌性淋巴细胞系上表现出高增殖。这表明其在表观遗传稳定性维持中的作用与疾病有关。在这里，我们展示了雄性和雌性CIZ1敲除原代小鼠成纤维细胞的H4K20me1减少，并且这会影响进入静止状态的核浓缩。全局转录抑制在浓缩缺陷的CIZ1敲除细胞中保持完整；然而，与染色质浓缩和同源定向DNA修复有关的一些基因被扰乱。未能浓缩的表型被在WT细胞中操纵H4K20me1甲基转移酶SET8而部分恢复在CIZ1敲除细胞中重新表达CIZ1。关键是，在退出静止状态过程中，核脱浓仍然活跃，因此重复进入和退出周期会产生易受机械应力、DNA损伤检查点激活和下游转化增殖结节的扩展细胞核。我们的结果证明了CIZ1在进入静止状态时对染色质浓缩的作用，并探讨了CIZ1敲除细胞中这一缺陷的后果。这些数据表明，CIZ1对表观基因组的保护在静止周期中抵御基因组不稳定。这揭示了在经历进入和退出静止循环的细胞中，CIZ1的丧失是一种潜在的毁灭性弱点。© 2023年。BioMed Central有限公司，斯普林格自然出版集团的一部分。

结肠直肠癌（CRC）的基因组景观受到肿瘤抑制基因（如APC）的非活性突变和致癌基因突变（如突变的KRAS）的影响。本研究使用基因工程小鼠模型和多模式质谱代谢组学，研究常见CRC遗传驱动因子对肠道代谢景观的影响。我们表明，非靶向代谢组学分析可用于根据基因改变对肠道组织进行分层，并使用质谱成像方法识别肿瘤、基质和正常相邻组织。通过识别驱动正常和转化组织差异的离子，我们发现甲硫氨酸循环的失调是APC缺陷型CRC的特征。在小鼠的肠道中发现Apc的丧失足以驱动其中一种酶，腺苷/同型半胱氨酸水解酶（AHCY）的表达，在人类CRC中也发现其转录上调。针对AHCY功能的靶向干扰阻碍了APC缺陷型器官样体外增长，并阻止了急性删除Apc所驱动的特征性高增殖/囊肿祖细胞表型，即使在突变的Kras状态下也是如此。最后，通过药物抑制AHCY减少ApcMin/+小鼠的肠道肿瘤负担，表明其作为CRC中代谢药物靶点的潜力。© 2023. 作者（们）。