肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

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肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

Epigenetics & Chromatin

TomCKaragiannis,Meag...

Characterization of K562 cells: uncovering novel chromosomes, assessing transferrin receptor expression, and probing pharmacological therapies.

Epigenetics & Chromatin

人类红白血病K562细胞是慢性髓细胞白血病（CML）的典型细胞培养模型。这些细胞是假三倍体，并且带有费城染色体。因此，K562细胞被广泛用于研究BCR/ABL1癌基因和酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼甲磺酸盐。此外，K562细胞过度表达转铁蛋白受体（TfR），已被用作通过受体介导的内吞作用以靶向细胞毒疗法的模型。在这里，我们对K562细胞进行了表征，重点关注细胞在长期培养中的核型、野生型（WT）和阿霉素耐药细胞中的TfR表达调节以及对组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）的反应。核型分析表明K562细胞具有新的染色体，而基因表达分析则提示培养K562细胞与患者来源的白血病细胞有所偏移。我们通过免疫荧光和细胞表面受体结合放射分析证实了K562细胞上TfR的高表达。重要的是，高TfR表达也在患者来源的细胞中观察到，并且我们强调在阿霉素获得性耐药后TfR的持续表达。表观遗传学分析表明，在K562细胞中，启动子区域的允许性组蛋白乙酰化和甲基化调节了TfR的转录。最后，我们展示了K562细胞中HDAC酶的相对高表达，并且利用FDA批准的羟肟酸类化合物沃立尼斯坦展示了HDACi的化疗作用。通过形态学、红外光谱分析和代谢性质的检查，我们对K562细胞进行了全面的表征。总的来说，K562细胞培养系统一直被广泛用于研究CML的新疗法，尤其是在伊马替尼甲磺酸盐耐药的情况下显得尤为重要。©2023. Crown.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

Xia-YunChen,Meng-YiY...

Chimeric Peptide Engineered Bioregulator for Metastatic Tumor Immunotherapy through Macrophage Polarization and Phagocytosis Restoration.

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是实体肿瘤组织中最丰富的免疫细胞，通过释放支持肿瘤生长的细胞因子并削弱吞噬作用来限制抗肿瘤免疫。本研究构建了一种采用嵌合肽工程调控因子（ChiP-RS）的肿瘤免疫治疗方法，通过巨噬细胞极化和吞噬作用恢复来实现。ChiP-RS由巨噬细胞靶向嵌合肽（ChiP）负载Toll样受体激动剂（R848）和Src同源2（SH2）结构域含有型酪氨酸磷酸酶2（SHP-2）抑制剂（SHP099）来制备。其中，ChiP-RS更容易被TAMs内吞，将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞以扭转免疫抑制微环境。此外，SHP-2的下调也可以促进M1巨噬细胞的吞噬消除作用，同时激活基于T细胞的抗肿瘤免疫，用于治疗转移性肿瘤。体外和体内实验证明ChiP-RS对转移性肿瘤具有优越的抑制作用而不会引起全身副作用。这种简单却有效的纳米平台为免疫治疗提供了复杂的协同作用，有助于促进转化性纳米医学的发展，用于转移性肿瘤治疗。

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

ZonghuiMa,AndrewABol...

Drug Discovery Targeting Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2 (NSD2).

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS

核受体结合SET域蛋白（NSDs）利用S-腺苷基-L-甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，催化组蛋白3赖氨酸36位点的单甲基化或双甲基化（H3K36me1和H3K36me2）。作为NSD蛋白家族的关键成员，NSD2在多种疾病的发病机制和进展中发挥重要作用，例如癌症、炎症和传染性疾病，并可作为一种有前景的药物靶点。开发有效且特异性的NSD2抑制剂可能为潜在的新疗法提供可能性。虽然目前NSD2抑制剂和降解剂仍处于早期药物开发阶段，但令人振奋的是，一种选择性NSD2抑制剂KTX-1001已进入临床试验。本文综述了NSD2的结构和功能、其在各种人类疾病中的作用，以及针对NSD2的药物发现策略的最新进展。同时还讨论了发展NSD2抑制剂和降解剂面临的挑战、机遇和未来发展方向。

Cellular & Molecular Immunology

JohnGYuen,Ga-RamHwan...

Analysis of MicroRNAs in Ferroptosis.

Cellular & Molecular Immunology

微小RNA(miRNA)是一类参与生物过程的小型非编码RNA分子，包括发育、分化和疾病等。它们通过结合靶向mRNA的3'非翻译区(UTR)来实现mRNA降解或翻译抑制的功能。miRNA参与调控细胞增殖、凋亡和代谢等多个细胞过程。已经证明miRNA以多种方式调节铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）。一些miRNA通过增加参与脂质过氧化的基因表达促进ferroptosis。其他miRNA通过减少参与铁吸收的基因表达抑制ferroptosis。尽管miRNA在ferroptosis中的作用仍在研究中，但它们在这一细胞死亡途径中扮演着重要角色。miRNA可能是与与ferroptosis相关的疾病（如癌症和神经退行性疾病）中的治疗干预的潜在靶点。本章概述了通过靶点发现和验证来研究miRNA与ferroptosis的关系的几种方法。© 2023. 该作者，Springer Science+Business Media, LLC - Springer Nature的独家许可下使用。

Cellular & Molecular Immunology

BernhardFRöck,RaedSh...

Pyroptosis Induction and Visualization at the Single-Cell Level Using Optogenetics.

Cellular & Molecular Immunology

热原性死亡（pyroptosis）已被确认为一种炎症性的程序化细胞死亡形式。它可以通过不同的刺激因素诱发，包括病原体侵入或细胞压力/危险信号的释放，在溶解过程中释放数百种蛋白质，并引起邻近细胞的复杂反应。热原性死亡是由气细胞膜（GSDM）蛋白家族执行的，它们在被半胱氨酸蛋白酶剪切后形成跨膜孔，释放细胞因子诱导炎症。然而，尽管GSDM蛋白在炎症性疾病和癌症的发展中非常重要，但该细胞死亡途径的下游后果仍有很多待解。目前，传统方法，如药物治疗或化学强制聚集，受限于对细胞人群热原性死亡信号进行时空分析，因为所有细胞都被激发为发生热原性死亡。在本文中，我们提供了一种新型光遗传学工具NLS_PhoCl_N-GSDMD_mCherry的应用方案，该方案在共聚焦显微镜设置中实现了精确的时空热原性死亡诱导，随后对细胞死亡过程进行成像并对实验进行定量分析。该工具为研究热原性死亡的激活及其对旁观细胞反应的影响提供了新的机会。© 2023. 作者等专属授权给Springer Science+Business Media, LLC，Springer Nature的一部分。

Cellular & Molecular Immunology

TulasiPonnapakkam,Ty...

Anti-cancer effectiveness of a novel ceramide analog on chemo-sensitive and chemo-resistant breast cancers.

Cellular & Molecular Immunology

酯脂醇已被证明具有抗癌活性。作为寻找更有效的乳腺癌治疗方法的一个更大研究的一部分，新型酯脂醇类似物(S,E)-3-羟基-2-(2-羟基苯基亚甲基)氨基-N-十四烷基丙酰胺（类似物315）被研发出来。为了评估类似物315在体外乳腺癌细胞中是否表现出下列任何或组合性能：抑制增殖、诱导凋亡和改变蛋白表达。此外，还要确定类似物315是否在小鼠体内抑制化疗抵抗性乳腺癌肿瘤的生长。体外实验中分别评估了类似物315处理后在三个乳腺癌细胞株（MCF-7、MCF-7TN-R和MDA-MB-231）中的细胞增殖和凋亡情况，并作出了报告。蛋白质表达通过微阵列分析进行了评估。对于体内实验，化疗抵抗性乳腺癌细胞用于两组小鼠（处理组和对照组）的肿瘤发展。类似物315（每天25毫克/千克）或对照（二甲基亚砜）通过腹腔注射给予小鼠连续7天。报道了类似物315对抑制化疗抵抗性乳腺癌肿瘤生长的影响。类似物315减少了MCF-7TN-R化疗抵抗性肿瘤的负担（体积和重量）。对照组的小鼠观察到了肝转移，而治疗组的动物则没有。Ki-67作为乳腺癌细胞增殖标记物，在对照肿瘤组织中显著增加（P < 0.05）。体外研究显示类似物315在所有研究的三个乳腺癌细胞株中抑制了细胞增殖，改变了蛋白质表达并诱导了细胞凋亡，其中对MCF-7TN-R细胞的影响最为显著。类似物315减少了化疗抵抗性乳腺癌的肿瘤生长，抑制了细胞增殖，改变了蛋白质表达并诱导了细胞凋亡。版权所有©2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。

Cellular & Molecular Immunology

SimonHuet,MagaliZeis...

Targeted Nanofitin-drug conjugates achieve efficient tumor delivery and therapeutic effect in an EGFR-positive mouse xenograft model.

Cellular & Molecular Immunology

通过调整药物结合物的分子大小、价数和药代动力学特征，可以改善其治疗窗口，特别是通过影响肿瘤渗透、肾脏清除和短暂的全身暴露。在这方面，小分子肿瘤靶向配体备受关注。本研究中，我们展示了小型Nanofitin替代支架（7 kDa）作为选择性肿瘤靶向模块用于生成药物结合物的好处，重点关注针对上皮生长因子受体（EGFR）的Nanofitins B10和D8。由于其小尺寸和单价格式，这两种Nanofitins在BALB/c裸鼠的EGFR阳性A431异种移植瘤中经静脉注射后表现出快速而深入的肿瘤渗透，免疫组织化学结果显示针对肿瘤细胞的靶向效率分别为67.9%±14.1和98.9%±0.7。与单甲基艾霉素E毒素的结合提供了均匀的Nanofitin-药物结合物，在EGFR阳性的BALB/c裸鼠A431细胞中进行体内评估，在治愈性异种移植模型中，使用生物发光方式监测2个月内肿瘤体积和生物发光水平的变化结果显示，D8基础构建物的静脉注射在体内显示出重要的抗肿瘤效果。

Cellular & Molecular Immunology

QidongZhou,HaoWu,Fen...

Codelivery of ERCC2 small interfering RNA and cisplatin with macrophage-derived mimetic nanovesicles for enhanced bladder cancer treatment.

Cellular & Molecular Immunology

題目：一種以巨噬細胞衍生的拟态纳米囊泡（MNV）为纳米载体，同时输送顺铂和ERCC2小干扰RNA（siRNA），以增强膀胱癌化疗的疗效顺铂为基础的化疗在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗中扮演着重要角色，然而，除了肿瘤外的毒性和耐药性常常导致癌症复发和最终治疗失败。核苷酸切除修复基因修复交叉补体啮齿动物修复缺陷基因2（ERCC2）在癌细胞中功能损失与顺铂敏感性相关，而其过表达导致顺铂耐药性。ERCC2小干扰RNA（siRNA）剥除结合顺铂治疗可能改善膀胱癌患者的治疗效果。本研究旨在开发巨噬细胞衍生的拟态纳米囊泡（MNV）作为纳米平台，同时输送顺铂和ERCC2 siRNA，以增强膀胱癌化疗的疗效。通过体外和体内评估制备的纳米药物（MNV-Co）的细胞摄取、基因下调、抑制肿瘤效果和生物安全性，用作MIBC的协同治疗策略。结果表明，MNV-Co对MIBC具有高疗效且肿瘤外毒性低。此外，通过下调ERCC2 mRNA和蛋白水平，MNV-Co可以改善化疗敏感性，促进癌细胞凋亡，并有效抑制肿瘤生长。本研究提出了一种可能的方法，使用生物拟态纳米系统同时输送顺铂和ERCC2 siRNA来治疗膀胱癌。版权所有 © 2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。

Cellular & Molecular Immunology

LakminiSenavirathna,...

Protein advanced glycation end products and their implications in pancreatic cancer.

Cellular & Molecular Immunology

非酶糖基化形成的蛋白质高级糖基化终末产物（AGEs）可以破坏蛋白质的正常结构和功能，并刺激AGE受体（RAGE），引发与各种慢性疾病有关的复杂机制，包括胰腺癌。胰腺癌的许多常见风险因素是人体内蛋白质AGEs和糖基化应激的主要来源。蛋白AGEs的异常积累可以损害细胞蛋白组和促进AGE-RAGE驱动的促炎信号级联反应，导致氧化应激增加，蛋白酶抗性增加，蛋白质调控失调，STAT、NF-κB和AP-1的转录活性，泛素-蛋白酶体系统和自噬的异常状态，以及易感于癌变转化，向新生病变发展的其他分子事件。在本文中，我们回顾了一些研究，突出了我们对胰腺癌中蛋白质AGE形成和积累引发的受损蛋白组，失调功能网络和癌症特征间关联的分子事件的理解。

CANCER RESEARCH

RenzoPerales-Linares...

Parkin deficiency suppresses antigen presentation to promote tumor immune evasion and immunotherapy resistance.

CANCER RESEARCH

Parkin是一种E3泛素连接酶，在帕金森病的发展中起着关键作用。Parkin缺陷也在许多癌症中发生，并且越来越多的证据表明Parkin功能为抑制肿瘤的肿瘤抑制基因，在抑制肿瘤发生过程中干扰了一系列细胞过程。在这项研究中，我们生成了与Parkin缺陷在晚期肿瘤中相似的小鼠和人类模型，以深入研究Parkin的肿瘤抑制功能。Parkin表达的丧失导致了侵袭性肿瘤的生长，与肿瘤抗原呈现能力差以及抗肿瘤CD8+ T细胞浸润和活化能力受限相关。在CD8+ T细胞耗尽后，Parkin缺陷对肿瘤生长的影响消失。与之前的发现一致，Parkin缺陷与线粒体相关的代谢应激、PTEN降解和AKT信号增强相关。增强的AKT信号传导导致抗原呈递的失调，而AKT抑制剂MK2206-HCl的治疗可以恢复Parkin缺陷肿瘤中的抗原呈递。对透明细胞肾癌患者的数据分析表明，Parkin在肿瘤中表达下调，并且低表达与整体生存率降低相关。此外，低Parkin表达与患者对免疫治疗的反应减弱相关。总体而言，这些结果确定了Parkin缺陷在促进肿瘤免疫逃避中的作用，这可能解释了Parkin丧失在多种癌症中与不良预后相关的原因。