恶性肿瘤常通过抑制T淋巴细胞的细胞毒功能来逃避抗癌免疫监视。虽然许多免疫逃脱网络包括检查点蛋白，但小分子量化合物，如氨基酸L-酪氨酸（LKU），也可以显著促进抗癌免疫的抑制。然而，LKU对T细胞功能的抑制作用的生化机制尚不清楚。在这里，我们首次报告LKU作为芳香族羟基化酶（AhR）配体抑制T细胞功能的情况。LKU存在于T细胞中与AhR激活相关，这导致AhR和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）之间在AhR核转运子ARNT上竞争，导致T细胞耗竭。转化生长因子β-Smad-3途径诱导色胺酸2,3-二加氧酶1（IDO1，导致LKU产生的酶）的表达。我们还展示IDO阴性癌症通过内源性炎症介质高迁移率族聚盒1（HMGB-1）-干扰素γ（IFN-γ）轴的另一途径进行LKU的产生。此外，其他IDO阴性肿瘤（如T细胞淋巴瘤）在肿瘤微环境（TME）中触发嗜酸性粒细胞中IDO1的激活。这些机制抑制了细胞毒性T细胞功能，从而支持肿瘤免疫逃避机制。© 2023 作者。以Taylor & Francis Group, LLC许可证发表。

肝细胞癌（HCC）患者中肿瘤免疫微环境的异质性是预后不良的主要因素。最近的单细胞研究表明，中性粒细胞在HCC免疫微环境中发挥着重要作用。然而，仍然需要根据中性粒细胞的异质性对HCC患者进行分层。因此，开发一种能有效描述HCC患者中的“中性粒细胞特征”的方法对于指导临床决策至关重要。 我们使用批量测序和单细胞测序数据将两个HCC患者队列分成与中性粒细胞相关的分子亚型。此外，我们通过整合101个预测模型的机器学习分析构建了一个新的风险模型。我们比较了患者亚组之间的生物学和分子特征，以评估模型的有效性。此外，通过分子生物学实验证实了本研究中鉴定的一个重要基因。 我们将HCC患者分成了展现出预后、临床病理特征、炎症相关途径、免疫浸润水平和免疫基因表达水平等显著差异的亚型。此外，我们使用机器学习构建了一个名为“中性粒细胞衍生特征”（NDS）的风险模型，其中包含了10个关键基因。 NDS的风险评分展现了超越临床变量的准确性，并与较高度的恶性程度相关。风险评分是HCC患者总生存的独立预后因子，也展现了对HCC患者预后的预测价值。此外，我们观察到风险评分和免疫治疗和化疗药物疗效之间的关联。 我们的研究突显了中性粒细胞在HCC肿瘤微环境中的关键作用。开发的NDS是评估HCC风险和临床治疗的有力工具。此外，我们还鉴定并分析了作为HCC分子标志物的NDS中的关键基因RTN3的可行性。 版权所有 © 2023 Gong, Chen, Liu and Cao.

P53代表着在包括结肠直肠癌（CRC）在内的癌症中调控凋亡的关键因子。结肠直肠癌在全球癌症患病率和死亡统计中排名第三。虽然白藜芦醇对CRC细胞的促凋亡效应已被多次证实，但其途径机制尚不完全清楚，因为文献中关于其调控相互作用的蛋白Sirt-1和p53的激活或抑制存在争议。 结肠直肠癌细胞分为野生型（HCT-116 WT）和p53缺陷型（HCT-116 p53-/-），采用含有T淋巴细胞和成纤维细胞的多细胞肿瘤微环境（TME）培养进行培养，以阐明p53/Sirt-1调控对白藜芦醇浓度依赖性的促凋亡和抗癌作用。 白藜芦醇剂量依赖性地抑制HCT-116 WT细胞的存活、增殖、可塑性和迁移，并在HCT-116 p53-/-细胞中的效果要比HCT-116 WT细胞更低。此外，当白藜芦醇在低浓度（<5µM）添加到CRC-TME中时，它能够刺激Sirt-1的表达，但当其在高浓度（>10µM）添加到CRC-TME中时，会抑制Sirt-1的表达。同时，在mRNA水平上抑制Sirt-1的处理和高浓度白藜芦醇的处理促使p53的乙酰化、p21、Bax、细胞色素C、半胱天冬酶-3的表达，并最终诱导CRC WT细胞的凋亡，而在CRC p53-/-细胞中没有这种效果。值得注意的是，白藜芦醇浓度的增加会促进p53和FOXO3a的过转录后翻译乙酰化，显示出Sirt-1和p53之间的负调控环。 这些结果首次证明了p53和Sirt-1在白藜芦醇浓度较高时在CRC-TME中的负相互作用，从而诱导凋亡。 版权所有 © 2023 Brockmueller, Buhrmann, Shayan and Shakibaei.

胰导管腺癌（PDAC）是全球最凶恶和致命的人类癌症之一，由于其高转移潜力，患有PDAC的患者预后较差，然而关于其高转移能力的潜在生物机制了解甚少。芩花素在治疗不同类型的癌症中具有显著的抗肿瘤功能。然而，芩花素对人类PDAC的治疗效果及其作用机制尚未被广泛了解。为了探索芩花素对抑制PDAC的转移能力在生物学特征、分子机制和潜在临床价值方面的作用，我们进行了几项体外、体内和体外研究。我们首先检查了芩花素对PDAC细胞转移能力的潜在调节作用。我们显示，芩花素能够显著抑制高度转移潜力的PDAC细胞在小鼠模型中的肝转移。我们采用高通量测序分析研究了芩花素在PDAC细胞中的生物学作用。我们发现，芩花素可能参与PDAC中的癌相关成纤维细胞（CAF）浸润。此外，我们根据TCGA数据库中的PDAC数据集，采用Cox分析建立了一个与芩花素相关的风险模型和一个长链非编码RNA（lncRNA）相关的模型，这表明了芩花素的临床价值。最后，我们揭示了芩花素在PDAC中的一个潜在下游靶点，我们认为芩花素可能通过FGFBP1促进CAF的浸润。因此，我们揭示了芩花素在调控PDAC肝转移中的新作用，这可能有助于其抗癌作用。我们提出，芩花素可能通过调节FGFBP1介导的CAF浸润来抑制PDAC的肝转移。我们的结果为芩花素的临床实用性提供了新的视角，并为抑制PDAC肝转移开辟了新的途径。Copyright © 2023 张，雷，周，钟，李，艾，郑，刘，朴，燕和赖。

细胞外囊泡（EVs）是许多细胞类型分泌的小颗粒，在几乎所有体液中循环，并作为细胞间通信的重要信使。EVs参与了多个生理和病理过程，包括通过它们的多种载体促进肿瘤进展。因此，EVs已成为治疗肿瘤（包括黑色素瘤）的有吸引力候选对象。值得注意的是，由于肿瘤微环境（TME）在促进肿瘤恶性表型方面的关键作用，以及TME中的密切细胞间通信，通过靶向TME的EVs治疗已成为抑制黑色素瘤进展和增强抗肿瘤免疫的前沿和有前景的策略。在本综述中，我们旨在总结和讨论治疗性EVs在黑色素瘤中靶向TME成分的作用，从而为治疗黑色素瘤患者的这些有前途的临床策略提供深入见解。版权所有 © 2023 Li 和 Liu。

缺乏无派性细胞凋亡（Anoikis）抵抗是骨肉瘤（OS）转移成功发展的先决条件，无论Anoikis相关基因（ARGs）的表达是否与OS预后相关仍不清楚。本研究旨在探究将ARGs作为OS风险分层的预后工具的可行性。癌基因组图谱（TCGA）和基因表达文库（GEO）数据库提供了与OS相关的转录组信息。使用GeneCards数据库确定ARGs。通过将ARGs与GSE16088、GSE19276和GSE99671数据集中OS和正常样本之间的共同差异表达基因（DEGs）重叠，确定差异表达的ARGs（DEARGs）。通过一致聚类获得Anoikis相关患者群，完成不同群集的基因集变异分析（GSVA）。然后，使用Cox回归分析创建风险模型。评估风险分数和临床特征的独立预后价值，并构建了一个预测模型。随后，对高风险组和低风险组进行功能富集分析。另外，比较高风险组和低风险组的OS样本的免疫特征，并探索其对治疗药物的敏感性。通过将501个ARGs与68个共同DEGs重叠，得到了OS和正常样本之间的7个DEARGs。BNIP3和CXCL12在两个群集之间明显差异表达（P<0.05），并被确定为与预后相关的基因。风险模型显示，风险分数和肿瘤转移是OS患者独立的预后因素。结合风险分数和肿瘤转移的预测模型有效地预测了预后。此外，高风险组患者免疫评分低，肿瘤纯度高。高风险组中的免疫细胞浸润水平、人类白细胞抗原（HLA）基因表达、免疫应答基因集和免疫检查点较低。低风险组对免疫检查点PD-1抑制剂敏感，而高风险组对包括AG.014699、AMG.706和AZD6482在内的24种药物展示更低的50%抑制浓度值。基于BNIP3和CXCL12等ARGs的OS患者预后分层框架可能会导致更高效的临床管理。版权所有©2023年张、文、王、任和赵。

肝细胞癌（HCC）是一种具有严峻临床预后的突出胃肠恶性肿瘤。在这方面，发现新的早期生物标志物对于改善HCC相关的死亡率具有重要的潜力。Efferocytosis是一种重要的免疫过程，它在清除凋亡细胞中起着核心作用。然而，关于Efferocytosis相关基因（EFRGs）在HCC中的作用的综合研究非常有限，对其对HCC免疫治疗和靶向药物干预的调控影响尚不清楚。我们从TCGA数据库获取了HCC患者的RNA测序数据和临床特征。为了确定HCC中具有预后意义的基因，我们使用limma软件包进行了单变量Cox回归分析。随后，我们采用机器学习算法识别了关键基因。为了评估不同HCC亚型的免疫景观，我们采用了CIBERSORT算法。此外，我们采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术研究了免疫细胞中EFRGs的表达水平，并探索了HCC组织中的细胞间通讯。使用CCK-8实验评估了HCC细胞的迁移能力，通过创面愈合实验确定了药物敏感性预测的可靠性。我们成功地确定了一组名为EFRGs的九个基因，这些基因具有建立肝细胞癌特异性预后模型的显著潜力。此外，通过利用该模型导出的个体风险评分，我们能够将患者分为两个不同的风险组，揭示了在免疫浸润模式和免疫治疗反应方面的显著差异。值得注意的是，通过包括对HepG2和Huh7细胞系进行的创面愈合实验和CCK8实验在内的综合实验研究，验证了该模型准确预测药物反应的能力。我们构建了一个EFRGs模型，它在免疫治疗和化疗的预后评估和决策支持中具有宝贵的工具作用。版权©2023年Liu, Li, Zhang, Hu and Li。

以激动性抗体靶向肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的共刺激受体是癌症免疫治疗中一种有前景的方法。我们知道它们的疗效强烈依赖于FcγR的交联。在本研究中，我们利用一个基于Jurkat细胞的报道平台，分析了各个FcγR对41BB激动剂Urelumab和Utomilumab，以及CD27激动剂Varlilumab的共刺激活性的影响。我们发现，Urelumab（IgG4）可以在没有FcγR的交联的情况下激活41BB-NFκB信号传导，但FcγR（CD32A，CD32B，CD64）的存在会增强Urelumab的激动活性。人源IgG2抗体Utomilumab只有在通过CD32A和CD32B交联时才发挥激动功能。人源IgG1抗体Varlilumab在所有经过测试的FcγR上都显示出强烈的激动活性。此外，我们还分析了Urelumab，Utomilumab和Varlilumab在原代人类外周血单核细胞（PBMCs）中的共刺激效应。有趣的是，我们观察到Varlilumab在增强CD4和CD8 T细胞的细胞因子产生和增殖方面的能力非常弱。在Varlilumab存在的情况下，annexin V阳性T细胞的百分比增加，表明这种抗体介导了FcγR依赖的细胞毒性效应。总的来说，我们的数据强调了在还原化系统以及原代PBMC样本中进行研究以全面了解共刺激激动剂的活性的重要性。版权所有©2023 Leitner, Egerer, Waidhofer-Söllner, Grabmeier-Pfistershammer和Steinberger。

细胞间通讯对于几乎所有生理和病理过程都是至关重要的。内皮细胞（EC）来源的外泌体作为细胞间信息交流的介质，参与动脉粥样硬化的病理生理机制。然而，炎症内皮外泌体对巨噬细胞（Mϕ）功能的影响尚未明确定义。本研究旨在揭示肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激的EC衍生外泌体（exo-T）对体外Mϕ的影响。使用透射电子显微镜（TEM）、纳米粒子跟踪分析（NTA）和西方印迹等技术鉴定了未经处理的EC外泌体（exo）和exo-T，我们观察到PKH67标记的exo/exo-T被Mϕ摄取。将Mϕ暴露于exo-T 24小时不仅使Mϕ偏向M1型亚型并加重脂质沉积，还促进了Mϕ凋亡，但没有明显影响Mϕ的迁移，如RT-qPCR、Dil-ox-LDL摄取实验、流式细胞术、伤口愈合实验和Transwell实验中检测到的。此外，exo/exo-T相关的microRNA-Seq揭示了104个显著差异表达的microRNA（DE-miRNAs）。通过基因本体论（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析确定，DE-miRNAs的靶基因主要在代谢通路、MAPK信号通路等功能上富集。我们进一步通过免疫印迹实验证明，exo-T介入改善了MAPK/NF-κB相关蛋白的磷酸化。总之，本研究揭示了炎症内皮外泌体（TNF-α刺激EC衍生外泌体）作为功能中介物影响Mϕ功能，并且可能通过MAPK/NF-κB信号通路激活Mϕ。版权所有©2023年Lin, Huang, Yuan, Li, Lin, Zhu, Lin和Zhu.

胶质母细胞瘤（GB）是最致命的肿瘤之一。其生物学侵袭性质和血脑屏障（BBB）的存在限制了标准治疗的疗效。目前正在开发多种策略，旨在克服BBB并将药物准确地递送到肿瘤细胞。本研究提出了一种应对GB的双重方法：通过药物重用与Celecoxib（CXB）进行药物重配，并使用超小型纳米结构脂质载体（usNLCs）进行纳米制剂。通过生物信息学检查CXB的抗肿瘤活性，并在四种胶质瘤细胞系中筛选，旨在与标准治疗Temozolomide（TMZ）进行比较。在制剂设计中，通过调整药物溶解度/装载性能、采用低熔点脂质基质进行热触发药物释放、选择对肿瘤细胞具有靶向性的模板来增强细胞毒作用。为此，在质量设计的指导下，进行了关键材料属性（CMAs）、关键过程参数（CPPs）和关键质量属性（CQAs）的综合分析。对于usNLCs的最终质量和性能具有高风险水平的CMAs包括药物在固体和液体脂质中的溶解度、脂质组成（着眼于热响应性方法）、脂质比例（固体与液体之间）、以及表面活性剂种类和浓度。探索结果表明颗粒大小取决于脂质-表面活性剂的相互作用，其次是表面活性剂种类。药物包封不会影响胶体特性，使其成为脂溶性药物的有希望的载体。总体而言，usNLCs在37°C下表现出了控制的药物释放性能，在72小时内释放量约为25%，而在45°C下翻倍。体外细胞性能取决于表面活性剂种类和脂质组成，其中含有单一固体脂质（Suppocire® NB）和Kolliphor® RH40作为表面活性剂的配方具有最强细胞毒性。产生了平均直径约为70nm和窄尺寸分布（PdI低于0.2）的usNLCs，具有高稳定性、药物保护性、持续和热敏感释放性能以及对胶质瘤细胞的高细胞毒性，满足了静脉注射合适的CQAs要求。这种制剂或为改善GB治疗开辟了多元用途的途径。©2023. 作者。