精准肿瘤学的成功，旨在根据分子状态将适当的治疗方案匹配给适当的患者，并且其前提是拥有一个稳健的分子靶点管线，以便开发出相应的治疗方法。近期基因组学和功能遗传学的进展使得无偏倚地能够大规模地发现新的分子靶点。我们在本文总结了将肿瘤的基因组和功能遗传学景观整合起来以建立下一代肿瘤靶点的前景和挑战。 版权©2023作者。由爱思唯尔公司出版。保留所有权利。

在体内有一个控制突触形成和维持的分子代码，目前还比较稀缺。在这里，我们发现分泌的蛋白质Adamtsl3通过跨膜受体DCC（结肠癌缺失基因）起着重要的海马突触组织器的作用。传统上，DCC的功能与谷氨酸能突触发生和对Netrin-1信号的可塑性相关联。我们证明，在神经元早期出生后删除Adamtsl3会影响DCC蛋白的表达，导致谷氨酸能突触和GABA能突触的密度降低。删除成年时期的Adamtsl3中的GABA能神经元或谷氨酸能神经元并不会干扰DCC-Netrin-1在谷氨酸能突触上的功能，但会控制DCC在GABA能突触上的信号传导。Adamtsl3-DCC信号传导单元还对GABA能突触的活动依赖性调适至关重要，包括DCC磷酸化和Src激酶激活。这些发现可能与精神分裂症特别相关，因为Adamtsl3和DCC的遗传变异已经独立地与患者的精神分裂症相关联。版权所有©2023作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。

计算机断层扫描（CT）定义的骨骼肌肉低量（SM）是头颈部肿瘤（HNC）患者中的糟糕预后指标，与体重或营养状况无关。我们使用第二胸椎（T2）处的骨骼肌肉（SM）测量值来确定糖尿病-骨骼肌肉指数（SMI）的阈值，研究低T2-SMI对总生存期（OS）和放疗期间体重减轻的影响。包括新诊断的HNC患者，并进行了诊断性正电子发射断层扫描（PET-CT）或放疗计划CT扫描。在T2处分析骨骼肌肉（SM），并应用模型预测L3处的骨骼肌肉（SM）。通过预测测量值，按BMI和性别分层确定糖尿病-骨骼肌肉指数（SMI）的阈值。研究糖尿病和低T2-SMI对OS和放疗期间体重减轻的影响。共分析了361个扫描（84％男性，54％咽口部肿瘤）。发现糖尿病患者占49％，显示出较差的OS（p = 0.037）。T2-SMI截断值为：女性-74 cm2/m2 [曲线下面积（AUC）：0.89（95％CI 0.80-0.98）]，男性（BMI < 25）-63 cm2/m2 [AUC 0.93（95％CI 0.89-0.96）]，男性（BMI ≥ 25）-88 cm2/m2 [AUC 0.86（95％CI 0.78-0.93）]。T2-SMI类别的OS没有差异。T2-SMI最低四分位数< 63 cm2/m2的患者显示出较差的OS（p = 0.017）。放射治疗期间体重减轻较高的患者有：非糖尿病患者（6.2％vs 4.9％，p = 0.023）；较高T2-SMI（6.3％vs 4.9％，p = 0.014）和最高四分位数（3.6％vs 5.7％vs 7.2％，p < 0.001）。这些T2-SMI阈值有效评估HNC中的CT定义的糖尿病。有必要进一步评估其临床应用。© 2023年。作者。

乳腺癌大多数起源于乳腺的小叶或导管。作为全球女性死因的第二大主要原因，乳腺癌是最常见的女性癌症。已进行研究以寻找乳腺癌的最佳治疗方法。此外，不同药物和物质对该疾病的治疗效果也进行了深入研究。硼酸占体液中硼含量的96％，其衍生物被人体吸收。假设其可用(B(OH)2)表示。实验研究显示，硼酸能够减少某些黑色素瘤、前列腺癌和结肠癌细胞系的细胞增殖，并促进细胞凋亡。本研究旨在探讨硼酸是否可用于治疗乳腺癌。使用TUNEL、BrdU、caspase-3和endo-G免疫组化方法在3D和2D培养系统中研究了硼酸对人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231的影响。此外，我们进行了qRT-PCR研究，显示部分与凋亡有关的基因表达的改变。硼酸诱导的细胞凋亡抑制了细胞增殖，在3D和2D培养条件下均观察到。这些结果与基因表达结果相符。MCF-7和MD-MB-231细胞系的ENDOG、CASP3、CASP8和CASP9基因表达在所有时间间隔内均显著改变，硼酸可能作为一种抗癌候选药物用于治疗乳腺癌。© 2023. 作者，Springer Science+Business Media的独家许可证下，属于Springer Nature的一部分。

KRAS是人类癌症中最常见的突变致癌基因，突变型KRAS对胰腺导管腺癌（PDAC）负有超过90％的责任，这是最致命的癌症。在这里，我们展示了RNA聚合酶Ⅱ相关因子1复合物（PAF1C）对PDAC的存活具有特异性要求，但对正常成年胰腺细胞无影响。我们发现，PAF1C通过限制由突变型Kras驱动的增强子RNA（eRNA）和启动子上游转录本（PROMPTs）的过度累积来维持癌细胞的基因组稳定性。PAF1C的损失导致染色质上广泛转录产物长度的癌特异性延长和积累，同时伴随异常的R-loop形成和DNA损伤，进而触发细胞死亡。我们进一步证明，在肿瘤发生过程中，由Kras信号驱动的全局转录高活化为癌细胞对PAF1C的特定需求奠定了基础。我们的研究提供了增强子转录高活化在肿瘤发生过程中引起转录因子上瘾的整体机制的见解。版权所有©2023作者。由Elsevier Inc.发表。保留所有权利。

冷等离子体和等离子体处理溶液（PTS）由于其对肿瘤的选择性作用而被认为是癌症治疗的有希望的方法。虽然氧化应激对其效果至关重要，但明确的机制，包括化学介质，仍然不清楚。我们先前报道过空气等离子体活化介质（APAM）表现出肿瘤选择性的抗癌活性。线粒体的断裂和它们围绕受损细胞核的周边区域的不对称组装，也就是单极核周线粒体聚集（MPMC）进一步对其具有作用。随后，我们发现APAM中除了过氧化氢（H2O2）、亚硝酸盐（NO2-）和硝酸盐（NO3-）之外，还有相当数量的臭氧（O3）。在本研究中，我们调查了O3在抗癌效应中的可能作用。为此，我们制备了无氮氧的臭氧化介质ODM。ODM对各种癌细胞具有强烈的细胞毒性，但对非恶性细胞则无影响。ODM还增加了癌细胞中的MPMC、羟基自由基、脂质过氧化物以及它们向核周位点的移动。过氧化氢酶和铁螯合剂可以阻止这些事件和细胞毒性。ODM还降低了细胞内易变铁而增加了线粒体内的易变铁。ODM含有大量的H2O2，但这种氧化剂无法引起MPMC和细胞毒性。这些结果表明，ODM可以模拟APAM的效应，包括MPMC和肿瘤选择性的抗癌效应。这些发现提示，O3在通过引发由H2O2和铁引起的氧化细胞死亡中起着关键作用。版权所有 © 2023 The Authors. 由 Elsevier GmbH 发布.。保留所有权利。

利用纳米颗粒和聚焦超声等治疗设备的原位疫苗接种（ISV）可以触发对被治疗和未经治疗的肿瘤细胞的免疫介导杀伤。然而，年龄和肠道微生物组成等混杂因素对治疗结果的影响尚不清楚。本研究中，我们使用聚焦超声和钙调蛋白纳米颗粒（CRT-NP）顺序治疗年轻小鼠（~8周）和老年小鼠（>18个月）的双侧黑色素瘤，以增强免疫原性细胞死亡。与老年小鼠相比，CRT-NP和聚焦超声（CFUS）对年轻小鼠的治疗和未经治疗肿瘤的回归的疗效更显著。老年小鼠的治疗效果不佳与肠道菌群组成的显著差异有关，其特征是细菌种类和脾脏免疫细胞的改变。具体而言，接受CFUS治疗的年轻小鼠中Bacteroidetes和Verrucomicrobia的丰度较高，而老年小鼠中未观察到这种情况。在两个年龄组中，Turicibacter、Anaerotruncus和Ruminiclostridium与CD8+ T细胞呈负相关，与CD4+ T细胞和MDSC细胞呈正相关。通过分类集富集分析发现，与年轻集群相比，老年集群只有11个富集的宿主基因靶点。这些发现突显了ISV治疗效果和肠道微生物组成之间的关系，表明改变饮食、使用益生菌或进行粪菌移植等干预措施可能具有潜力，以增强对实体肿瘤的免疫反应。版权所有 © 2023. Elsevier Inc. 发布。

泛素化是一个可逆的过程，不仅控制蛋白质的合成和降解，而且对蛋白质的转运、定位和生物活性也至关重要。去泛素化酶（DUB）功能失调导致多种疾病，包括癌症。本研究旨在探索关键DUB在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的功能和机制。通过生物信息学分析和免疫组化检测，发现与癌旁正常组织相比，YOD1在HNSCC标本中显著下调。进一步分析揭示了YOD1表达降低与HNSCC的恶性进展以及不良预后有关。体内外实验结果验证了YOD1消耗显著促进了HNSCC的生长、侵袭和上皮间质转化。机制上，YOD1通过抑制TRIM33的泛素化和降解抑制了ERK/β-连环蛋白途径的激活，从而限制了HNSCC的进展。总体而言，我们的研究发现了YOD1在肿瘤进展中的分子机制，并为HNSCC治疗提供了一个新的潜在治疗靶点。© 2023. 作者。

最近，针对程序性细胞死亡1（PD-1）及其配体（PD-L1）的治疗性抗体在多种肿瘤中表现出强效的抗癌作用。然而，单独阻断PD-1/PD-L1通路并不足以恢复正常的免疫应答。TGF-β和VEGFA等其他负调控抗肿瘤免疫应答的因子也参与了肿瘤细胞的免疫逃逸并诱导免疫治疗抵抗性。我们基于Nano-YBODY™技术平台开发了一种新型的抗TGF-β/VEGF双特异性抗体Y332D。采用CCK-8、流式细胞术、SBE4荧光素酶报告基因检测、免疫印迹和Transwell实验来测量抗TGF-β结构域的生物活性。采用NFAT荧光素酶报告基因检测、发光细胞活性检测和管形成实验来测量抗VEGF结构域的生物活性。在H22、EMT-6、4T1和AKT/Ras驱动的小鼠肝细胞癌肿瘤模型中评估了Y332D单独或与PD-1阻断联合治疗的活体抗癌效果。采用免疫荧光染色、流式细胞术、RNA-测序和定量RT-PCR分析肿瘤微环境的变化。Y332D能够保持对TGF-β和VEGFA的特异性结合亲和力。Y332D几乎完全对抗了TGF-β和VEGFA的体外生物学功能，包括免疫抑制、激活TGF-β信号传导、上皮间质转化（EMT）、激活VEGF/VEGFR信号传导、HUVEC增殖和管形成。体内实验数据表明，与抗TGF-β和抗VEGF单一治疗相比，Y332D在抑制肿瘤生长和转移方面更为有效。在联合治疗中，Y332D加上PD-1阻断显示出最强大且持久的抗癌效果。机制上，Y332D加上PD-1阻断上调了肿瘤浸润淋巴细胞的密度和功能，并表现出重新激活的抗肿瘤免疫。Y332D能同时阻断TGF-β和VEGF信号传导。与单一治疗相比，Y332D联合PD-1阻断通过改善免疫微环境，展现出卓越的抗肿瘤效果。© 2023. BioMed Central有限公司，Springer Nature的一部分。

指南建议在单药治疗之后，将疾病改变药物（DMARDs）与甲氨蝶呤（MTX）结合使用以治疗类风湿性关节炎（RA）患者。目前对这些MTX-DMARD组合的现实世界比较有效性了解甚少。本研究使用行政索赔数据库比较了基于不同MTX的DMARD组合对RA患者开展MTX-DMARD组合治疗的有效性。该回顾性队列研究纳入了2012年7月1日至2013年12月31日期间（作为索引日期）开始使用联合合成DMARDs（csDMARDs），肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）生物DMARDs（bDMARDs），非TNFi生物DMARDs或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）的成年人（年龄≥18岁）RA患者。患者从索引日期前的连续6个月注册期持续到索引日期后的连续12个月。基于MTX的DMARD组合治疗队列定义为：索引日期后30天内至少使用1个MTX处方，并且MTX和索引DMARD的处方填充重叠使用时间≥14天。通过索赔算法（剂量、转换、添加、口服糖皮质激素使用或多次糖皮质激素注射）衡量有效性。通过使用广义增强机器学习方法估计的逆概率处理加权倾向得分分析（PS-IPTW）用于平衡组合组之间基线变量的分布。使用PS-IPTW进行多变量逻辑回归分析比较组合组的有效性。敏感性分析评估修改后的有效性算法或首次治疗失败的时间。总共识别出3174名开始MTX-DMARD组合治疗的成年RA患者（平均[标准偏差]年龄，50 [9]岁），其中1568人（49％）开始csDMARD + MTX，1343人（42％）开始TNFi + MTX，240人（8％）开始非TNFi bDMARD + MTX，23人（1％）开始tsDMARD + MTX。由于样本较小，tsDMARD组合组没有包括在比较分析中。基于算法的治疗有效性分别在csDMARD + MTX组的9.95％，TNFi + MTX组的20.48％和非TNFi + MTX组的20.83％中发现。PS-IPTW显示，与TNFi组合相比，csDMARD组合的有效性较低（调整后的比值比，0.422；95％CI，0.341-0.524）；然而，非TNFi生物组合与TNFi组合相比具有类似的有效性（aOR，1.063；95％CI，0.680-1.662）。敏感性分析证实了主要结果。在开始MTX-DMARD组合的RA患者中，非TNFi生物制剂和基于TNFi的MTX组合具有相同的有效性，但csDMARD + MTX的有效性较低于TNFi + MTX。版权所有© 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。