肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

PietroDelre,Mariales...

ALPACA: A machine Learning Platform for Affinity and selectivity profiling of CAnnabinoids receptors modulators.

COMPUTERS IN BIOLOGY AND MEDICINE

针对选择性靶向大麻素受体亚型2（CB2R）的小分子化合物的开发逐渐成为治疗神经退行性疾病，以及抑制肿瘤发生和进展的有趣治疗策略。在这一背景下，能够预测CB2R与亚型1（CB1R）的亲和力和选择性的计算工具非常理想，因为CB1R的调节与不良的精神活性效应有关。在本研究中，我们开发了一系列基于高质量生物活性数据的机器学习分类器，这些数据来自于从ChEMBL v30中提取的作用于CB2R和/或CB1R的小分子化合物。我们的分类器在准确确定CB2R亲和力、CB1R亲和力和CB2R/CB1R选择性方面表现出很强的预测能力。在构建的模型中，使用随机森林算法得到的模型被证明是最优秀的模型之一（验证时的AUC≥0.96），并通过特别开发的用户友好的网络平台ALPACA（https://www.ba.ic.cnr.it/softwareic/alpaca/）免费提供。由于其用户友好的界面和强大的预测能力，ALPACA可以成为设计选择性CB2R调节剂过程中节省时间和资源的宝贵工具。版权© 2023 作者。由Elsevier Ltd.出版保留所有权利。

Comput Meth Prog Bio

CBorau,KYWertheim,SH...

A multiscale orchestrated computational framework to reveal emergent phenomena in neuroblastoma.

Comput Meth Prog Bio

神经母细胞瘤是一种复杂而具侵袭性的儿童癌症。目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗和干细胞移植的综合治疗。然而，由于该疾病的异质性，治疗效果存在差异。计算模型已被用于分析数据、模拟生物过程以及预测疾病进展和治疗效果。连续性癌症模型可捕捉肿瘤的整体行为，而基于代理的模型则能代表个体细胞的复杂行为，而多尺度模型则代表不同组织层面的相互作用，以提供更全面的系统理解。2018年，PRIMAGE联盟成立，旨在构建一个云端决策支持系统以应对神经母细胞瘤，其中包括一个针对个体化疾病进展模拟的多尺度模型。在这项研究中，我们开发了该多尺度模型，其中包括患者的肿瘤几何形态、细胞密度、血管生成、基因遗传以及化疗方案类型等数据，并将其整合到一个在线平台中，使用Onedata和Kubernetes技术在高性能计算集群上运行模拟。这一基础设施将使临床医生能够优化治疗方案并减少昂贵且耗时的临床试验。本文概述了该挑战性框架的模型架构、数据工作流程、假设以及所涉资源的开发情况。版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

OriyaVardi-Yaacov,Ad...

Both cell autonomous and non-autonomous processes modulate the association between replication timing and mutation rate.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

癌症体细胞突变是多种突变和修复过程的产物，其中一些与DNA复制密切相关。已知突变率（MR）在晚复制时序（RT）区域更高，但不同过程可能影响这种关联。对来自32种肿瘤类型的2787个肿瘤样本的突变景观进行系统分析发现，约三分之一的肿瘤样本在复制时序和突变率之间呈现较弱的关联。进一步分析发现，这些样本具有独特的突变特征，并富集了与DNA复制、DNA修复和染色质结构相关的基因突变。令人惊讶的是，对弱关联组和强关联组之间的差异表达基因的分析发现，具有弱关联的肿瘤富集了与细胞间通讯和免疫系统相关的基因，提示了一种对DNA损伤的非自主响应。© 2023 Springer Nature Limited.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

MahsaRezaSoltani,Flo...

Identification of LncPVT1 and CircPVT1 as prognostic biomarkers in human colorectal polyps.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

LncPVT1和CircPVT1是PVT1基因的异构体，并与癌症进展和癌变有关。本研究调查了结肠腺瘤息肉中LncPVT1和CircPVT1的表达。我们取了40个结直肠息肉组织和40个正常邻近组织(NATs)。通过qRael-Time PCR评估了LncPVT1和CircPVT1的表达。研究了表达与临床病理特征的关系。使用LncPVT1和CircPVT1、预测的miRNAs和miRNAs靶点构建了ceRNA网络。接下来，使用cytoHubba软件包确定了这个网络中的中心节点。在息肉和NATs中区分了过表达的LncPVT1和CircPVT1。LncPVT1和CircPVT1的表达水平在腺瘤息肉中显著高于增生性息肉。LncPVT1和CircPVT1的ROC曲线下面积分别为0.74和0.77。观察到LncPVT1表达与CircPVT1呈正相关。在ceRNA网络中确定了三种miRNAs (hsa-mir-484, hsa-mir-24-3p, hsa-mir-423-5p)与CircPVT1有关。本研究表明，LncPVT1和CircPVT1的表达谱在癌前息肉中显著升高。此外，基于我们的in silico分析，LncPVT1、CircPVT1/miR-484、miR-24-3p、miR-423-5p/PLAGL2轴可能参与结肠癌的发展。在患有癌前结直肠息肉的患者中，LncPVT1和CircPVT1可以作为潜在的预后生物标志物。© 2023 Springer Nature Limited.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

TarekIbrahim,PingWu,...

Sex-dependent differences in the genomic profile of lingual sensory neurons in naïve and tongue-tumor bearing mice.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

性别相关的口腔面疼痛机制的研究还远远不够。对于两性存在的组织特异性三叉神经感觉神经元在疾病状态下的全面调控，仍存在重大的知识空白。我们使用流式细胞术与逆行标记的感觉神经元进行RNA测序，以确定在雌雄小鼠的原始状态和携带舌部肿瘤的条件下，转录组谱面发生的变化。我们的数据揭示了以下有趣的发现：(1) 与雄性三叉神经节(TG)相比，流式细胞术可从雌性TG获得更多的神经元；(2) 在原始状态下，舌部感觉神经元中的雌性表达免疫细胞标记物如Csf1R、C1qa等，这些标记物在雄性中并未表达。这一结果经免疫组化法验证；(3) 相应地，免疫细胞标记物如Csf1只在雌性TG神经元中敏感化TRPV1反应；(4) 在肿瘤生长过程中，男性神经元的调节比女性神经元更加紧密，两性间重叠的差异表达基因(DEGs)很少；(5) 男性DEGs含有更多的转录因子，而女性DEGs含有更多的酶、细胞因子和趋化因子。综上所述，这是第一项研究性别以及舌部肿瘤对舌部感觉神经元全基因表达、通路和分子功能的影响的研究。© 2023. Springer Nature Limited.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

TakahiroMasaki,Makot...

Calcineurin-mediated dephosphorylation enhances the stability and transactivation of c-Myc.

MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS

c-Myc是一种转录因子，促进细胞增殖，在癌症中常常异常或高度表达。然而，导致这种异常高表达的分子机制尚不清楚。在本研究中，我们发现细胞内Ca2+浓度调节c-Myc的致癌蛋白稳定性。我们确定了依赖于Ca2+的蛋白磷酸酶calcineurin是c-Myc表达的正调控因子。calcineurin的耗尽抑制了c-Myc靶基因表达和c-Myc的降解。calcineurin直接对c-Myc中的Thr58和Ser62进行去磷酸化，抑制其与泛素连接酶Fbxw7的结合。在calcineurin的自抑制结构域内观察到的突变体，最常见于癌症中，可能增加磷酸酶活性，从而增加c-Myc的转录活性。值得注意的是，使用FK506抑制calcineurin在小鼠异种移植模型中降低了c-Myc的表达，并增强了Thr58和Ser62的磷酸化。因此，calcineurin可以稳定c-Myc，促进肿瘤进展。因此，我们提出Ca2+信号功能障碍通过增加c-Myc稳定性影响癌细胞增殖，而calcineurin的抑制可能成为抑制c-Myc过表达癌症的新治疗靶点。© 2023. Springer Nature Limited.

Epigenetics & Chromatin

KoichiSato,PuckKnips...

G-quadruplex resolution: From molecular mechanisms to physiological relevance.

Epigenetics & Chromatin

富含鸟嘌呤的DNA序列可以折叠成稳定的四链结构，被称为G四链体或G4。过去十年的研究表明，G4结构在基因组中广泛存在，并且在活跃转录基因的调控区域中普遍存在。G4的形成与基因表达调控和基因组维持等重要生物过程密切相关。然而，它们也可能对基因组完整性造成严重威胁，尤其是通过阻碍DNA复制，G4相关的体细胞突变在癌症基因组中被发现积累。能够解析G4结构的特殊DNA解旋酶和单链DNA结合蛋白在预防基因组不稳定性中起关键作用。大量各种解开G4结构的蛋白表明存在多种G4解析机制在细胞中。最近，在我们对G4如何在DNA复制过程中解析方面取得了相当大的进展。在本综述中，我们首先讨论了当前对基因组G4景观的认识以及G4结构对DNA复制和基因组完整性的影响。然后描述了解析G4结构及其生理意义方面的最新进展。最后，我们讨论了针对G4结构的治疗机会。版权所有©2023作者，Elsevier B.V.出版，保留所有权利。

Epigenetics & Chromatin

MargaritaECarrasco,R...

Inhibition of Ezh2 redistributes bivalent domains within transcriptional regulators associated with WNT and Hedgehog pathways in osteoblasts.

Epigenetics & Chromatin

含有活化的组蛋白3赖氨酸4 (H3K4me3) 和抑制性赖氨酸27 (H3K27me3) 三甲基化修饰的双价表观遗传调控区域与关键发育基因相关。这些双价区域在缺少分化信号时抑制转录，但保持调控基因处于准备状态，以便及时激活。先前的研究表明，赛芘唑 (EPZ6438) 是一种组蛋白3赖氨酸27 (H3K27) 甲基转移酶抑制剂，可以抑制成骨分化，并且抑制赛芘唑有助于体外骨母细胞分化承诺和体内骨形成。在本研究中，我们探讨了 EPZ6438 的机制影响，EPZ6438 是FDA批准的治疗上皮肉瘤的 Ezh2 抑制剂，因此这种药物可能被重新应用于刺激骨形成的临床适应症治疗。我们发现，EPZ6438 减少了翼状骨合成和成熟所需的增强子上的 H3K27me3 标记，并刺激了MC3T3成骨前体细胞的成熟。此外，根据转录组（RNA-seq）和表观遗传组（ChIP-seq）数据，EPZ6438 激活了与无翼/整合（WNT）、腺苷酸环化酶（cAMP）和Hedgehog（Hh）信号通路相关的双价基因。利用选择性通路抑制剂和沉默RNA进行功能分析表明，WNT和Hh通路调节了Ezh2抑制后的成骨分化。引人注目的是，我们发现失去Hh响应的转录调节因子Gli1，但不是Gli2，与EPZ6438协同加速成骨细胞分化。这些研究确定了Ezh2、Hh-Gli1信号通路和双价调控基因在抑制骨形成中的表观遗传相互作用。我们的发现对于需要骨量累积和/或逆转骨质流失的促进骨形成的临床应用可能具有重要的转化意义。内容版权所有©2023年作者。Elsevier Inc. 出版。保留所有权利。

Epigenetics & Chromatin

LeiXu,YuanCao,YaXu,R...

Redox-Responsive Polymeric Nanoparticle for Nucleic Acid Delivery and Cancer Therapy: Progress, Opportunities and Challenges.

Epigenetics & Chromatin

癌症的发展和进展与癌基因的激活和肿瘤抑制基因的丧失密切相关。核酸药物（如siRNA、mRNA和DNA）由于其特异的调节任何与癌相关的基因表达的能力而被广泛用于癌症治疗。然而，核酸药物是带负电的生物大分子，易受血清核酸酶攻击且不能穿透细胞膜。因此，需要特定的传递工具来促进核酸药物的细胞内传递。在过去的几十年里，各种纳米颗粒（NPs）已被设计和开发用于核酸传递和癌症治疗。尤其值得关注的是，对癌细胞中异常氧化还原状态的响应的高分子纳米颗粒因其红氧状态触发的纳米结构解离和核酸药物快速细胞内释放的潜力而受到更多关注。在本综述中，我们简要介绍了调节癌细胞中异常氧化还原状态的重要基因或信号通路，并系统总结了最近发展的红氧响应性纳米颗粒用于核酸传递和癌症治疗。我们还讨论了纳米颗粒介导的核酸传递的未来发展以及其在临床转化中的挑战。本文受版权保护。版权所有，禁止转载。

Epigenetics & Chromatin

DongYan,QingqingHe,L...

The APC/C E3 ligase subunit ANAPC11 mediates FOXO3 protein degradation to promote cell proliferation and lymph node metastasis in urothelial bladder cancer.

Epigenetics & Chromatin

尿路上皮性膀胱癌（UBC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，具有显著的肿瘤异质性。阐明能够用于治疗侵袭性UBC的分子机制是一项特别相关的目标。蛋白质泛素化是一种重要的翻译后修饰（PTM），通过蛋白酶体介导靶蛋白的降解。然而，异常蛋白质泛素化在UBC发展中的作用以及其推动肿瘤进展的潜在机制尚不清楚。在本研究中，我们利用CRISPR-CRISPR相关蛋白（Cas）9技术，鉴定了泛素E3连接酶ANAPC11，即负责有丝分裂期促进复合物/环酶（APC/C）的关键亚单位，作为UBC细胞中的一个潜在致癌分子。我们的临床分析显示，ANAPC11的高表达与高T分期、阳性淋巴结转移（LN）和UBC患者的不良预后显著相关。通过一系列体外实验，我们证明ANAPC11增加了UBC细胞的增殖和浸润能力，而ANAPC11的敲除则抑制了UBC细胞的生长和LN转移。通过免疫沉淀结合质谱分析，我们确认了ANAPC11增加了Forkhead转录因子FOXO3的泛素化水平。由此导致的FOXO3蛋白稳定性降低导致了细胞周期调节因子p21的下调以及雄激素受体信号转导的下游效应蛋白GULP1表达的降低。综上所述，这些发现表明ANAPC11通过调节FOXO3蛋白降解在UBC中扮演着致癌角色。ANAPC11-FOXO3调控轴可能成为UBC的新型治疗靶点。© 2023. 作者。