癌症相关成纤维细胞（CAF）是前列腺基质细胞的主要成分之一，在肿瘤发展和治疗耐药中发挥着至关重要的作用。本研究旨在通过整合单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和批量 RNA 测序 (buRNA-seq) 的数据，建立 CAF 相关 microRNA (miRNA) 模型，以评估预后差异、肿瘤微环境和抗癌药物筛选。 ).原发性前列腺癌 (PCa) 的 scRNA-seq 和 buRNA-seq 数据从 Gene Expression Omnibus 和 The Cancer Genome Atlas 数据库下载。统计方法包括最小绝对收缩和选择算子（Lasso）、Lasso 惩罚、随机森林、随机森林组合和支持向量机（SVM）来选择中心 miRNA。使用基因集富集分析和 CIBERSORT 算法对浸润免疫细胞进行通路分析和评估。通过定量实时 PCR 验证成纤维细胞系中 CAF 相关 miRNA 的表达。使用细胞计数试剂盒 8 (CCK8)、伤口愈合、克隆形成和细胞迁移测定来探索细胞体外增殖、生长和迁移。建立小鼠异种移植模型来研究CAFs对体内肿瘤生长的影响。通过对34名PCa患者的单细胞转录组学分析，鉴定出89个CAFs相关mRNA。基于 9 个 CAF 相关 miRNA（hsa-miR-1258、hsa-miR-133b、hsa-miR-222-3p、hsa-miR-145-3p、hsa-miR-493-5p、hsa-miR）的预后模型-96-5p、hsa-miR-15b-5p、hsa-miR-106b-5p 和 hsa-miR-191-5p) 被建立来预测生化复发 (BCR)。我们通过两种预测方法确定NVP-TAE684可能是治疗CAF的最佳靶向治疗药物。 CAF 中 hsa-miR-106b-5p 的下调显着抑制体外细胞增殖、迁移和集落形成。使用异种移植模型的体内研究进一步证实 hsa-miR-106b-5p 下调显着减少肿瘤生长。我们的研究结果进行了综合生物信息分析，以开发 CAF 相关 miRNA 模型，为前列腺腺癌的个体化和精确治疗提供预后见解患者。 CAF 中 miR-106b-5p 的下调显着抑制肿瘤生长，表明癌症治疗的潜在治疗靶点。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。

抗 PD-1 抗体能够使部分患者获得持久的完全缓解，从而彻底改变了癌症免疫疗法。目前的研究工作正在尝试识别生物标志物和合适的组合伙伴，以预测或进一步提高免疫检查点抑制剂的活性。抗体-细胞因子融合物是一类药物，具有增强其他免疫疗法的抗癌特性的潜力。域外 A-纤连蛋白 (EDA-FN) 在大多数实体瘤和血液肿瘤中表达，但在健康成人组织中几乎检测不到，是在疾病部位递送细胞因子的有吸引力的靶点。在这项工作中，我们描述了一种新型基于白细胞介素 7 的靶向 EDA-FN 的融合蛋白（称为 F8(scDb)-IL7）的生成和表征。该产品由与人 IL-7 融合的单链双抗体 (scDb) 形式的 FN 选择性剪接 EDA 特异性的 F8 抗体组成。F8(scDb)-IL7 在体外有效刺激人外周血单核细胞。此外，与 IL2 融合蛋白相比，该产品显着增加 CD8 T 细胞上 T 细胞因子 1 (TCF-1) 的表达。 TCF-1 已成为影响肿瘤免疫反应的持久性和效力的关键转录因子。在临床前癌症模型中，F8(scDb)-IL7 表现出强大的单药活性，与抗 PD-1 联合用药可根除肉瘤病变。我们的结果为探索 F8(scDb)-IL7 与抗 PD 联合用药提供了理论基础。 -1 抗体用于治疗癌症患者。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

肿瘤坏死因子受体超家族 25 (TNFRSF25) 是一种 T 细胞共刺激受体。其配体 TNF 样细胞因子 1A (TL1A) 在小鼠肿瘤细胞上的表达已被证明可以促进肿瘤消退。本研究旨在开发 TNFRSF25 激动剂（抗体 (Abs) 和 TL1A 蛋白）并研究其潜在的抗肿瘤作用。抗小鼠 TNFRSF25 (mTNFRSF25) Abs 和多聚体 TL1A 蛋白作为 TNFRSF25 激动剂产生。在荧光素酶报告基因和 T 细胞共刺激测定中评估了它们的激动作用，并在同基因小鼠肿瘤模型中评估了它们的抗肿瘤作用。通过流式细胞术评估肿瘤微环境中的 TNFRSF25 表达以及抗 mTNFRSF25 激动性抗体对肿瘤浸润 T 细胞的影响。细胞耗竭测定用于鉴定有助于抗 mTNFRSF25 Ab 抗肿瘤作用的免疫细胞类型。在体内 T 细胞扩增模型和使用 Fc 变体和 FcγR 缺陷小鼠的小鼠肿瘤模型中评估了 TNFRSF25 激动剂的 Fc γ 受体 (FcγR) 依赖性。TNFRSF25 激动剂在同基因小鼠肿瘤模型中表现出抗肿瘤作用，且不会引起观察到的副作用。影响。我们鉴定了一种抗 mTNFRSF25 激动性抗体 1A6-m1，它比亲和力更高的抗 TNFRSF25 Ab 表现出更强的抗肿瘤活性，后者与 1A6-m1 具有重叠表位。 1A6-m1激活CD8 T细胞和抗原特异性T细胞，导致肿瘤消退；它还诱导长期抗肿瘤免疫记忆。尽管 1A6-m1 激活 TNFRSF25 会扩增脾调节 T (Treg) 细胞，但它不会影响瘤内 Treg 细胞。此外，1A6-m1 的抗肿瘤作用需要抑制性 FcγRIIB 和激活性 FcγRIII 的共同作用。用人 IgG2 (h2) 替换 1A6-m1 的 CH1 铰链区可增强抗肿瘤作用。最后，我们还生成了多聚体人和小鼠 TL1A 融合蛋白作为 TNFRSF25 激动剂，即使在没有 Fc-FcγR 相互作用的情况下，它们也会共同刺激 CD8 T 细胞并减少肿瘤生长。我们的数据证明了 Abs 和 FcγR 激活 TNFRSF25 的潜力。用于癌症免疫治疗的多聚体 TL1A 蛋白，并提供对其开发治疗的见解。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

程序性死亡 1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 的结合可以干扰 T 细胞激活所需的 CD28 信号传导。虽然免疫检查点抑制剂 (ICIs) 可以缓解这种抑制，但它们无法驱动 CD28 共刺激，而 CD28 共刺激可能在机制上导致 ICI 耐药。因此，检查点抑制背景下的 CD28 共刺激可能会激活肿瘤微环境中免疫抑制的 T 细胞。 Davoceticept (ALPN-202) 是 CD80 变异免疫球蛋白结构域 (vIgD) 的 Fc 融合物，旨在介导 PD-L1 依赖性 CD28 共刺激，同时抑制 PD-L1 和 CTLA-4 检查点。 PD-L1 限制 davoceticept 的 CD28 共刺激活性可以最大限度地减少全身 T 细胞激活并避免不良的全身毒性。同时，临床前研究表明，在PD-1抑制期间使用达沃西普治疗可能通过上调PD-L1来增强抗肿瘤活性，可能与达沃西普的PD-L1依赖性共刺激机制产生协同作用。本报告详细介绍了 1 期研究 NEON-2 中达沃西普联合派姆单抗（抗 PD-1）治疗后发生的两例致命心脏事件。这两起事件都发生在 60 多岁的女性身上；一名患有脉络膜黑色素瘤并接受过免疫治疗，另一名患有 ICI 初治微卫星稳定结直肠癌。临床病程为暴发性，症状在 2 周内出现，随后迅速下降。一名患者的心脏尸检证实了免疫相关性心肌炎，免疫测序显示治疗前肿瘤中不存在的单个 T 细胞克隆的扩增。这些病例强调了了解当在检查点抑制背景下以 CD28 激动为目标时可能导致免疫相关心肌炎和其他严重免疫相关不良事件的风险因素的重要性。NEON-2 (NCT04920383)。© 作者 (或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

氧脂质代谢在神经胶质瘤进展和肿瘤微环境中的免疫调节中发挥着重要作用。脂质代谢重编程与巨噬细胞重塑有关，而对氧脂素及其催化酶脂加氧酶在神经胶质瘤相关小胶质细胞/巨噬细胞 (GAM) 调节中的了解在很大程度上仍未得到探索。为了探索氧脂素在人类神经胶质瘤中的病理生理学相关性，我们进行了人胶质瘤和非肿瘤脑组织的超高效液相色谱-MS/MS (UHPLC-MS/MS) 分析。为了全面研究花生四烯酸脂氧合酶 5 (ALOX5) 在神经胶质瘤中的作用，我们对原位神经胶质瘤小鼠的肿瘤进行了体内生物发光成像、免疫荧光染色和流式细胞术分析。我们开发了一种靶向 ALOX5 的纳米抗体，并测试了其与 α 程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 联合治疗的抗胶质瘤疗效。在这项研究中，我们发现 ALOX5 及其氧脂素 5-羟基二十碳四烯酸 (5 -HETE）在神经胶质瘤中表达上调，积累程序性死亡配体 1 (PD-L1) M2-GAM 并协调免疫抑制肿瘤微环境。从机制上讲，源自 ALOX5 过表达的胶质瘤细胞的 5-HETE 通过促进核因子红细胞 2 相关因子 2 的核转位，促进 GAM 迁移、PD-L1 表达和 M2 极化。此外，还开发了一种靶向 ALOX5 的纳米抗体，可显着抑制5-HETE 从神经胶质瘤细胞流出，减弱 GAM 的 M2 极化，从而改善神经胶质瘤的进展。此外，ALOX5 靶向纳米抗体与 α-PD-1 的联合治疗表现出优异的抗神经胶质瘤功效。我们的研究结果揭示了 ALOX5/5-HETE 轴在调节 GAM 中的关键作用，并强调 ALOX5 靶向纳米抗体作为潜在的治疗剂，可以增强神经胶质瘤的免疫检查点治疗。© 作者（或其雇主）2024。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业再利用。请参阅权利和权限。英国医学杂志出版。

中性粒细胞被认为是炎症反应的活跃参与者，并且与癌症进展密切相关。为了响应炎症刺激，中性粒细胞被激活，释放中性粒细胞胞外陷阱（NET）以捕获和根除病原体，这种现象称为 NETosis。随着对 NET 的深入了解，越来越多的证据支持它们在癌症进展中的作用以及它们参与赋予各种癌症治疗耐药性，特别是关于肿瘤对化疗、放疗 (RT) 和免疫治疗的反应。本综述总结了 NET 在肿瘤微环境 (TME) 中的作用及其中性粒细胞参与宿主防御的机制。此外，它阐明了 NET 促进肿瘤进展的机制及其在癌症治疗耐药性中的作用，强调了它们作为癌症治疗中有希望的治疗靶点的潜力及其临床适用性。© 作者 2024。

细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的失调是癌细胞增加其恶性程度的一个主要问题。从这些角度来看，HS 的硫酸化模式是由平衡位点特异性硫酸化的酶的协调活动产生的，是至关重要的。这些酶通常会因癌症中的表观遗传过程而失调，例如因 DNA 高甲基化而沉默。在这里，我们在人类乳腺癌细胞系中解决了这个问题，旨在靶向表观遗传过程以重新激活 HS 硫酸化，将 HS 转变为抗血栓表型，其中 3-O-硫酸化对此尤为重要。用无毒浓度的 5-氮杂胞苷 (azacytidine) 和 5-氟-2'-脱氧胞苷 (FdCyd) 作为 DNMT 抑制剂或靶向 HDAC 的伏立诺他 (vorinostat) 处理 MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞，显着增加 HS3-O-硫酸化，通过荧光显微镜证实，通过上调 HS3-O-磺基转移酶，通过定量实时聚合酶链反应和蛋白质印迹检测。流式细胞术和显微方法证实，抑制剂处理后，HS3-O-硫酸化增加可改善细胞与抗凝血酶的结合，从而产生抗血栓活性。然而，只有氮胞苷和伏立诺他处理的细胞表现出抗凝特性，表现为凝血酶形成减弱、人血小板聚集活化较低或 ATP 释放。相比之下，FdCyd 还上调了两种细胞系中的组织因子表达，掩盖了 HS 的抗凝作用，导致整体血栓前表型。我们的数据首次提供证据表明，针对 HS 硫酸化中的表观遗传过程是培养抗凝血细胞特性以降低恶性肿瘤和转移效力的宝贵手段。这些数据值得进一步研究，以微调表观遗传靶向并寻找归因于这些活动的潜在生物标志物。© 2024 美国化学会。

磷酸酶和张力蛋白同源基因 (PTEN) 在调节多种细胞过程中至关重要，包括生长、分化、增殖和细胞存活，主要通过调节 PI3K/AKT/mTOR 通路。 PTEN 基因表达的改变与表观遗传机制有关，特别是小非编码 RNA（例如 miRNA）的调节。控制 PTEN 的 miRNA 表达水平的改变已被证明会导致其表达不足。这种低表达反过来会影响 PI3K/AKT/mTOR 通路，从而影响增殖和凋亡等关键机制，在前列腺癌 (PCa) 的发生和进展中发挥重要作用。因此，我们的目的是系统地回顾有关 PCa 中 miRNA 介导的 PTEN 调节的现有信息。搜索电子数据库以识别评估通过 PCa miRNA 进行 PTEN 调节的研究，搜索包括单词 microRNA、PTEN 和前列腺肿瘤的组合。使用 SYRCLE 和 CASP 工具的改编版本对纳入的文章进行质量评估。我们纳入了 39 篇文章，测量 PCa 中 miRNA 的相对基因表达及其与 PTEN 调控的关系。据报道，共有 42 个 miRNA 通过 PTEN 失调参与 PCa 的发生和进展（34 个 miRNA 上调，8 个 miRNA 下调）。 16 个 miRNA 被证明是导致癌变的遗传相互作用的主要调节因子，其中 miR-21 是 PCa 中报道最多的与 PTEN 下调相关的 miRNA。我们发现，miR-200b 和 DNMT1 之间的环或 microRNA 直接靶向 PTEN 可以促进 PTEN 的沉默，从而导致 PI3K/AKT/mTOR 的组成型激活以及与中间基因的相互作用支持细胞凋亡抑制、增殖、侵袭和 PCa 转移。根据我们的综述，主要由 miR-21、-20a、-20b、-93、-106a 和 -106b 上调介导的 PTEN 失调在 PCa 发展中具有核心作用，并且可能具有潜在的潜力用于诊断、预后和治疗目标的生物标志物。© 2024 作者。由爱思唯尔有限公司出版

骨肉瘤（OS）给治疗带来了重大挑战，并且缺乏可靠的预后标志物。表观遗传改变在疾病进展中起着至关重要的作用。本研究旨在利用表观遗传修饰基因 (EMG) 开发 OS 的准确预后特征。对产生有效治疗的治疗应用研究 (TARGET)-OS 队列进行了分析。单变量 Cox 分析确定了与生存相关的肌电图。基于最小绝对收缩和选择算子 (LASSO) 回归和多变量分析，在测试队列中得出了称为表观遗传修饰相关预后特征 (EMRPS) 的 6 基因预后特征。 Kaplan-Meier 和受试者工作特征 (ROC) 曲线分析通过​​内部和外部验证（GEO 登录 GSE21257）证实了预测准确性。构建了结合 EMRPS 和临床特征的预后列线图。进行转录组分析，包括差异基因表达、基因本体论 (GO)、基因集富集分析 (GSEA) 和免疫浸润分析，以探索 EMRPS 与 OS 预后的联系机制。此外，还预测了EMRPS对药物敏感性的影响。成功开发了包含DDX24、DNAJC1、HDAC4、SIRT7、SP140和UHRF2的6基因EMRPS。在内部和外部验证中一致观察到，高风险组的生存期明显较短。 EMRPS 对 1 年、3 年和 5 年总生存率表现出较高的预测功效，训练中的曲线下面积 (AUC) >0.85，测试中的曲线下面积 (AUC) 约为 0.7。基于一致性指数分析，整合年龄、性别、转移状态和 EMRPS 的列线图表现出较高的预测性能。机制分析表明，低风险组的免疫浸润和活性增加，免疫检查点表达较高，反映了适合免疫治疗的免疫激活肿瘤微环境（TME）。药物敏感性分析显示，低风险组对一线 OS 化疗顺铂的敏感性增加。我们的研究成功建立了有效的 EMRPS 和列线图，突出了它们作为新的预后标志物和指标的潜力，用于选择 OS 中合适的免疫疗法和化疗候选者治疗.2024 转化癌症研究。版权所有。

在头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 的背景下，树突状细胞 (DC) 承担着关键的职责，充当抗原呈递的设计师和免疫检查点调节的指挥者。在这项研究中，我们旨在鉴定与 HNSCC 中 DC 相关的中心基因，并探讨其预后意义和对免疫治疗的影响。来自癌症基因组图谱 (TCGA)-HNSCC 和 GSE65858 队列的综合临床数据集经过了细致的分析。采用加权基因共表达网络分析（WGCNA），我们描绘了与 DC 相关的候选基因。通过应用随机生存森林和最小绝对收缩和选择算子（LASSO）Cox回归，我们得出了重要的关键基因。 Lisa（表观遗传景观计算机删除分析和 MARGE 的第二个后代）强调了转录因子，双荧光素酶测定证实了它们的调节作用。此外，利用肿瘤免疫功能障碍和排除在线工具评估免疫治疗敏感性。这项研究阐明了 HNSCC DC 亚群的功能复杂性，以定制创新的治疗策略。我们利用了 TCGA-HNSCC 和 GSE65858 队列的临床数据。我们对数据进行了高级分析，包括 WGCNA，它揭示了 222 个与 DC 相关的候选基因。此后，利用随机生存森林分析和 LASSO Cox 回归的辨别方法揭示了与 DC 预后影响相关的 7 个基因，特别是 ACP2 和 CPVL，它们与较差的总体生存率相关。 ACP2和ACP2-DC细胞之间的差异基因表达分析揭示了208个差异表达基因。 Lisa 分析确定了前 5 个重要的转录因子：STAT1、SPI1、SMAD1、CEBPB 和 IRF1。通过 HEK293T 细胞中的定量逆转录聚合酶链反应 (qRT-PCR) 和双荧光素酶测定证实了 STAT1 和 ACP2 之间的相关性。此外，TP53 和 FAT1 突变在高风险 DC 亚组中更为常见。重要的是，不同风险群对免疫治疗的敏感性不同。预计低风险人群对免疫治疗表现出良好的反应，其特点是免疫系统相关标记物的表达升高。相比之下，高风险组的免疫抑制细胞比例增加，这表明免疫治疗干预的环境不太有利。我们的研究可能会产生一个基于 DC 的 HNSCC 预后系统。随着与这种具有挑战性的癌症的斗争继续进行，这将有助于个性化治疗并改善临床结果。2024 转化癌症研究。版权所有。