肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

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肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

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子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

IshaBhutada,FatemaKh...

CDK7 and CDK9 inhibition interferes with transcription, translation and stemness, and induces cytotoxicity in GBM irrespective of temozolomide sensitivity.

在目前的治疗方式下，胶质母细胞瘤（GBM）难以有效治疗，同时治疗的副作用会导致神经毒性和认知损伤。本研究假设抑制CDK7或CDK9可以有效对抗GBM，并减少神经毒性。我们检测了CDK7抑制剂THZ1和多个CDK9抑制剂（SNS032、AZD4573、NVP2和JSH150）对GBM细胞系、耐替莫唑胺（TMZ）和敏感原发肿瘤细胞以及胶质瘤干细胞（GSCs）的影响。通过免疫印迹、免疫荧光、多光谱成像和RT-PCR技术评估了生化变化。通过原位和皮下移植模型评估了体内效力。在低纳摩尔浓度下，CDK7和CDK9抑制剂抑制了对替莫唑胺敏感和耐药的GBM细胞和GSCs的存活率，体内细胞毒性效应有限。这些抑制剂撤消了RNA Pol II和p70S6K的磷酸化以及新生蛋白质的合成。此外，GSCs的自我更新显著降低，并伴随着Sox2和Sox9水平的减少。TCGA数据分析显示，在GBM中CDK7、CDK9、SOX2、SOX9和RPS6KB1的表达增加；支持这一点的是，对一份TMA的多光谱成像显示，相对于正常大脑，GBM中的CDK9、Sox2、Sox9、磷酸化S6和磷酸化p70S6K水平升高。RNA-Seq结果表明，这些抑制剂能够抑制肿瘤促进基因，同时诱导肿瘤抑制基因的表达。此外，在皮下和原位GBM肿瘤移植模型上进行的研究显示，CDK9抑制剂的给药显著抑制了体内的肿瘤生长。我们的研究结果表明，CDK7和CDK9靶向治疗可能对TMZ敏感和耐药的GBM有效。© 作者（2023）。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学会出版。保留所有权利。有关权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

BiaoXing,ZhuoweiLei,...

ADAM22 activates integrin β1 through its disintegrin domain to promote the progression of pituitary adenoma.

大约35%的垂体腺瘤（PA）表现出侵袭性特点，导致低手术完全切除率、高复发率和恶化预后。然而，PA侵袭的分子机制仍然知之甚少。尽管“A去粘附和金属蛋白酶”（ADAMs）与许多肿瘤的进展有关，但尚无关于PA中ADAM22的报道。利用PA转录组数据库和临床标本分析ADAM22的表达。构建过表达野生型ADAM22、点突变ADAM22、无去粘附结构域的突变ADAM22和敲低ADAM22的PA细胞系。进行细胞增殖/侵袭实验、流式细胞术、免疫组织化学、免疫荧光、共免疫沉淀、质谱分析、RT-qPCR、磷酸标记SDS-PAGE和Western blot等功能和机制研究。利用裸鼠异种移植模型和大鼠催乳素瘤原位模型验证体外结果。ADAM22在PA中明显过表达，可促进PA细胞的增殖、迁移和侵袭。ADAM22通过其去粘附结构域与整合素β1（ITGB1）相互作用，并激活FAK/PI3K和FAK/ERK信号通路，从而促进PA的进展。ADAM22可被PKA磷酸化并招募14-3-3蛋白，从而延迟其降解。ITGB1靶向抑制剂（抗itgb1）对PA具有抗肿瘤效应，并与生长抑素类似物或多巴胺激动剂联合治疗PA时具有协同效应。ADAM22在PA中上调表达，通过激活ITGB1信号通路促进PA的增殖、迁移和侵袭。PKA可以通过转录后修饰水平调控ADAM22的降解。ITGB1可能是PA的潜在治疗靶点。 © 作者（们）2023。由牛津大学出版社代表神经肿瘤学学会发表。保留所有权利。如需授权，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。

NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY

KamyarHadian,BrentRS...

The therapeutic potential of targeting regulated non-apoptotic cell death.

NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY

细胞死亡对于几乎所有多细胞生物的发育和稳态调节至关重要。此外，细胞死亡的失调会导致多种疾病状态。历史上，认为凋亡是主要的调控性细胞死亡途径，而坏死则被认为是一种非调控性细胞死亡形式。然而，近几十年的研究揭示了几种与退行性疾病、炎症和癌症相关的调控性坏死形式。对这些非凋亡细胞死亡途径的不断深入了解，为治疗靶向开辟了新的途径。在这里，我们描述了坏死程序化细胞死亡、焦亡、帕尔坦纳托斯、缺铁性死亡、缺铜性死亡、溶酶锌死亡和二硫键死亡的调控途径。我们讨论了对这些途径的小分子抑制剂及未来药物研发的前景。综上所述，这些途径所监视的复杂机制提供了控制非凋亡性细胞死亡的治疗策略。© 2023. Springer Nature Limited.

Nature Protocols

AdrianFischer,Donova...

In vivo fluorescent labeling and tracking of extracellular matrix.

Nature Protocols

结缔组织是器官发育、修复和再生的重要组成部分。然而，我们对结缔组织动力学的理解还处于初级阶段。在本文中，我们详细介绍了一种方法，利用胺基和N-羟基琥珀酰亚胺酯之间的交联化学反应，在体内追踪器官细胞外基质（ECM）的命运。该方法能够对ECM蛋白进行可靠的标记，补充了先前基于亲和力的单蛋白方法。该方案适用于初级科学家，标记步骤需花费5至10分钟。使用N-羟基琥珀酰亚胺酯对ECM进行荧光标记，能够可视化ECM的空间变化，特别适用于研究器官纤维化、肿瘤基质形成、伤口愈合和再生中的结缔组织动力学。这种体内化学命运追踪方法在任何组织/器官系统上都具有高度的适应性，可以补充细胞命运追踪技术。此外，由于蛋白质的基本化学性质在物种间高度保守，这种方法也适用于跨物种比较ECM动力学的研究。© 2023。Springer Nature Limited.

NATURE NEUROSCIENCE

AlexandreJourdon,Fei...

Modeling idiopathic autism in forebrain organoids reveals an imbalance of excitatory cortical neuron subtypes during early neurogenesis.

NATURE NEUROSCIENCE

原发性孤独症谱系障碍（ASD）是高度异质性的，对于受影响个体中的共同生物学过程如何导致症状仍不清楚。在这里，我们使用大脑皮层器官和单细胞转录组学，模拟了13个家庭中患有原发性孤独症谱系障碍的男孩与未受影响的父亲之间前脑发育的改变。转录组变化表明，巨脑和正常头围的患者中的ASD发病机制涉及到背侧皮质板的兴奋性神经元和来自疑似前板的早期生成神经元等其他谱系之间平衡的相反破坏。这种不平衡源于在早期皮质发育过程中驱动细胞命运的转录因子的差异表达。尽管我们没有在患者中发现解释观察到的转录组变化的基因组变异，但已报告的罕见变异影响的ASD风险基因与转录组中被改变的转录本之间存在显著重叠，表明罕见ASD形式和原发性孤独症谱系障碍中发育转录组之间存在一定程度的基因汇聚。© 2023. The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature America, Inc.

NATURE BIOTECHNOLOGY

AngelaWahl,WenboYao,...

A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection.

NATURE BIOTECHNOLOGY

无菌（GF）小鼠是探索微生物组在健康和疾病中作用的黄金标准;然而，它们在研究与人类特定病原体相关的问题上的价值有限，因为它们不支持其复制。在这里，我们开发了系统重构人类免疫细胞的GF小鼠，并使用它们评估了共生菌相在两种人类特定病原体（EB病毒和人类免疫缺陷病毒）的获取、复制和发病中的作用。与常规人类化小鼠（CV）相比，共生菌能增强EB病毒感染和EB病毒诱导的肿瘤发生，并增加黏膜HIV的获取和复制。与GF人类化小鼠相比，CV人类化小鼠的血浆和组织中的HIV RNA水平更高。肠道中CCR5+ CD4+ T细胞的频率在CV人类化小鼠中也较高，表明共生菌控制着HIV靶细胞的水平。因此，共生菌促进了两种与临床相关的人类特定病原体的感染和发病。© 2023. 作者（在Springer Nature America, Inc.的独家许可下）。

NATURE BIOTECHNOLOGY

AlynaKatti,AdriánVeg...

Generation of precision preclinical cancer models using regulated in vivo base editing.

NATURE BIOTECHNOLOGY

尽管单核苷酸变异（SNVs）构成了大多数与癌症相关的遗传变化，并已得到全面编目，但关于它们对肿瘤发生和进展的影响几乎一无所知。为了能够对与癌症相关的SNVs进行功能研究，我们开发了一种用于临床和可调控体内碱基编辑的小鼠系统。可诱导的碱基编辑（iBE）小鼠携带一个在体内广泛组织中能够强调地依赖强力霉素诱导表达的单个表达优化的胞嘧啶碱基编辑转基因，其受控于四环素响应元件。结合质粒或合成引导RNA，iBE推动了在肠道、肺和胰腺器官样本中对单个或多个SNVs的高效工程。基因编辑酶活性的时间调控使得在离体和体内可以进行有序的基因组编辑，而直接送达sgRNA至目标组织则有助于生成原位临床癌症模型。© 2023. Copyright所有，由Springer Nature America, Inc.独家许可。

NATURE MEDICINE

IntaeMoon,JaclynLoPi...

Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary.

NATURE MEDICINE

未知原发癌（CUP）是一种无法追溯到其原发部位的癌症，占所有癌症的3-5%。CUP缺乏成熟的靶向治疗方法，导致疗效普遍不佳。我们开发了OncoNPC，一种机器学习分类器，它通过对来自三个机构的22种癌症类型中36,445个肿瘤的有针对性下一代测序（NGS）数据进行训练。肿瘤学NGS基于原发癌类型的分类器（OncoNPC）对保留的肿瘤样本进行高置信度预测，加权F1分数为0.942（[Formula: see text]）。这些保留样本占所有保留样本的65.2%。在应用于丹纳-法伯癌症研究所收集的971个CUP肿瘤时，OncoNPC对41.2%的肿瘤的原发癌类型进行了高置信度预测。OncoNPC还确定了CUP亚组，其具有预测癌症类型较高的多基因遗传风险和明显不同的生存结果。值得注意的是，CUP患者如果接受了与其OncoNPC预测的癌症类型一致的第一次姑息治疗，其疗效显著更好（风险比（HR）= 0.348；95%可信区间（CI）= 0.210-0.570；P = [Formula: see text]）。此外，OncoNPC使得接受基因组引导治疗的CUP患者数量增加了2.2倍。因此，OncoNPC证实了不同的CUP亚组，并为管理CUP患者提供了临床决策支持的潜力。© 2023. 作者，在Springer Nature America, Inc.的独家许可下发布。

NATURE MEDICINE

MarionThibaudin,Jean...

First-line durvalumab and tremelimumab with chemotherapy in RAS-mutated metastatic colorectal cancer: a phase 1b/2 trial.

NATURE MEDICINE

尽管具有微卫星不稳定性的转移性结直肠癌（CRC）患者可从免疫检查点抑制剂中受益，但化疗联合靶向疗法仍是微卫星稳定性（MSS）肿瘤的唯一治疗选择。单臂1b/2期MEDITREME试验评估了durvalumab与tremelimumab联合mFOLFOX6化疗在57例RAS突变不可切除的转移性CRC患者中的安全性和疗效。安全性是1b期的主要目标；未观察到安全问题。在MSS肿瘤患者中，2期的主要目标3个月无进展生存（PFS）方面的疗效达到了，3个月的PFS为90.7%（95%置信区间（CI）：79.2-96%）。对于次要目标，反应率为64.5%；中位PFS为8.2个月（95% CI：5.9-8.6）；MSS肿瘤患者的总生存期尚未观测到。我们观察到在响应者中，肿瘤突变负荷更高、基因组不稳定性更低。整合转录组分析强调高免疫特征和低上皮-间质转变与较好的结果相关。免疫监测显示诱导新抗原和NY-ESO1以及TERT血液肿瘤特异性T细胞应答与较好的PFS相关。durvalumab-tremelimumab与mFOLFOX6的联合疗法在MSS mCRC中耐受良好且具有良好的临床活性。Clinicaltrials.gov识别码：NCT03202758.© 2023. 作者。

NATURE IMMUNOLOGY

JohnMBaer,ChongZuo,L...

Fibrosis induced by resident macrophages has divergent roles in pancreas inflammatory injury and PDAC.

NATURE IMMUNOLOGY

组织驻留巨噬细胞（TRMs）是长寿命细胞，能够在局部维持并与从单核细胞分化而来的巨噬细胞表型有所不同。TRMs和单核细胞来源的巨噬细胞在不同病理情况下是否具有不同的功能尚不清楚。在这里，我们展示了在小鼠胰腺炎和胰腺癌中积累的大量巨噬细胞是从TRMs扩张而来的。胰腺TRMs具有重要的细胞外基质重塑表型，在炎症期间对维持组织稳态起重要作用。TRMs的丧失导致严重胰腺炎的恶化和死亡，原因是因为泡状细胞的存活和恢复受损。在胰腺炎期间，TRMs通过诱导成纤维细胞的积累和激活发挥保护作用，这对于初始纤维化作为创伤愈合反应是必要的。然而，相同的TRM驱动纤维化是胰腺癌发病和进展的推动因素。综上所述，这些发现表明TRMs通过调节间质生成在胰腺炎和癌症发病机制中发挥不同的作用。© 2023作者专有许可Springer Nature America, Inc。