尽管肿瘤冷冻消融在直接杀灭肿瘤和原位整细胞肿瘤疫苗注射方面具有潜在的应用价值，但其临床效果却极其不稳定和难以预测，限制了其在临床中的实用性。目前，冷冻消融引发的局部抗肿瘤免疫和相关的远隔效应的机制还不太清楚。本研究的目标是通过鉴定和探索一个机制，阐明冷冻消融如何增强转移性肿瘤模型的治疗效果。我们在C57BL/6或STING-/- (TMEM173-/- )小鼠中使用腹内植入的肌肉肉瘤（RMS）细胞系RMS 76-9STINGwt或RMS 76-9STING-/-及其他小鼠肿瘤模型，评估局部肿瘤变化、肺转移、对远隔肿瘤的远隔效应以及肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞动态变化。结果显示，冷冻消融的疗效依赖于适应性免疫和STING信号通路。与当前文献所述宿主源性STING激活在体内驱动抗肿瘤免疫的重要角色相反，我们发现本地肿瘤控制、肺转移和远隔肿瘤的远隔效应都严重依赖于功能正常的肿瘤细胞内在STING信号通路，该通路在冷冻消融的肿瘤微环境中诱导炎性趋化因子和细胞因子反应。这种依赖性不仅限于冷冻消融，还包括肿瘤内STING激动剂治疗。此外，对基因表达数据库和临床肿瘤样本的组织微阵列进行调查揭示了STING相关信号组分表达的广泛变化。肿瘤细胞内在的STING信号通路是实现冷冻消融有效性的关键组成部分，并且提供了STING相关信号组分的表达可能作为潜在的治疗反应生物标志物的线索。我们的数据也强调了进一步研究肿瘤细胞内在的STING信号途径和受冷冻消融和其他依赖于STING的治疗方法诱发的下游炎性反应的迫切需要。© 作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC许可下再使用。不得进行商业再使用。由BMJ出版。

尽管来源于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的细胞外囊泡（EVs）具有诱导强效抗肿瘤反应的能力，但大规模生产细菌EVs仍然是作为新一代癌症免疫治疗药物的发展障碍。本文中，我们开发了用于大规模生产大肠杆菌EVs的制造工艺，即外膜囊泡（OMVs）。通过结合金属沉淀和尺寸排阻色谱，我们从160升培养基中分离出357毫克总蛋白质量的大肠杆菌OMVs，相当于3.93×1015个颗粒（OMVs总蛋白质质量为1.10×1010个/微克）。我们发现这些大规模生产的大肠杆菌OMVs导致了两个小鼠同种移植瘤模型的完全缓解。进一步分析表达新抗原的肿瘤模型中的肿瘤微环境，我们发现大肠杆菌OMV治疗导致CD8+ T细胞的浸润和活化增加，特别是表达TCF-1和PD-1的癌症抗原特异性CD8+ T细胞。此外，大肠杆菌OMVs与抗-PD-1抗体免疫疗法表现出协同的抗肿瘤活性，导致明显的肿瘤生长抑制和激活的癌症抗原特异性干细胞样CD8+ T细胞浸润到肿瘤微环境。这些数据凸显了大规模生产的大肠杆菌OMVs作为开发新一代癌症免疫治疗药物的新候选品的强效抗肿瘤活性。© 2023年作者。《细胞外囊泡杂志》由Wiley Periodicals, LLC代表国际细胞外囊泡学会出版。

衰老，通常被认为是细胞随机损伤的结果，可以通过DNA甲基化剖析准确地估计，这是泛组织表观遗传钟的基础。在这里，我们展示了纵观哺乳动物的一致性表观遗传钟的发展，使用了来自我们的哺乳动物甲基化联盟的11,754个甲基化阵列，涵盖了185个哺乳动物物种的59个组织类型。这些预测模型能够高度准确地估计哺乳动物组织的年龄 (r > 0.96)。年龄偏差与人类死亡风险、小鼠体增主轴突变和限制热量摄入有相关性。我们确定了特定的胞嘧啶甲基化水平随多个物种的年龄变化而变化的位点。这些位点在聚合酶抑制剂复合物2结合位置上高度富集，并且靠近与哺乳动物发育、癌症、肥胖和长寿相关的基因。我们的发现提供了新的证据，表明衰老在所有哺乳动物中具有进化保守性，并与发育过程交织在一起。 ©2023年作者。

SPOCK3是一种分泌的细胞外基质蛋白多聚糖。本研究旨在研究SPOCK3对前列腺癌恶性进展的影响，并构建一个预测前列腺癌患者DFS的预后模型。从TCGA和GEO数据库中下载了前列腺癌的临床和转录组测序数据。生存曲线显示SPOCK3具有预后意义。利用GO、KEGG和GSEA富集分析研究SPOCK3如何影响前列腺癌的恶性进展。基于ESTIMATE和ssGSEA，阐明了SPOCK3与前列腺癌组织中免疫细胞浸润的关系。使用单变量和多变量COX回归分析来确定前列腺癌OS的独立预后因素并构建预测模型。绘制校准曲线和ROC曲线评估预测模型的预测能力。生存曲线显示SPOCK3低表达组的患者预后较差。根据富集分析，SPOCK3相关基因富集在含有胶原蛋白的细胞外基质、PI3K-Akt和MAPK信号通路中。ESTIMATE分析显示SPOCK3表达与间质评分、免疫评分和ESTIMATE评分呈正相关。ssGSEA分析结果显示，在SPOCK3高表达组中，Mast细胞、NK细胞和B细胞的浸润水平较高。Cox回归分析显示，SPOCK3表达水平、T和Gleason评分是患者预后的独立风险因素，并构建了预测模型。ROC曲线显示DFS在2年、3年和5年时的AUC值。SPOCK3是前列腺癌患者DFS的保护因素。SPOCK3与免疫细胞浸润显著相关。基于SPOCK3构建的预后模型具有良好的预测性能。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.

膀胱癌（BLCA）是全球最常见的恶性肿瘤之一。目前尚无经验证的生物标志物可用于辅助诊断该癌症的治疗。DNA甲基化修饰在表观遗传学中起着重要作用。鉴定甲基化差异表达基因是发现生物标志物的常用方法。本研究从基因表达数据库（GEO）中获取了膀胱癌数据，包括基因表达芯片GSE37817（18例患者和3例正常人）、GSE52519（9例患者和3例正常人）以及基因甲基化芯片GSE37816（18例患者和3例正常人）。通过GEO2R获取了异常表达基因。使用DAVID数据库和KOBAS分析了基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）途径。使用STRING和Cytoscape软件构建了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和关键基因网络。通过Gene Expression Profiling Interactive Analysis（GEPIA）、Gene Set Cancer Analysis（GSCA）、cBioProtal和MEXPRESS等4个在线平台对结果进行了验证。总共鉴定了GSE37817和GSE52519分别具有253个和298个上调基因以及674个和454个下调基因。对于GSE37816数据集，观察到涉及778个高甲基化基因和3420个低甲基化基因。17个高甲基化低表达基因富集在不同器官发育和形态发生相关的生物过程中。在分子功能方面，这些基因在细胞外基质结构成分中表现出富集。途径富集显示药物代谢酶和几种氨基酸代谢、PI3K-Akt、Hedgehog信号通路。Cytoscape软件筛选的前3个关键基因为EFEMP1、SPARCL1和ABCA8。通过GEPIA、GSCA、cBioProtal和EXPRESS数据库验证了研究结果，并且验证了关键高甲基化低表达基因。本研究通过综合生物信息学分析筛选了BLCA中潜在的异常甲基化表达关键基因。研究结果可能为未来BLCA的精确诊断和治疗提供可能的甲基化基础的生物标志物。© 2023. BioMed Central Ltd.是Springer Nature的一部分。

微小RNA（miRNAs）是一类大量的小型非编码单链RNA，其在细胞中具有表观遗传学上的重要作用，参与了基因表达以及其他生物学过程，并且可以被视为癌症早期检测和治疗管理的有能力的生物标志物。本综述旨在总结miR-647在不同癌症中的分子机制、靶基因和临床意义的相关证据。多项研究已经表明，在多种恶性肿瘤中都能发现miR-647的异常表达，比如膀胱癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、胶质瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌，明显地，miR-647的表达增加或减少使其在肿瘤发生（癌性miR）或抑制基因中发挥作用。miR-647在增殖、迁移和侵袭肿瘤细胞中发挥作用，通过参与细胞周期途径。miR-647可以成为评估癌症程度、预后和治疗反应的有价值潜在生物标志物，并且在不同实体瘤中显示出很大的治疗功效。此外，miR-647的血清浓度直接影响整体生存率和疾病进展。因此，通过抗肿瘤药物对miR-647表达产生影响可能是一种高效的治疗靶点。版权所有：© 2023 Advanced Biomedical Research.

肿瘤特异性MHC II类（tsMHC-II）表达影响肿瘤微环境的免疫。tsMHC-II阳性的癌细胞可能充当替代性抗原呈递细胞和CD4+T细胞介导的溶解靶。在结直肠癌中，由于CIITA启动子甲基化，tsMHC-II阴性很常见。为了阐明结直肠癌中tsMHC-II抑制的机制，我们分析了与来源组织表观遗传保真的结直肠癌器官样体。将15个原发性结直肠癌器官样体分别用IFNγ ±表观遗传修饰剂处理，采用流式细胞术检测tsMHC-II表达。利用qRT-PCR、总RNA测序、纳米孔测序、亚硫酸盐转化/焦磷酸测序和Western印迹法定量CIITA、STAT1、IRF1和JAK1的表达，突变和启动子甲基化，并采用染色质免疫沉淀法定量CIITA上的H3K9ac、H3K9Me2和EZH2的占位。我们将结直肠癌的对IFNγ的反应定义为三种类型：强、弱和不可诱导性。即使经过长时间的IFNγ暴露，表达也会出现延迟和局限性，这是由于IFNγ介导的EZH2占位CIITA。在非可诱导的器官样体中，EZH2和组蛋白去乙酰化酶抑制剂促进了tsMHC-II的表达。非可诱导性在三个共识分子亚型1（CMS1）器官样体中由于JAK1突变而出现。没有器官样体表现CIITA启动子甲基化。只要IFNγ信号传导完好，大多数结直肠癌器官样体都可诱导II类。在15个器官样体中，通过靶向表观遗传治疗提高了tsMHC-II的表达。我们的方法可以作为一个蓝图，用来研究其他癌症中特定表观遗传机制的异质性免疫抑制机制在患者个体间的差异，并且如何有针对性地应用于未来的表观遗传治疗为免疫辅助剂在癌症中提供更加战略性的指导。肿瘤细胞的MHC II类表达对肿瘤微环境的免疫有显著影响。以往研究利用细胞系调查调控IFNγ诱导的类II表达的抑制机制显示通过表观遗传沉默IFN信号通路基因作为常见的免疫逃避策略。与细胞系不同，患者来源的器官样体保持与组织起源的表观遗传保真性。在首次进行的研究中，我们分析了一系列结直肠癌器官样体中IFNγ诱导的类II表达的模式、动态和表观遗传控制。© 2023 The Authors; Published by the American Association for Cancer Research.

雄激素受体（AR）具有转抑制效应的发现，完善了其作为典型转录因子的功能圈子，其固有地具有激活和抑制的双重功能，与共因子竞争和重分布相关。的确，AR的双重功能由可调控致癌基因位点8q24-MYC区域的全基因组调控所示。用RT-qPCR测定及名义RNA分析数据库来评估雄激素敏感细胞系中的MYC转录。计算名义CHIP-seq和RNA-Seq数据库来评估AR-MYC的直接和间接特征。监测典型的MYC和AR通路中基因集来验证它们之间的相互作用。在AR基因位点进行生物信息学和染色体构象捕获（3C）实验，以检查雄激素诱导的远端调控。最后，在AR结合位点和MYC结合位点之间全局跟踪共因子重分布。在本研究中，我们发现MYC对雄激素具有超敏感的负反应，与AR作为固有雄激素效应物的自然功能相媲美。此外，AR和MYC的直接和间接转录程序均得到积极平衡。通过建立雄激素介导和MYC介导的基因子集，我们验证了AR和MYC通路都是双向且广泛交错的。另外，我们确定AR基因位点类似于MYC基因区域，两个基因位点都通过表观遗传学和染色质结构改变被雄激素抑制。值得注意的是，沿前列腺癌（PCa）基因组的转录因子的分布揭示了PCa转录组在AR结合位点和MYC结合位点之间动态平衡。综上所述，我们的发现揭示了广泛、精巧组织的AR-MYC相互作用来补偿必要的PCa转录程序并抵消过度信号。© 2023 Wiley Periodicals LLC.

FL的发病机制主要基于对FL高级/全身期（sFL）数据的分析，只有少量局部FL（lFL）的队列研究迄今为止已经得到深入研究。我们通过147例lFL和122例sFL的全面分析，包括染色体内拷贝数变异（SCNA）和全外显子测序（WES），对其进行了编码。潜在靶标的基因和蛋白质表达进行分析。总体而言，SCNA和突变谱中，不论是lFL还是sFL，以及BCL2易位阳性（BCL2 +）和阴性（BCL2-）FL都显示出了重叠的特征。然而，lFL和sFL之间在SCNA频率上存在显著差异，例如，在18q增益中（lFL为14％，sFL为36％; p = 0.0003）。虽然在lFL中较少见，但18q21的增益与较差的无进展生存期（PFS）相关。lFL和sFL的突变谱包括典型的基因损伤。然而，与lFL相比，sFL中ARID1A的突变检测率显著增加（29％与6％，p = 0.0001）。 在BCL2 + FL中，KMT2D，BCL2，ABL2，IGLL5和ARID1A的突变较多，而在BCL2- FL中，则更常见STAT6的突变。尽管lFL和sFL的谱显示了重叠的特征，分子谱分析揭示了新的见解，并确定18q21增益作为lFL的预后标记。© 2023.该作者。

类风湿性关节炎（RA）是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是关节内免疫细胞的过度活化，导致炎症、骨退化和慢性疼痛。几十年来，抗肿瘤坏死因子（TNF）生物制剂阿达木单抗（Humira）、艾坦塞普（Enbrel）和英夫利昔单抗（Remicade）等前线免疫调节剂在许多患者中成功控制疾病进展。然而，随着时间的推移，患者对这些治疗变得难以应对，需要使用甲氨蝶呤、羟氯喹和皮质类固醇等传统且更有问题的疾病修复性抗风湿药物进行慢性病管理。由于大量患者在前线生物制剂治疗失败，仍存在一种未满足的需求，即寻找新的替代治疗靶点，以提高治疗RA的疗效和安全性。最近在这一领域的进展中，发现了在RA病理过程中起重要作用的新靶点，包括Janus激活激酶（JAK）和转化生长因子β激活激酶-1（TAK1）。尽管三种JAK信号通路抑制剂已获批用于治疗中度至重度活动性RA患者（对一种或多种抗TNF治疗无效），但目前尚无经FDA批准的TAK1治疗方法。我们最近发现了一种高度有效且选择性的口服可利用的TAK1抑制剂，这为作为治疗RA的新靶点的这种蛋白激酶的治疗潜力提供了见解。我们在这里展示了在脂多糖（LPS）刺激的THP-1细胞中托法替尼（Xeljanz；JAK1/3抑制剂）和HS-276（TAK1抑制剂）的不同细胞因子信号。此外，在胶原诱导的RA临床前小鼠模型中，托法替尼和HS-276均减轻了疾病活动评分和血清中的炎症细胞因子。总的来说，我们的结果阐述了JAK1/3和TAK1靶向治疗的不同细胞因子信号在体外和体内的作用，并表明选择性的TAK1抑制剂可能在RA治疗中提供更优越的治疗缓解效果，少发生不良事件。 © 2023 Eydis Bio, Inc and The Authors. Pharmacology Research & Perspectives published by British Pharmacological Society and American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics and John Wiley & Sons Ltd.