肿瘤学大会系列旨在将《临床肿瘤学杂志》发表的原创报告置于临床环境中。在病例陈述之后，描述了诊断和治疗中的挑战，回顾了相关文献，并总结了作者提议的治疗方法。这个系列的目标是帮助读者更好地理解如何将关键研究结果，包括发表在《临床肿瘤学杂志》上的结果，应用于他们自己的临床实践中的患者。肺癌筛查已被证明能减少肺癌的死亡率，但其效益必须与不必要的程序、假阳性影像结果和过度诊断的潜在危害相权衡。肺癌风险最高的个体更有可能从筛查中最大化收益并最小化危害。尽管美国预防服务工作组（USPSTF）推荐的当前肺癌筛查指南仅考虑年龄和吸烟史作为筛查资格，但国家综合癌症网络和其他学会指南建议根据个体化风险评估包括家族史、环境暴露和慢性肺部疾病的存在进行筛查。已开发了风险预测模型，将各种风险因素整合到个性化风险预测评分中。以往的证据表明，基于风险预测模型的筛查资格可以提高肺癌病例的敏感性，而不降低特异性。此外，肺癌生物标志物的最新进展改善了风险预测在识别肺癌病例方面的性能，相对于USPSTF标准。这些风险预测模型可用于在进行肺癌筛查之前引导共同决策讨论。本研究旨在提供对这些预测模型和生物标志物测试在风险预测中新兴角色的简明概述，以促进与患者的对话。旨在协助临床医生评估个体患者风险，从而做出更明智的决策。

某些介质，例如可溶性生长因子和细胞因子等，与系统性硬化（SSc）的免疫病理生成相关。本研究旨在调查血清中血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-8（IL-8）、干扰素α（IFN-α）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的水平与SSc的临床表现和发病过程之间的关联。这项纵向观察研究纳入了43名SSc患者和24名健康受试者。在之前接受SSc治疗的患者中，测量了VEGF、IL-8、IFN-α和bFGF的血清浓度。在测量细胞因子的时间点上，回顾性分析了患者的病史以推断临床相关性，并在随访期间（中位数5年）评估了死亡或癌症的发生率。bFGF和IFN-α的浓度在SSc患者和对照组之间有差异（p < 0.01）。与此同时，器官受累和SSc表型对研究的细胞因子浓度没有影响，类似于系统性激素和/或免疫抑制剂的使用。然而，我们发现目前口服激素剂量与IL-8和bFGF的血清水平之间存在正相关。此外，血清中VEGF水平≥95.7 pg/mL和IFN-α水平≥3.6 pg/mL的患者更常需要环磷酰胺治疗，目前或过去需要（分别增多约3倍和4倍）。在随访期间，基线时明显升高的VEGF和IFN-α浓度与更高的癌症发生率（n = 4）相关，而升高的循环IL-8水平与死亡风险增加（n = 9）相关。与健康对照组相比，SSc组的血清bFGF和IFN-α浓度较高。接受环磷酰胺治疗或接受较高系统性激素剂量治疗的患者，即患有更严重的疾病类型，细胞因子水平升高。血清中升高的IFN-α和VEGF水平可能与癌症相关，而升高的循环IL-8水平可能与死亡风险增加相关。然而，需要进一步研究来验证我们的发现。

虽然CD19 CAR-T细胞治疗在B细胞恶性肿瘤中显示出显著的成功，但有相当比例的患者无法获得长期的临床反应。这可能受到个体CAR-T输注产品质量的影响。为了揭示一些信息，我们将临床结果与CAR-T细胞输注产品的特征进行了相关分析。在这个第二阶段的研究中，B细胞淋巴瘤（n=23）或白血病（n=1）患者接受了一或两次第三代CD19定向CAR-T细胞（2x108/m2）的输注。该临床试验已在clinicaltrials.gov注册，编号为NCT03068416。我们使用有针对性的单细胞RNA测序和多色流式细胞术研究了个体第三代CD19 CAR-T的转录组特征。在该研究中，两次CAR-T输注不比一次更好。对于CAR-T输注产品，我们发现具有高聚能力、高细胞毒性和细胞因子产生能力以及低功能失调特征的效应样CD8+CAR-T细胞与临床反应相关。长时间体外扩增对CAR-T生产过程中效应型CD8+CAR-T细胞的比例产生负面影响。我们确定了与反应相关的细胞内特征，可用作临床结果的指标。研究结果还可用作CAR-T生产实践的指南。

过敏性皮炎（AD）是一种严重的炎症性皮肤疾病，其特点是增高的炎性细胞因子水平，为炎症的恶性循环提供燃料。虽然与AD相关的炎症重组人表皮（RHE）模型已建立，但对其全面的了解仍然有限。为了揭示变化并确定与AD相关的炎症中的潜在关键基因，我们构建了受到包括多聚核苷酸多聚胞苷酸酸（polyinosinic-polycytidylic acid，Poly(I:C)），肿瘤坏死因子α（TNF-α），白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素13（IL-13）在内的炎症混合物刺激的RHE模型，并使用串联质谱标签-蛋白质组学和RNA-seq转录组学分析进行了检测。我们运用主成分分析（PCA）、基因本体论（Gene Ontology，GO）和基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路功能富集进行相关基因和蛋白质的分析。蛋白质-蛋白质相互作用网络有助于鉴定关键基因，并通过qPCR和western blot进行了进一步确认。我们观察到在炎症RHE中高表达了胸腺基质淋巴样成分（thymic stromal lymphopoietin）。本研究鉴定到了2369个差异表达基因和880个差异表达蛋白质，在混合物诱导组与正常对照组之间。共有248个重叠的符号在各种生物过程和信号通路中富集，包括角化鳞状囊叶、细胞间连接、钙离子结合、细胞外基质受体、萜类骨架生物合成和过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路等等。在这248个重叠的符号中，通过CytoHubba基于度数识别出了10个关键分子，即信号转导和转录激活子3（STAT3）、整合素亚基β1（ITGB1）、角质蛋白（FLG）、角质化鳞状花蛋白（IVL）、DEAD（Asp-Glu-Ala-Asp）盒多肽58（DDX58）、小富含脯氨酸蛋白1B（SPRR1B）、干扰素诱导的带螺旋C结构域1（IFIH1）、脱黏蛋白1（DSG1）、胶原蛋白XVIIα1链（COL17A1）和整合素亚基α6（ITGA6）。这些综合结果为AD的分子机制提供了有价值的见解，并提供了筛选用于AD治疗的化妆品配方的潜在工具。

人类心脏器官样体将极大地促进心血管疾病建模和人类多能干细胞来源心肌细胞（hPSC-CM）移植的发展。在这里，我们展示了通过电子导电硅纳米线（e-SiNWs）工程化的心脏器官样体显著增强了hPSC-CM治疗梗塞心脏的疗效。我们首先证明了e-SiNWs的生物相容性及其改善健康大鼠心肌微组织移植的能力。随后，将人类心脏器官样体与hPSC-CMs、非肌细胞支持细胞和e-SiNWs一起进行工程化。非肌细胞支持细胞增加了心脏器官样体对缺血的耐受性，而e-SiNWs显著改善了电传导能力。在移植入缺血/再灌注损伤的大鼠心脏后，纳米线心脏器官样体显著提高了移植的hPSC-CMs的收缩发展，诱导了强效的心脏功能恢复，并减少了不适应性左心室重塑。与相同损伤模型下的现代研究相比，使用20倍更低剂量的hPSC-CMs实现了更好的功能恢复，揭示了导电纳米材料和人类心脏器官样体在高效心脏修复方面的治疗协同作用。

微小RNA（miRNA）是一种小型非编码RNA，通过结合目标基因的3'非翻译区（UTR）在转录后调控基因表达。miRNA的异常表达可能导致多种疾病，包括癌症。结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。miRNA的差异表达等多个因素可能对疾病进展有严重影响。本研究旨在计算地鉴定和实验验证可能影响CRC进展的强miRNA候选者。对公开可得的基因表达微阵列数据集进行的in silico分析显示CRC中miR-1183明显上调。将mRNA微阵列表达数据与预测的miR-1183靶基因进行比较，确定了细胞周期进展基因1（CCPG1）为强相关的miR-1183靶基因。定量聚合酶链反应（qPCR）的表达分析验证了在结直肠癌组织中miR-1183与CCPG1之间的逆相关关系。CCPG1通过与Dbs（特异性Rho鸟苷酸交换因子）的PH/DH结构域相互作用，间接调节细胞周期。有趣的是，计算分析还显示miR-1183在肝癌和胃癌中也上调。这一发现值得关注，因为肝脏和胃部是结直肠癌和肝细胞癌的主要转移部位。这一新发现凸显了miR-1183失调在原发性CRC之外的更广泛影响，可能作为有价值的预后标记和原发性和转移性CRC的治疗靶点。版权所有：© 2023 Fatima等。本文是根据创作共用许可证分发的开放获取文章，在保留原作者和出处的情况下，允许在任何媒介中自由使用、分发和复制。

CAR T细胞扩增的幅度与临床功效相关。虽然细胞因子可以增强CAR T细胞增殖，但全身给药的细胞因子可能导致毒性反应。为了在减轻毒性的同时获取细胞因子信号的益处，我们设计了构成活性的合成细胞因子受体嵌合体（构成性涡轮结构域），以一种特异于CAR T细胞的方式进行信号传递。涡轮结构域的模块化设计使单个同源二聚体受体嵌合体产生多样的细胞因子信号输出，并且允许多路复用不同的细胞因子信号。含有IL-2/15Rβ源信号域的涡轮结构域紧密模拟了IL-15的信号传递，并增强了CAR T细胞的效能。靶向BCMA的异基因涡轮CAR T细胞未显示任何异常增殖征象，但展示出增强的扩增能力和抗肿瘤活性，延长了小鼠模型中的存活时间，并防止骨髓外复发。这些结果展示了构成性涡轮结构域实现CAR T细胞的选择性增强的潜力，并证明了异基因BCMA涡轮CAR T细胞的安全性和有效性，支持在多发性骨髓瘤中进行临床评估。

胶质母细胞瘤（GBM）干细胞样细胞（GSCs）对于GBM的发生和治疗抗药性至关重要。越来越多的证据支持长链非编码RNA（lncRNAs）具有促进肿瘤功能，但它们在GSCs中的作用仍不明确。通过将CRISPRi筛选与多组学方法结合，我们发现了一个由lncRNA DARS1-AS1控制的转录后调控回路，促进了GBM细胞/GSCs的恶性特性。DARS1-AS1的耗竭抑制了GBM细胞/GSCs的增殖和GSCs的自我更新，延长了原位GBM模型的生存时间。DARS1-AS1耗竭还削弱了同源重组（HR）介导的双链断裂（DSB）修复，并增强了GBM细胞/GSCs的放射敏感性。在机制上，DARS1-AS1与YBX1相互作用，促进目标mRNA的结合和稳定化，形成一个混合的转录后调控正反馈环，上调了G1-S转换的关键调控因子的表达，包括E2F1和CCND1。DARS1-AS1/YBX1还稳定了FOXM1的mRNA，这是一个调控GSC自我更新和DSB修复的主要转录因子。我们的发现表明，DARS1-AS1/YBX1轴可能是GBM对放射治疗/HR缺陷靶向治疗敏感化的潜在治疗靶点。

核受体协同激活因子2（Ncoa2）是Ncoa家族的共激活因子之一，我们先前的研究表明Ncoa2调控诱导性调节性T细胞的分化。然而，目前不清楚Ncoa2是否在CD8+ T细胞功能中起作用。在本研究中，我们展示了Ncoa2通过上调PGC-1α表达来增强线粒体功能，从而促进CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫应答。缺乏T细胞内Ncoa2的小鼠（Ncoa2fl/fl/CD4Cre）在人工移植的MC38肿瘤模型中显示出免疫应答缺陷，伴随着显著减少的肿瘤浸润CD8+ T细胞和降低的IFNγ产生。一致地，从Ncoa2fl/fl/CD4Cre小鼠中获取的CD8+ T细胞，在移植到Rag1-/-小鼠后无法排斥肿瘤。此外，对TCR刺激的反应中，Ncoa2fl/fl/CD4Cre CD8+ T细胞未能增加线粒体质量，显示出受损的氧化磷酸化以及PGC-1α表达下降，后者是线粒体生成和功能的主要调控因子。机械地讲，T细胞活化诱导的CREB磷酸化触发Ncoa2的招募，从而促使其与增强子结合，进而刺激PGC-1α的表达。在Ncoa2fl/fl/CD4Cre CD8+ T细胞中强制表达PGC-1α可恢复线粒体功能、T细胞活化、IFNγ产生和抗肿瘤免疫力。本研究为基于Ncoa2调节的治疗策略在调节CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答方面提供了新的线索。

肿瘤细胞被T细胞浸润是固态肿瘤成功免疫疗法的前提。在本研究中，我们调查了肿瘤靶向放射治疗对嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法肿瘤浸润、积累和疗效的影响，采用临床相关模型（胸腔间皮瘤和非小细胞肺癌）。我们在系统给予基于纤维蛋白素的CAR T细胞之前使用非消融剂量的肿瘤靶向放射治疗，以评估T细胞在肿瘤原发和远隔部位的浸润、增殖、抗肿瘤疗效和功能持久性。靶向肿瘤的非消融剂量放射治疗促进了CAR T细胞的早期高浸润、增殖和功能持久性。靶向肿瘤的放射治疗促进了浸润的T细胞中肿瘤趋化因子和趋化因子受体的表达，并导致高表达趋化因子受体的高强度CAR T细胞的亚群浸润到疾病的远隔部位，增强了CAR T细胞的抗肿瘤疗效。增强的CAR T细胞疗效在表达高水平纤维蛋白素的胸腔间皮瘤和混合表达纤维蛋白素的肺癌模型中均得到了证实，而这两种恶性肿瘤通常都使用放射治疗作为标准治疗手段。我们的结果强烈暗示，靶向肿瘤的放射治疗可能会大幅提高固态肿瘤CAR T细胞疗法的疗效。根据我们的观察，我们提出了一种“三明治”细胞疗法的转化策略，该策略将转移部位靶向放射治疗与CAR T细胞结合，从而解决困扰CAR T细胞系统输送的障碍，实现区域治疗方案。