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肿瘤
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Sep
SarahEUmetsu,SanjayK...
Evaluating Liver Biopsies with Well-Differentiated Hepatocellular Lesions.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
肝脏病变的针核活检可能具有挑战性，特别是在材料有限的情况下。而良性分化的肝细胞性病变的鉴别诊断包括局灶性结节性增生、肝细胞腺瘤和非肝硬化肝脏中的良性分化肝细胞癌（HCC），而在肝硬化肝脏中，鉴别诊断的主要考虑因素是异型结节和良性分化肝细胞癌。本综述的第一部分着重介绍了对鉴别诊断有用的组织化学和免疫组织化学染色以及分子检测方法。第二部分描述了肝细胞腺瘤亚型的特征，并重点探讨了常见的临床病理学情景中的鉴别诊断。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Aug 03
NathaliadeAngelisdeC...
Prevalence and clinical implications of germline pathogenic variants in cancer predisposing genes in young patients across sarcoma subtypes.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
肉瘤是一种罕见而多样的癌症群，主要发生在年轻人身上，然而大多数情况下，其潜在遗传基因原因仍不清楚。本研究使用具有113个或126个癌症易感基因（CPG）的多基因面板对177名患有软组织或骨肉瘤的儿童、青少年和年轻成年人的生殖DNA进行了测试，以描述有致病/可能致病变异（GPV）的基因型的普遍性。随后，对部分肿瘤进行杂合性缺失（LOH）评估测试，以研究这些变异的临床和分子意义。结果显示，38名患者（21.5%）的GPV检测为阳性（其中儿童为15.8%，青少年和年轻成年人为21.6%），其中有15.2%出现了主导型CPG变异。这些变异发现在先前与患肉瘤风险有关的基因（TP53、RB1、NF1、EXT1/2）中，但也出现在风险仍在出现/有限的基因（ERCC2、TSC2和BRCA2）以及未知的基因（PALB2、RAD50、FANCM等）中。GPV检出率在肉瘤亚型间的变化为0%至33%，GPV携带者患有多个原发肿瘤的可能性较非携带者更高（21.1%×6.5%；p=0.012）。在GPV携带者的肿瘤中，野生型等位基因的丧失检出率为48%，大部分检出于明确定与肉瘤风险相关的基因中。我们的研究结果揭示，许多年轻肉瘤患者携带CPG中的GPV，凸显了建立适当的遗传筛查策略以及针对这类个体及其家庭的紧迫性。©作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC下允许再次使用。不允许商业再利用。由BMJ出版。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Aug 03
PriyankaJoshi,Akansh...
Recent updates on clinical developments of curcumin and its derivatives.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
自然多酚类化合物姜黄素（Curcumin），来源于姜黄（Curcuma longa L.），受到全球各地多个研究者的广泛关注，并已在临床层面上证实其在管理多种疾病中的巨大潜力。姜黄素的潜在作用机制涉及多种分子靶点的调节，包括炎症因子、转录因子、凋亡基因、生长因子、氧化应激生物标志物和蛋白激酶。临床试验表明，姜黄素作为辅助药物显著提高了多种已证实药物在关节炎、神经退行性疾病、口腔感染和胃肠疾病管理中的疗效。此外，临床研究表明，姜黄素通过调节信号分子（包括NF-kB、细胞因子、C-反应蛋白、前列腺素E2、Nrf2、HO-1、ALT、AST、激酶和血液指标）被认为是预防和/或治疗各种癌症的适当候选药物。本文重点介绍了关于姜黄素及其衍生物在多种疾病管理中进行的临床试验，并为未来的研究提供最新进展，以弥补当前存在的研究空白，推动姜黄素在具有不同病理状态的临床对象中的应用。© 2023 John Wiley & Sons Ltd.
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Aug
Ya-XianWu,ShanXing,Y...
Multiple TMA-aided CRISPR/Cas13a platform for highly sensitive detection of IL-15 to predict immunotherapeutic response in nasopharyngeal carcinoma.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗已被推荐作为难治性复发和/或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗方法，然而，患者的反应存在差异，迫切需要预测性生物标志物。我们从四种白细胞介素中选择了血清白细胞介素-15（sIL-15）作为候选生物标志物，然而大多数患者的sIL-15水平太低，以至于无法通过常规方法检测到，因此需要构建一种高灵敏度的方法来检测sIL-15，以选择能够从ICIs中获益最多或最少的NPC患者。通过结合引物交换反应（PER）、转录介导扩增（TMA）和免疫- PER- TMA- CRISPR/Cas13a系统，我们开发了一种新型的多信号放大平台，检测限度为32 fg/mL，比ELISA灵敏度高153倍。这种平台具有高特异性、重复性和通用性。当应用于两个独立的130个NPC血清队列时，sIL-15的预测价值在两个队列中都准确（曲线下面积：训练，0.882；验证，0.898）。此外，较低的sIL-15水平与较差的无进展生存相关（训练，HR：0.080，p<0.0001；验证，HR：0.053，p<0.0001）。本研究提出了一种简单且灵敏的sIL-15检测方法，为NPC患者的个体化免疫治疗提供了新的见解。© 作者（或其雇主）2023年授权再使用CC BY-NC。不得进行商业再利用。详见权益和权限。由BMJ出版。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Aug
AlvaroMarcosRubio,Ce...
Circulating immune cell dynamics as outcome predictors for immunotherapy in non-small cell lung cancer.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用持续改变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，这些药物正在评估疾病的每个阶段。与这些进展相比，有关可靠的预测性生物标志物在治疗效果上能向临床医生提供信息的进展却很少。所有目前用于预测结果的生物标志物，包括PD-L1、肿瘤突变负荷或复杂免疫基因表达签名，都需要获得肿瘤组织。除取样程序的侵入性外，肿瘤组织活检的其他缺点还包括无法捕获肿瘤的完整空间异质性和进行长期治疗跟踪的困难。一个概念出现了，在离肿瘤远处发展的全身免疫事件反映了免疫治疗的局部响应或耐药性。对外周血免疫细胞亚群进行全面分析可以解读这种癌症的“宏环境”的重要性，这一点在几个尖端的临床前研究中已经得到证实，并得到免疫检查点抑制剂治疗患者有趣数据的支持。在这篇综述中，我们将提供基于血液免疫细胞为基础的生物学理论，用以指导免疫治疗适应于NSCLC患者的治疗决策。最后，我们将描述一些新技术，以促进发现更多可能成为预测性生物标志物的免疫细胞亚群，并就将这种分析方法带入近期常规临床护理中的途径和尚需解决的挑战进行讨论。© 作者（或其雇主）2023年的著作。在CC BY-NC下许可再使用。不允许商业再使用。由BMJ出版。
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Journal for ImmunoTherapy of Cancer
2023 Aug
MathildeBeaufils,Vin...
Dysthyroidism during immune checkpoint inhibitors is associated with improved overall survival in adult cancers: data mining of 1385 electronic patient records.
Journal for ImmunoTherapy of Cancer
甲状腺功能失调（DT）是免疫检查点抑制剂（ICIs）的常见毒副作用，先前的研究表明，甲状腺功能失调（DT）可能与ICI的疗效相关。本回顾性研究使用新一代数据挖掘解决方案ConSoRe，从法国马赛市Paoli-Calmettes研究所的成年癌症患者接受ICI治疗的电子病历中提取数据。每个DT都经过验证，只保留ICI诱发的DT。采用Kaplan-Meier方法（对数秩检验）和Cox模型进行生存分析。为了解决不可避免的时间偏差，进行了条件里程碑分析（2个月和6个月），结合时变Cox模型。数据提取确定2011年至2021年间共有1385名接受ICI治疗的患者。DT与改善总生存期相关（HR为0.46，95％CI为0.33至0.65，p<0.001），DT组的中位总生存期为35.3个月，非DT组（NDT）的中位总生存期为15.4个月。使用6个月里程碑分析，DT的生存影响保持一致，DT组的中位总生存期为36.7个月（95％CI为29.4至不报告）和NDT组的25.5个月（95％CI为22.8至27.8）。在多变量分析中，DT与改善总生存期独立相关（HR为0.49，95％CI为0.35至0.69，p=0.001）。在时变Cox模型中进行调整后，这一关联仍然显著（调整HR为0.64，95％CI为0.45至0.90，p=0.010）。此外，与孤立DT患者相比，DT并发其他免疫相关不良事件的患者具有增加的总生存期，中位总生存期分别为38.8个月和21.4个月。数据挖掘确定了大量ICI诱发DT患者，考虑到不可避免的时间偏差，与改善总生存期相关。© 作者（或其雇主）2023。在CC BY-NC许可下允许再使用。不得进行商业再使用。由BMJ出版。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
AlexandraUZezulin,Da...
RUNX1 is required in granulocyte-monocyte progenitors to attenuate inflammatory cytokine production by neutrophils.
Epigenetics & Chromatin
RUNX1转录因子在与骨髓增生异常综合征和白血病相关的家族性血小板紊乱症 (Familial platelet disorder with associated myeloid malignancy，FPDMM)以及散发性骨髓增殖异常综合征和白血病中发生突变。已证明RUNX1能够调节多种细胞类型中的炎症反应。在这里，我们展示了RUNX1在粒细胞-单核细胞前体 (Granulocyte-Monocyte Progenitors, GMPs) 中的必要性，以在中性粒细胞中表观遗传抑制两个炎症信号通路：Toll样受体4 (Toll-like Receptor 4, TLR4) 和类型I干扰素 (Type I Interferon, IFN) 信号通路。GMPs中的RUNX1缺失通过增加TLR4共受体CD14的表达，增强了中性粒细胞对TLR4配体脂多糖 (Lipopolysaccharide, LPS) 的炎症反应。当RUNX1删除后，与TLR4和类型I干扰素信号通路中的编码蛋白的基因结合的Cd14和其他基因的染色质可及性增加。当RUNX1丧失时，粒细胞-单核细胞前体和中性粒细胞中获得可及性的染色质富集了类型I干扰素信号转导蛋白（Signal Transducer and Activator of Transcription, STAT1::STAT2）和干扰素调节因子 (Interferon Regulatory Factors, IRFs) 的转录因子足迹。STAT1::STAT2和IRF位点也富集在RUNX1缺失的GMPs和中性粒细胞的转座子染色质中。我们得出结论，RUNX1在GMPs中的缺失的一个重要直接效应是类型I干扰素和TLR4信号通路的解抑制，导致固定的失调先天免疫状态。© 2023 Zezulin et al.; 由Cold Spring Harbor Laboratory Press出版。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
XiaojingWang,YanhuaG...
Therapeutic targeting of FUBP3 phase separation by GATA2-AS1 inhibits malate-aspartate shuttle and neuroblastoma progression via modulating SUZ12 activity.
Epigenetics & Chromatin
苹果酸 - 天冬氨酸穿梭（Malate-aspartate shuttle，MAS）对于肿瘤的糖酵解和能量代谢至关重要，然而在儿童期最常见的颅外恶性肿瘤神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）中，其调控机制仍未被阐明。通过分析多组学数据，发现GATA结合蛋白2（GATA2）及其反义RNA 1（GATA2-AS1）在NB进展过程中抑制MAS。机制研究揭示，GATA2抑制了谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2（glutamic-oxaloacetic transaminase 2，GOT2）和苹果酸脱氢酶2（malate dehydrogenase 2，MDH2）的转录。作为受RNA结合基序蛋白15介导的N6-甲基腺苷酸甲基化不稳定的长非编码RNA，GATA2-AS1与远上游元件结合蛋白3（far upstream element binding protein 3，FUBP3）结合，抑制其液-液相分离和与SUZ12（suppressor of zest 12）的相互作用，导致SUZ12的活性降低，从而使得GATA2和其他肿瘤抑制因子的上调发生于表观遗传学层面。营救实验揭示，GATA2-AS1通过抑制FUBP3与SUZ12之间的相互作用来抑制MAS和NB进展。临床前研究结果显示，携带GATA2-AS1的慢病毒抑制了NB异种移植瘤的MAS、厌氧酵解和侵袭行为。值得注意的是，低GATA2-AS1或GATA2表达和高FUBP3、SUZ12、GOT2或MDH2水平与NB患者不良预后有关。这些发现表明，GATA2-AS1通过调节SUZ12的活性来抑制FUBP3的液-液相分离，从而抑制MAS和NB的进展。© 2023年。作者，独家授权于施普林格自然有限公司。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
MichaelWRudloff,Paul...
Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division.
Epigenetics & Chromatin
癌症患者中的肿瘤特异性CD8+T细胞（TST）功能失调，无法阻止癌症进展。TST功能失调，也被称为衰竭，被认为是由于慢性T细胞抗原受体（TCR）刺激持续几天到几周所致。然而，在激活几小时内，关于CD8+T细胞功能、细胞分裂和表观遗传重塑之间的相互作用我们了解甚少。本研究评估了肿瘤负荷小鼠和急性感染小鼠中早期CD8+T细胞分化、细胞分裂、染色质可及性和转录。令人惊讶的是，尽管经历了强烈的激活和增殖，TST在细胞分裂之前就几乎完全失去了效应器功能，并且获得了与较后期功能失调/衰竭相关的染色质可及性特征。此外，持续的肿瘤/抗原暴露会导致渐进性表观遗传重塑，形成了这种功能失调的“印记”。我们的研究揭示了在肿瘤与感染背景下，在细胞分裂之前T细胞命运选择的快速分歧。© 2023年，作者（们）在Springer Nature America, Inc.的独家许可下发布。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
MingJi,XiaojiangXu,Q...
Methionine restriction-induced sulfur deficiency impairs antitumour immunity partially through gut microbiota.
Epigenetics & Chromatin
甲硫氨酸（MR）是含硫的必需氨基酸，据报道，限制MR可以抑制肿瘤生长并提高在几种临床前期环境中的治疗反应。然而，在完整免疫系统情况下，MR如何影响癌症进展还不清楚。在这里，我们报告了在免疫功能受损的小鼠中抑制肿瘤生长的同时，MR可以减少T细胞的数量，加重肿瘤生长，并损害免疫治疗对肿瘤的反应，这在免疫功能健全的雄性和雌性小鼠中得到验证。机制上，MR降低了微生物产生的硫化氢，而硫化氢对免疫细胞的存活和激活至关重要。膳食补充硫化氢给体或前体，或者甲硫氨酸可以刺激抗肿瘤免疫并抑制肿瘤进展。我们的研究揭示了MR、硫缺乏和抗肿瘤免疫之间意想不到的负面相互作用，并进一步揭示了肠道菌群在介导这种相互作用中的重要作用。我们的研究表明，MR可能的抗癌益处需要同时考虑菌群和免疫系统。© 2023。这是美国政府工作，未受版权保护；可能适用外国版权保护。
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