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肿瘤
Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
MusaIdris,LouisCouss...
Promoter hypermethylation of neural-related genes is compatible with stemness in solid cancers.
Epigenetics & Chromatin
DNA甲基化是一个调节基因表达的表观遗传特征，其失调在癌症中观察到。我们先前在结肠癌中鉴定了与神经相关的DNA甲基化指纹，其中大部分顶级高甲基化和下调的基因在神经系统中有已知功能。为了评估这一特征在癌症发生中的存在和相关性，我们考虑了The Cancer Genome Atlas（TCGA）中可用的16种实体癌症类型。所有测试的癌症都显示出在高甲基化基因中神经相关基因的显著富集。这一特征已经存在于两种癌前组织类型，并且不能通过潜在混杂因素，如双价状态或肿瘤纯度来解释。对结肠癌中的神经相关DNA甲基化特征进行进一步的表征显示，这些基因在神经分化过程中过表达。最后，上游调控因子的分析确定了RE1寂静转录因子（REST）作为该DNA甲基化特征的潜在调节因子。我们的研究确认了神经相关DNA甲基化指纹在各种癌症中的存在，这些基因与神经分化有关，并指出REST可能是这一机制的调节者。我们提出，这一指纹表明DNA甲基化参与了癌细胞中神经干细胞特性的保留。© 2023. BioMed Central Ltd., part of Springer Nature.
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Epigenetics & Chromatin
2023 Jul 23
SepidehMirzaei,Bijan...
Molecular profile of non-coding RNA-mediated glycolysis control in human cancers.
Epigenetics & Chromatin
糖酵解是癌症的一个常见特征，它负责提供足够的能量以确保生长。抑制糖酵解有利于减少肿瘤的生长。糖酵解在癌症中的刺激/抑制受非编码RNA（ncRNA）的严密调控。ncRNA对糖酵解的调控能够影响肿瘤的增殖和治疗反应。miRNA能够失活糖酵解酶并抑制信号网络，从而诱导糖酵解的进行。通过调控糖酵解，miRNA能够影响治疗反应。lncRNA和circRNA遵循相同的途径，通过靶向糖酵解，它们影响肿瘤的进展和治疗反应。值得注意的是，lncRNA和circRNA在调控肿瘤细胞中的糖酵解机制时与miRNA竞争。此外，ncRNA介导的糖酵解机制调控可以影响到身体器官的转移。调控糖酵解的ncRNA在癌症患者中是可靠的生物标志物，而更重要的是，由于存在于体液中，外泌体中的ncRNA是非侵入性的生物标志物。版权所有 © 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Jul 19
XinyueXing,WanqingZh...
Tracking intracellular nuclear targeted-chemotherapy of chidamide-loaded Prussian blue nanocarriers by SERS mapping.
Epigenetics & Chromatin
新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物奇达莫德（CHI）已被证明通过表观遗传学机制调控与肿瘤发生相关的基因表达。然而，诸如非靶向性、细胞内积累差和核进入效率低等副作用严重限制了其治疗效果。双靶向纳米药物传递系统被提出作为解决方案。在这里，我们基于Prussian蓝（PB）纳米载体开发了一种载药纳米系统，结合表面增强拉曼散射（SERS）追踪功能和癌细胞/核靶向化疗能力。通过无背景SERS映射的特性，PB纳米载体可作为追踪试剂定位细胞内CHI。靶向分子的结合特异性增强了CHI载荷PB纳米载体的癌细胞/核内摄取和化疗效果。体外细胞毒性实验明确显示构建的CHI载荷PB纳米载体对Jurkat细胞的增殖具有显著抑制作用。此外，与CHI载荷PB纳米载体一起孵育的Jurkat细胞的SERS光谱分析显示明显的细胞凋亡特征：DNA骨架碎裂，染色质解聚，组蛋白乙酰化和核小体构象变化。重要的是，这种CHI载荷PB纳米载体将为淋巴母细胞白血病靶向化疗提供新的思路。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.。保留所有权利。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 01
ElaheAbdollahi,Hosse...
Epigenetic regulation of circ-HIPK3, circ-PVT1, miR-25, and miR-149 in radiosensitivity of breast cancer.
Epigenetics & Chromatin
评估放射疗法（RT）之前细胞的放射敏感性可以帮助选择适当的治疗方案，减少接受放射暴露的患者中不良副作用的发生率。在本研究中，我们收集了来自已被诊断为浸润性导管癌乳腺癌（IDC）的60名女性的血样。患者的平均年龄为47 ± 9.93岁。此外，该研究还包括20名健康女性，平均年龄为44.43 ± 6.7岁。使用标准G2测定法进行预测细胞对辐射的反应。在60个样本中，G2测定法确定了20名乳腺癌患者表现出放射敏感性。因此，最终在两个包含各20名对象的等价队列中进行了分子调查，其中一个具有细胞放射敏感性，另一个则没有。使用定量聚合酶链反应（qPCR）评估了周围血单核细胞（PBMCs）中miR-149、miR-25、circ-PVT1和circ-HIPK3的表达水平。使用受试者工作特征（ROC）曲线评估了RNA的敏感性和特异性。进行二元logistic回归分析，以研究RNAs与BC和BC患者中的细胞放射敏感性（CR）之间的关系。结果显示，被诊断为BC的个体中circ-HIPK3和circ-PVT1明显上调。circ-HIPK3和circ-PVT1的水平与BC患者的CR直接相关。ROC曲线的分析表明，circ-HIPK3和circ-PVT1在准确预测BC和BC患者的CR方面具有良好的特异性和敏感性。二元logistic回归分析的结果表明，circ-HIPK3和circ-PVT1是预测BC和CR的有效指标。ROC曲线和二元logistic回归分析的结果表明，miR-25是仅适用于BC患者的可靠预测指标。我们的研究表明，circ-HIPK3、circ-PVT1和miR-25可能参与BC的调控过程。循环RNA circ-HIPK3、circ-PVT1以及miR-25等重要生物标志物有望成为预测BC的良好指标。此外，circ-HIPK3和circ-PVT1有潜力成为预测BC患者的CR的生物标志物。版权所有 © 2023。Elsevier Inc. 发表。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 01
MargaridaSantos,JeeW...
CARM1 Arginine Methyltransferase as a Therapeutic Target for Cancer.
Epigenetics & Chromatin
CARM1是一种精氨酸甲基转移酶，可以进行翻译后修饰，调控多个水平的RNA产生和加工。它的底物包括组蛋白、转录因子、转录共激活因子和剪接因子等。CARM1在许多不同类型的癌症中过度表达，并且常常促进作为转化细胞状态驱动因子的转录因子程序，这个过程被称为转录因子依赖性。针对这些致癌转录因子途径是困难的，但可以通过消除它们依赖的关键共激活因子的活性来解决。CARM1广泛表达，并且其基因敲除对胚胎发育的影响较精氨酸甲基转移酶PRMT1和PRMT5的基因缺失要小，这表明靶向CARM1可能具有良好的耐受性。在这里，我们将总结从小鼠研究中获得的CARM1的正常体内功能，扩展由CARM1调控的转录途径，并强调最近在不同生物环境中鉴定CARM1的致癌特性的研究。本综述旨在引发对开发针对CARM1的人类药物治疗的兴趣，因为目前尚无用于临床试验的CARM1抑制剂。版权所有 © 2023 作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 03
YalanDai,XinyiZhang,...
Anoikis resistance--protagonists of breast cancer cells survive and metastasize after ECM detachment.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
乳腺癌是全球发病率最高的肿瘤类型之一。无论是何种类型的乳腺癌，转移是导致恶性预后的关键原因。缺乏与原生环境相连的细胞死亡（一种称为离环死）是转移的外因内行过程，其始于整合素-细胞外基质（ECM）和钙粘蛋白-细胞等胞质连接器的破裂。该破裂之后会导致胞内细胞骨架和信号通路的变化，最终激活半胱氨酸蛋白酶并引发程序性细胞死亡。发展出离环死抵抗性表型是肿瘤转移的关键初始步骤。乳腺癌利用一系列基质反应以抑制肿瘤细胞的离环死。全面研究离环死抵抗机制，可为预防和逆转乳腺癌转移提供策略。本综述首先阐述了离环死的生理机制，阐明了正常乳腺细胞粘附丧失后由体外向体内发生的信号通路、细胞骨架和蛋白靶点的变化。此外，还讨论了乳腺癌发展过程中各种空间结构的病理改变引起的特定离环死抵抗机制。此外，总结了乳腺癌在离环死抵抗发展中的靶点基因位点。最后，综合了文献报道的与离环死相关的微小RNA和靶向药物，其中角蛋白是功能上最全面的。视频摘要。©2023. BioMed Central Ltd. Springer Nature的一部分。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jul 25
WeiXie,LodoeLama,Xue...
Arabinose- and xylose-modified analogs of 2',3'-cGAMP act as STING agonists.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
核酸激活因子刺激剂（STING激动剂）是作为疫苗佐剂和抗肿瘤免疫刺激剂的有希望的候选物。STING最有效的天然激动剂2',3'-环磷酸鸟苷酸（2',3'-cGAMP）易受核酸酶介导的内在代谢不稳定性的影响，从而限制了其临床疗效。在这里，我们报告一类新的化学合成的2',3'-cGAMP的糖修饰类似物，包含阿拉伯糖和木糖糖衍生物，这些类似物与小鼠和人类STING等位基因具有高亲和性。共结晶结构证明这些类似物作为2',3'-cGAMP的模拟物，诱导了人类STING的“闭合”构象。这些类似物在人体血清中表现出明显的对ENPP1介导的水解的抵抗能力，并保持从人类THP1细胞中诱导IFN-β分泌的类似效力。阿拉伯糖和木糖修饰的2',3'-cGAMP类似物开辟了一种新的策略，以克服天然核酸背骨环状核苷酸易受核酸酶介导脆弱性的困境，同时具有高转化潜力作为抗癌治疗药物和疫苗佐剂。版权所有 © 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 01
NehaRRaghani,DishaDS...
Combating relapsed and refractory Mantle cell lymphoma with novel therapeutic armamentarium: Recent advances and clinical prospects.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
曼托细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型，占据所有病例的5％。由于其凶性因素，它是一种不可治愈的疾病，并在密集治疗方案下持续复发。研究和药物发现的进展已将治疗策略从传统化疗转变为靶向药物和免疫疗法。布鲁顿酪氨酸激酶的角色的确立，导致了第一代BTK抑制剂伊布替尼布的开发，及其继任者。基于调理方案的免疫治疗剂如伊布替莫布也已证明具有良好的毒性剖面下可有效应答。唯一获批的CAR T细胞疗法布雷躄卡自身粒细胞，已证实对儿童和成人的复发/难治性MCL有益。本文回顾了一些可能有助于更新当前方法的治疗方法，并总结了一些少在试验中研究的杂项药物，可以缓解传统治疗中观察到的倒退。数据可获得性：本研究期间生成和/或分析的数据可根据合理的要求从通讯作者那里获得。版权©2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 01
NuannuanLi,TianyuZha...
Homotypic targeted nanoplatform enable efficient chemoimmunotherapy and reduced DOX cardiotoxicity in chemoresistant cancer via TGF-β1 blockade.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
报道了广谱抗肿瘤活性的阿霉素（DOX）能够引起有效的免疫细胞死亡（ICD）效应。然而，严重的心脏毒性和化疗抵抗严重限制了DOX的广泛临床应用。在这里，我们首次设计了一种生物启发的纳米平台，通过DOX共轭聚乙烯亚胺（PEI-DOX）、癌细胞膜（CCM）和TGF-β1 siRNA（siTGF-β1）的共组装，既能克服DOX的缺点，又能高效调控肿瘤微环境，防止肿瘤进展和转移。实验研究证实了PEI-DOX的pH敏感性以及CCM的同源靶向和免疫逃避能力，从而增强了DOX和siTGF-β1在肿瘤部位的积累。此外，生物启发的纳米平台还能改善siTGF-β1的稳定性并促进其逃脱内质网。所有这些效应确保了siTGF-β1在肿瘤部位的有效沉默，进一步调节化疗耐药和免疫抑制的肿瘤微环境，与DOX产生协同效应以防止肿瘤进展和转移。此外，即使被困在心脏组织中，siTGF-β1也能抑制DOX诱导的TGF-β1和ROS的产生，从而减轻心肌损伤。因此，我们设计的这种新型生物启发的纳米递送系统可能是一种具有有效的化疗免疫疗法的有前途的纳米平台，用于改善DOX诱导的心脏毒性和对抗化疗耐药癌症的肿瘤生长和转移。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.发表。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 01
BárbaraBetônicoBerg,...
Anandamide reduces the migration of lymphocytes to the intestine BY CB2 activation and reduces TNF-α in the target organs, protecting mice from graft-versus-host disease.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
移植物抗宿主病（GVHD）是骨髓移植的一个严重的炎症疾病，通常作为二次并发症出现。目前的治疗方法有效性有限，无法在炎症和移植物抗肿瘤效应之间取得平衡。在本研究中，我们调查了内源性大麻素阿内酰胺对GVHD的复杂病理学的影响。我们评估了不可逆脂肪酸胺酯水解酶抑制剂或外源性阿内酰胺的效果，发现它们增加了GVHD小鼠的生存率，减少了临床症状。在GVHD小鼠的肠道中，外源性阿内酰胺的治疗还导致CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+细胞数量的减少，从而减少了CD3+CD4+和CD3+CD8+细胞的激活，如通过增强的T细胞共刺激分子CD28的表达进行评估。在GVHD小鼠的肠道中，外源性AEA还能够减少TNF-α的水平，并增加IL-10的含量。在肝脏中，外源性AEA能够减少损伤，降低TNF-α的水平和CD3+CD8+细胞的数量。有趣的是，阿内酰胺减少了Mac-1α的表达，降低了移植细胞在肠系膜静脉中的粘附能力。这些作用被CB2选择性激动剂JWH133所模拟，并被CB2拮抗剂的治疗所废除。此外，阿内酰胺治疗引起的生存效应与CB2受体相关，因为CB2拮抗剂废除了生存效应。本研究显示了CB2受体在通过阿内酰胺治疗对GVHD炎症反应的调节中的关键作用，阿内酰胺是最重要的内源性大麻素。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发表。
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