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肿瘤
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
2023 Aug 03
MarinaCapece,AnnaTes...
A novel auxin-inducible degron system for rapid, cell cycle-specific targeted proteolysis.
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
细胞周期不同阶段蛋白生物功能的区分受限于缺乏不需要预处理干扰细胞周期进程的实验方法。因此，感兴趣蛋白的潜在特定周期生物功能可能受到细胞处理效应的偏倚。OsTIR1/生长素诱导降解子系统（AID）可在接触植物激素生长素后“按需”选择性和可逆地降解蛋白。在目前的格式下，这种技术无法专门地研究细胞周期中一个阶段的急性蛋白耗竭效应，因为生长素同样影响所有处理过的细胞，无论它们的增殖状态。因此，AID系统需要与细胞同步技术相结合，这可以改变所研究的细胞群体的基本生物状态，就像以前可用的方法一样。在这里，我们介绍了一种新的基于细胞周期状态调控OsTIR1水平的AID系统（ROLECCS系统），它能在细胞周期的特定阶段诱导转染的外源和内源基因敲除靶蛋白的蛋白水解作用。我们通过降低TP53蛋白水平验证了ROLECCS技术，TP53是最研究的肿瘤抑制基因之一，在细胞周期进程中有广泛的作用。通过使用我们的新工具，我们观察到TP53降解与微核数增加相关，而这个表型仅在细胞周期的S/G2/M阶段丧失TP53时才能实现，而在G1阶段则不然。因此，我们提议使用ROLECCS系统作为研究靶蛋白在细胞周期特定阶段可能发挥的不同作用的一种新的改进方式。© 2023. 作者，授予ADMC（Associazione Differenziamento e Morte Cellulare）排他许可。
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CANCER GENE THERAPY
2023 Aug 03
FanLiang,HongyanXu,H...
Patient-derived tumor models: a suitable tool for preclinical studies on esophageal cancer.
CANCER GENE THERAPY
食管癌（EC）是全球第十常见的癌症，具有较高的发病率和死亡率。其主要亚型包括食管鳞状细胞癌和食管腺癌，通常在晚期被诊断出来。生物缺陷、临床前模型无法完全总结多因素的病因、肿瘤微环境的复杂性和肿瘤的遗传异质性严重限制了EC的临床治疗。EC患者来源的模型不仅保留了原始肿瘤的组织结构、细胞形态学和分化特征，还保留了肿瘤的异质性。因此，与其他临床前模型相比，它们能更好地预测候选药物的疗效，探索新的生物标志物，与临床试验结合，并有效改善患者预后。本综述讨论了建立患者来源模型和基因工程小鼠模型，特别是患者来源异种移植模型的方法和动物。它还讨论了它们作为临床前实验研究工具的优势、应用和局限性，为食管癌的精确个体化治疗提供重要参考，并改善患者预后。©2023年。作者，独家授权给Springer Nature America公司。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Aug 03
ValentineMMacaulay,S...
A Phase Ib/II study of IGF-neutralising antibody xentuzumab with enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
本多中心、开放标签、Ib/II期临床试验评估了胰岛素样生长因子（IGF）1/2中和抗体xentuzumab加艾赛替胺治疗转移性去势抵抗的前列腺癌（mCRPC）。该试验包括Ib期逐步增加和扩大部分以及随机分组的II期部分，对比艾赛替胺单独治疗。Ib期逐步增加、Ib期扩大和II期部分的主要终点是最大可耐受剂量（MTD）、前列腺特异性抗原反应和调查员评估的无进展生存期（PFS）。Ib期逐步增加和II期部分患者在多塞他赛/阿比特龙治疗后或疾病进展后。在Ib期逐步增加阶段（n = 10），未报告剂量限制性毒性，确定xentuzumab每周1000mg加艾赛替胺每日160mg（Xe1000+En160）为MTD并建议进行II期剂量。在Ib期扩大阶段（n = 24），中位PFS为8.2个月，并且有一名患者出现持久反应。在II期（n = 86）中，Xe1000+En160和En160组的中位PFS分别为7.4和6.2个月。亚组分析显示，对IGF1 mRNA或PTEN蛋白水平较高的患者采用Xe1000+En160组有可能受益。总体而言，该联合治疗方案耐受性良好。无选择性的mCRPC患者中，xentuzumab加艾赛替胺的耐受性良好，但缺乏抗肿瘤活性。EudraCT编号2013-004011-41。© 2023. 作者。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Aug 03
CourtneyEJohnson,Ant...
Association of inflammation-related exposures and ovarian cancer survival in a multi-site cohort study of Black women.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
我们观察到一组以侵袭性上皮性卵巢癌（EOC）为主的白种妇女中，炎症相关风险评分（IRRS）与整体生存率（OS）较差之间存在关联。在此，我们评估了黑种妇女中IRRS与EOC之间的关联，黑种妇女中的炎症暴露频率更高且生存状况较差。分析包括来自非洲裔美国人癌症流行病学研究（AACES）的592名被诊断为EOC的黑种妇女。采用Cox比例风险模型计算IRRS与OS的风险比（HR）和95%置信区间（CI），同时调整相关协变量。此外，还评估了其他炎症相关暴露，包括能量调整的饮食炎症指数（E-DII）。
观察到剂量-反应趋势，显示较高的IRRS与较差的OS相关（每个四分位HR：1.11，95% CI：1.01-1.22）。将E-DII添加到模型中，减弱了IRRS与OS的关联，而较高的E-DII，即更加炎症性的饮食，与较短的OS相关（每个四分位HR：1.12，95% CI：1.02-1.24）。在两个指标上得分较高与较短的OS相关（HR：1.54，95% CI：1.16-2.06）。
炎症相关暴露水平较高与黑种妇女的EOC OS减少相关。© 2023. 作者（们）在此授予施普林格自然有限公司独家许可。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Aug 03
NabeelKajihara,Yunqi...
Blocking of oestrogen signals improves anti-tumour effect regardless of oestrogen receptor alpha expression in cancer cells.
BRITISH JOURNAL OF CANCER
针对具有雌激素敏感性癌细胞的乳腺癌患者，已经使用抗雌激素疗法。然而，对于没有雌激素敏感性肿瘤细胞的癌症患者中抗雌激素疗法在免疫细胞生物学中的潜在作用知之甚少。因此，我们旨在研究雌激素对肿瘤微环境中免疫的影响。通过使用临床数据集、人和小鼠的免疫细胞、有卵巢和无卵巢的雌性小鼠以及几种小鼠ERα阴性癌细胞系，我们评估了雌激素对肿瘤微环境中免疫的影响。临床数据分析表明，雌激素对CTL具有抑制性功效。此外，体外和体内实验揭示了雌激素在小鼠和人体内直接抑制肿瘤内CTL的作用；阻断雌激素信号会取消其免疫抑制作用，从而减少体内肿瘤生长。值得注意的是，免疫治疗（免疫检查点抑制剂；ICI）与抗雌激素疗法联合使用显示出显著的抗肿瘤效果。本研究对于雌激素如何促进肿瘤进展和阻断雌激素信号以增强ICI的抗肿瘤效果提供了新的见解，无论肿瘤细胞的ERα表达情况如何。©2023年。作者经Springer Nature Limited独家许可。
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CANCER IMAGING
2023 Aug 03
HuiZhu,MuniHu,YanruM...
Multi-center evaluation of machine learning-based radiomic model in predicting disease free survival and adjuvant chemotherapy benefit in stage II colorectal cancer patients.
CANCER IMAGING
我们的研究旨在探索从CT影像中提取的放射组学特征在预测乙状结肠癌（CRC）Ⅱ期患者的预后和辅助化疗（ACT）反应方面的潜力。共有478例确诊为CRCⅡ期的患者纳入研究，其中313例来自上海（训练集），165例来自北京（验证集）。使用GridSearchCV和迭代特征消除（IFE）算法选择了优化特征。随后，我们开发了一个混合随机森林分类器来预测疾病复发的概率。我们使用一致性指数（C-index），精确召回曲线和精确召回曲线下面积（AUCPR）评估了该模型的性能。我们开发了一个放射组学模型（即RF5模型），其中包括四个放射组学特征和T分期。RF5模型的表现优于简单的放射组学特征或单独的T分期，具有更高的C-index和AUCPR，以及更好的敏感性和特异性（C-indexRF5：0.836；AUCPR = 0.711；敏感性 = 0.610；特异性 = 0.935）。我们识别出一个最优阈值（0.1215）来将患者分为高分和低分亚组，低分组患者具有更好的无病生存（DFS）（训练集：P = 1.4e-11；验证集：P = 0.015）。此外，高分组接受ACT的患者比未接受ACT的患者具有更好的DFS（P = 0.04）。然而，在低分组患者中未发现统计学上的差异（P = 0.17）。放射组学模型可以作为评估Ⅱ期CRC患者预后和识别ACT最佳候选人的可靠工具。回顾性注册。© 2023. 国际癌症影像学会（ICIS）。
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EUROPEAN UROLOGY ONCOLOGY
2023 Aug 01
JacobFredsøe,MadsSan...
Results from the PRIMA Trial: Comparison of the STHLM3 Test and Prostate-specific Antigen in General Practice for Detection of Prostate Cancer in a Biopsy-naïve Population.
EUROPEAN UROLOGY ONCOLOGY
目前前列腺癌（PC）的管理缺乏可以准确区分临床显著和临床不显著PC的生物标志物测试和诊断程序，尤其是在疾病的早期阶段。本前瞻性研究旨在比较斯德哥尔摩3（STHLM3）测试和前列腺特异性抗原（PSA）作为一般临床实践中磁共振成像（MRI）入口测试的前列腺癌诊断情况。参与者为50-69岁的无既往活检的男性，他们在一般临床实践中接受了PSA测试。PSA为1-10 ng/ml的参与者还接受了STHLM3测试，并且如果STHLM311测试结果为阳性（风险≥11%）和/或PSA ≥ 3 ng/ml，则转诊至MRI；如果他们的前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）评分≥ 3，则进行MRI引导的靶向活检（MRGB）预约。主要结果是通过STHLM311测试与PSA ≥ 3 ng/ml相比，在检测到国际泌尿外科病理学等级组≥ 2（GG ≥ 2）的病例数量方面的差异。事后分析使用更高的STHLM3测试截断（风险≥15%，即STHLM315测试为阳性）。2018年1月至2021年12月，我们招募了1905名男性。STHLM3测试共在1134名参与者中进行。其中，437名接受了MRI检查，117名接受了MRGB检查，检测出38例（32.5%）GG ≥ 2病例和52例（44.4%）GG 1病例。与PSA ≥ 3 ng/ml相比，STHLM311测试阳性结果将GG ≥ 2的检出病例数从30增加到37（23.3%，95%置信区间[CI] 5.6-52.2%），GG 1的检出病例数从37增加到50（35.1%，95%CI 11.6-66.7%）。与PSA ≥ 3 ng/ml相比，STHLM315阳性结果在检测GG ≥ 2 PC（30 vs 32，6.6%，95%CI -8.1%-25.9%）和GG 1 PC（37 vs 37，0%，95% CI -19.6%-25.0%）以及MRGB使用（88 vs 83，-5.7%，95% CI -17.9%-7.4%）方面无差异，但将MRI扫描减少至236个（-26.2%，95% CI -33.1%-18.9%）。STHLM311测试提高了临床实践中无系统前列腺癌测试的GG ≥ 2 PC的敏感性，但对特异性没有改进。还需要进行进一步研究来验证STHLM3阳性的更高截断值作为入口测试MRI的潜在益处。
我们在一般临床实践中使用了一种名为STHLM3的测试来检测前列腺癌，并将其表现与常规的PSA（前列腺特异性抗原）测试进行了比较。我们发现，STHLM3测试结果为11%或更高时，在选择接受MRI扫描的男性方面并不比PSA测试结果为3 ng/ml或更高时更好。分析结果显示，将STHLM3阳性测试的更高截断值可能会改善男性接受MRI扫描的筛选效果，但仍需要进一步验证。
版权所有 © 2023 作者。由 Elsevier B.V. 发布。保留所有权利。
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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Jul 20
DandanZhang,HongjinZ...
Differential identification of GSH for acute coronary syndrome using a colorimetric sensor based on nanoflower-like artificial nanozymes.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
检测人体血液中谷胱甘肽（GSH）浓度的能力提供了一种简单和非侵入性的方法来监测与心血管疾病、癌症和糖尿病相关的变化。我们通过生物矿化方法展示了利用具有催化活性的蛋白质导向的人工纳米酶花状纳米酶（apo-TF-MnOx NFs）的潜力，以产生用于GSH的简单可见的比色传感器。实验证明apo-TF-MnOx NFs表现出过氧化酶、催化酶和超氧化物歧化酶样活性，但最显著的特征是出色的过氧化酶样活性，可以高效催化3,3'，5,5'-四甲基苯胺（TMB）在过氧化氢（H2O2）存在下的氧化反应生成蓝色产物。一些结果还表明apo-TF-MnOx NFs具有更强的过氧化酶样活性，这通过米氏常数（Km）和最大初始速度（Vmax）得到证实。因此，我们利用过氧化酶样活性开发了一种GSH比色生物传感器。幸运的是，该比色平台在最佳条件下对H2O2和GSH的响应范围分别为5μМ至300μМ和0.5μМ至35μМ，检测限分别为3.29 μM和0.15 μM（信噪比为3）。通过对急性冠状动脉综合征患者血样的定性检测，证实了该简易方法的可行性。我们研究的一个重要结果是，在无侵入性治疗方面，对急性冠状动脉综合征和健康人群的GSH进行差别鉴定的能力，这是其他方法所不具备的优势。这项工作不仅提出了一种新型纳米酶，而且展示了apo-TF-MnOx NFs在构建生物传感器方面的多个优点。因此，我们相信具有强过氧化酶样活性的apo-TF-MnOx NFs可以被应用为纳米酶，并广泛应用于医学和生物传感器领域。版权所有 © 2023 Elsevier B.V.保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Jul 28
XuchenFeng,JunGe,Hui...
Discovery of small molecule β-catenin suppressors that enhance immunotherapy.
BIOORGANIC CHEMISTRY
小分子直接下调β-连环蛋白可能为与靶向Wnt/β-连环蛋白途径的下游组分相比，提供了更有效的治疗抗癌干细胞的方法。然而，挑战在于很少有β-连环蛋白抑制剂被证明具有临床疗效，这在医学解决方案中存在着重大的差距。鉴于E-钙粘附素对β-连环蛋白具有天然亲和性，有理由认为设计用于增加E-钙粘附素表达的药物可能提供一种调节β-连环蛋白水平的替代方法。在本研究中，我们报告了从丹参素（DSS）中提取的丹参素C12和丹参素B8两种特定的酯类药物发现。非常显著的是，这些化合物表现出强效的能力降低β-连环蛋白的表达，并且同时改善了术后小鼠的总体生存率。此外，当这些药物与PD-L1检查点阻滞联合使用时，它们能够刺激增强的全身免疫反应，从而显著抑制原发性肿瘤的生长。深入的机制研究揭示了丹参素B8作为维生素D受体激动剂的作用，而不引起高钙血症。综上所述，我们的发现表明，由DSS衍生的小分子具有作为临床可行的β-连环蛋白失活治疗的潜力。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Jul 10
ShenxinZeng,MingZeng...
Discovery of potent and selective HPK1 inhibitors based on the 2,4-disubstituted pyrimidine scaffold with immune modulatory properties for ameliorating T cell exhaustion.
BIOORGANIC CHEMISTRY
血液造血祖细胞激酶1（HPK1）是丝氨酸/苏氨酸（SER/THR）激酶家族中的一员，属于丝氨酸/苏氨酸（SER/THR）激酶，并已被证明为T细胞受体信号传导的负调节因子。靶向HPK1被认为是一种吸引人的免疫肿瘤治疗策略。在这里，我们描述了基于2,4-二取代嘧啶基团的强力HPK1抑制剂的发现和结构活性关系（SAR）。系统的SAR探索提供了期望的化合物HMC-H8（F1），具有强力的HPK1抑制活性（IC50 = 1.11 nM）和高度选择性。化合物HMC-H8在体外实验中还表现出对p-SLP 76的强力抑制作用（IC50 = 283.0 nM）和促进IL-2释放（EC50 = 157.08 nM），以及INF-γ的剂量依赖性产生。令人惊讶的是，HMC-H8在免疫抑制条件下展现出有效的免疫逆转反应。此外，化合物HMC-H8在人类肝微粒体中表现出可接受的代谢稳定性（T1/2 = 56.87 min），并且对CYP450的抑制较低，以及在大鼠体内良好的口服生物利用度（F = 15.05%）。此外，通过Western blotting实验发现，HMC-H8可调节c-Myc的表达。综上所述，本研究提供了新的强力HPK1抑制剂，以便基于免疫肿瘤进行进一步的抗癌药物发现。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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