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肿瘤
Cellular & Molecular Immunology
2023 Aug 03
GabrielleAguglia,Car...
Contemporary enterovirus-D68 isolates infect human spinal cord organoids.
Cellular & Molecular Immunology
EV-D68是一种不是脊髓灰质炎病毒的肠道病毒，与严重的呼吸道疾病和急性松弛性脊髓炎(AFMD)有关，AFMD是一种类似脊髓灰质炎的疾病，可导致儿童瘫痪。自2014年以来，与EV-D68的流行和基因多样性增加有关的AFMD爆发情况不断增加，尽管该病毒在20世纪60年代被发现。EV-D68如何靶向中枢神经系统的机制尚不清楚。由于肠道病毒是不会常规感染其他动物物种的人类病原体，建立一个人类中枢神经系统模型对于了解发病机理非常重要。在这里，我们描述了两种基于人类脊髓器官样体(hSCO)的EV-D68感染模型，该器官样体来源于诱导多能干细胞(iPSC)系列。一个hSCO模型主要由脊髓运动神经元组成，而另一个模型包括多种神经细胞系谱，包括运动神经元、中间神经元和胶质细胞。这些hSCO可被现代株的EV-D68有效感染，而历史型株则不行，并且能够在至少2周的时间内产生细胞外病毒而没有明显的细胞病变影响。相比之下，与hSCO感染另一种肠道病毒Echo11的情况相比，会导致明显的结构破坏和细胞凋亡。综上所述，这些发现表明在具有AFMD的脊髓中，EV-D68感染不是神经细胞死亡的唯一介导因素，免疫反应引起的继发损伤可能是发病机理的贡献因素。重要性AFMD是一种罕见疾病，会导致患儿长期后遗症。目前尚不清楚EV-D68是如何导致儿童瘫痪的，并且没有有效的治疗和预防策略。小鼠不是EV-D68的天然宿主，因此，现有的小鼠模型使用免疫抑制或新生小鼠、小鼠适应病毒或颅内接种。为了补充现有模型，我们报道了两个EV-D68感染的hSCO模型。这些三维的多细胞模型由人类细胞组成，并包括多种神经系谱，包括运动神经元，中间神经元和胶质细胞。这些新的EV-D68感染的hSCO模型将有助于理解EV-D68如何损伤人类脊髓，从而可能导致对该病毒的新治疗和预防策略。
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CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
2023 Aug 03
YunliChang,LinglingC...
USP7-mediated JUND suppresses RCAN2 transcription and elevates NFATC1 to enhance stem cell property in colorectal cancer.
CELL BIOLOGY AND TOXICOLOGY
癌症干细胞（CSCs）是一类高度侵袭性的肿瘤细胞子集，参与肿瘤的起源和发展。本研究探讨了钙调神经磷酸酶调节蛋白2（RCAN2）在结直肠癌（CRC）干细胞特性中的功能。通过分析四个GEO数据集，我们确定了RCAN2是CRC中与干细胞性质相关的基因。RCAN2在CRC组织和细胞中的表达较低，特别是在CSCs中。RCAN2恢复能够降低钙调神经磷酸酶活性，促进核活化T细胞因子1（NFATC1）蛋白的磷酸化和降解，从而降低CSCs的干细胞性。在CRC样本和CRC干细胞中，蛋白水平增加的JunD原癌基因（JUND）结合到RCAN2并抑制其转录。CSCs中丰富的泛素特异性蛋白酶7（USP7）通过去泛素化修饰提高JUND蛋白的稳定性。通过慢病毒介导的USP7或JUND的沉默也阻断了钙调神经-NFATC1信号传导，并降低了与干细胞性相关的蛋白质含量。此外，USP7沉默削弱了CSCs的集落/球形体形成能力，以及在异种移植肿瘤中减少了CSCs的含量。然而，进一步恢复JUND可以恢复CSCs的干细胞性。总之，本研究证明了USP7介导的JUND抑制RCAN2的转录，并激活NFATC1以增强CRC中干细胞特性。1. RCAN2在CRC组织和细胞中，特别是在CSCs中表达较低。2. RCAN2通过阻断钙调神经-NFATC1信号传导降低CSCs的干细胞性。3. JUND结合在RCAN2启动子上抑制RCAN2的转录。4. USP7通过去泛素化修饰增强JUND蛋白的稳定性。5. USP7或JUND的下调恢复了RCAN2水平并降低CSCs的干细胞性。© 2023. 作者，独家授权给 Springer Nature B.V.
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Experimental Hematology & Oncology
2023
LuciaMangone,Domenic...
Incidence, mortality, and survival of hematological malignancies in Northern Italian patients: an update to 2020.
Experimental Hematology & Oncology
血液系统恶性肿瘤（HMs）是一组异质性疾病，其病因、发病机制和预后各不相同。HMs的确切注册受到患者逐渐退院及转向分子诊断而非显微镜诊断的阻碍。Reggio Emilia省癌症登记处（RE-CR）采用了一种特定软件，能够通过结合多个数据库自动识别可疑的HMs病例。除了病理报告、住院出院记录和死亡记录外，RE-CR还从一般和生物分子实验室获取信息。根据年龄、性别和4个HMs的主要类别，报告了发病率、死亡率和5年相对生存率（RS）。总体上，RE-CR在1996年至2020年间诊断了7,578例HMs病例。HMs在男性和年长患者中更为常见，但霍奇金淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）除外。发病率在FL（年百分比变化（APC）=3.0）、第一时期的骨髓增生性肿瘤（MPN，APC=6.0）以及随后的显著下降（APC=-7.4）以及骨髓增生异常综合征（APC=16.4）只出现在第一时期。多年来，霍奇金淋巴瘤、边缘带区域淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、MPN和急性髓细胞白血病的5年相对生存率显著增加。专用软件的可用性使其能够自动恢复80％的病例：其余20％需要直接查阅医疗记录。该研究强调了HM登记需要收集多个信息源的信息。数字化癌症登记处对于提高其效率是必要的。
版权所有©2023 Mangone, Penna, Marinelli, Roncaglia, Bisceglia, Merli, Ruffini, Gamberi, Tieghi, Valli, Albertazzi, Iori, Giorgi Rossi, Vener, Morabito, Neri和Luminari。
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Experimental Hematology & Oncology
2023 Aug 03
GregoryLBeatty,Devor...
Treatment Response in First-Line Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Is Stratified By a Composite Index of Tumor Proliferation and CD8 T-Cell Infiltration.
Experimental Hematology & Oncology
转化性胰腺导管腺癌（PDA）化疗方案治疗效果的决定因素尚不明确。我们的目标是使用与一线转移性胰腺导管腺癌（PDA）患者收集的基线和治疗中活检标本来研究治疗反应和耐药性的组织相关性。注册在第二期试验（NCT02077881）中的未经治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDA）患者接受了吉西他滨加那利醯雌倍它素与吲哚氧化酶（IDO）途径的口服小分子抑制剂indoximod的联合治疗。根据RECIST v1.1标准，从反应者（N = 8）和非反应者（N = 8）的队列中收集了转移性病灶（88%为肝脏）的基线和治疗中（第8周）的活检标本，并进行了多重免疫组织化学（IHC）和mRNA测序的检测。治疗改变了转移性病灶的转录谱，独立于治疗反应，导致肿瘤细胞的增殖减少。这种抗增殖反应在基础型和经典型PDA亚型均可观察到。PDA亚型与生存结果无关，相反，与免疫活化相关的基因可以区分反应者和非反应者。肿瘤反应与CD3+和CD8+ T细胞浸润转移性病灶有关。治疗反应的标志是肿瘤在治疗中的增殖减少和转移性病灶中CD8 T细胞浸润的增加，这与有利的生存结果相关。我们的研究结果表明，在PDA中仅抑制癌细胞增殖是不能产生肿瘤反应的，并支持肿瘤外源性机制（如CD8+ T细胞）与癌细胞增殖指数相结合来定义治疗反应的作用。
©2023美国癌症研究协会。
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Brain Structure & Function
2023 Aug 03
Heng-TongWan,Zhen-Ji...
Optimized risk stratification strategy for glioma patients based on the feature genes of poor immune cell infiltration patterns.
Brain Structure & Function
胶质瘤起源于脑或脊髓的胶质细胞，是一种常见的中枢神经系统肿瘤，其恶性程度不同，影响了治疗的复杂性和难度。目前的策略包括传统手术、放射治疗、化疗和新兴的免疫治疗等，但结果有限。因此，本研究旨在优化风险分层以实现更精确的治疗方法。我们主要通过各种组学算法识别与免疫细胞浸润模式差的特征基因，并根据这些基因对胶质瘤患者进行分类，以增强患者预后评估的准确性。这种方法可以支持个体化的治疗策略，并促进新的治疗靶点的发现。我们从TCGA、CGGA和GTEx数据库获得了胶质瘤和正常脑组织的数据集。我们使用287个免疫细胞特征基因进行聚类分析。通过WGCNA筛选出与不良预后亚型（C1）相关的核心基因。TCGA数据集用作发现队列，CGGA数据集用作外部验证队列。我们利用LASSO-Cox回归建立了与免疫细胞浸润模式差相关特征基因的预后模型。对不同风险组进行了基因组异质性、肿瘤干性、通路相关性、免疫浸润模式、治疗反应和潜在药物的综合分析。我们还对98个胶质瘤样本和11个正常脑组织样本进行了基因表达验证，使用免疫组化（IHC）方法进行。使用筛选出的与免疫细胞相关的基因，将胶质瘤患者分为C1和C2亚型。C1亚型表现出更差的预后，上调基因主要富集在免疫响应、细胞外基质等方面，下调基因主要富集在神经信号转导和神经通路相关方面。我们使用了七种高级算法来阐明不同亚型的免疫细胞浸润模式。此外，WGCNA识别出与免疫浸润模式差相关的核心基因，并相应地构建了预后模型。高风险患者的生存时间较短，风险评分较高与低风险患者相比。多变量Cox回归分析显示，调整了混杂的临床因素后，风险评分是总生存期（OS）的重要独立预测因子（P < 0.001）。建立的标示图表将风险评分与WHO分级和年龄结合起来，准确预测了胶质瘤患者1、3和5年的生存率，AUC分别为0.908、0.890和0.812。这种风险评分增强了标示图表的可靠性，并指导临床决策。我们还对不同风险组进行了基因组异质性、肿瘤干性、通路相关性、免疫浸润模式、治疗反应和潜在药物的综合分析。此外，我们还对大量胶质瘤和正常脑组织样本进行了潜在PLSCR1基因的初步验证。我们对胶质瘤患者进行了优化的风险分层策略，可以提高预后评估的准确性。我们的组学研究结果不仅增进了理解与免疫细胞浸润模式差相关的特征基因功能，还为胶质瘤预后生物标志物研究和个体化治疗策略的发展提供了有价值的见解。© 2023作者，独家许可给施普林格-弗朗厄集团德国公司，属于施普林格-自然出版集团。
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Brain Structure & Function
2023 Aug 03
JunyongYoon,Moonkyou...
Intratumoral adoptive transfer of inflammatory macrophages engineered by co-activating TLR and STING signaling pathways exhibits robust antitumor activity.
Brain Structure & Function
尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞在血液恶性肿瘤中取得了成功，但养育细胞疗法（ACT）在治疗实体肿瘤方面并不有效。在这里，我们开发了一种基于炎症巨噬细胞的ACT，以有效治疗实体肿瘤。我们通过共激活Toll样受体和干扰素基因刺激剂信号通路，使炎症巨噬细胞发挥其抗肿瘤活性，包括促炎细胞因子的分泌和共刺激分子的表达。工程改造后的巨噬细胞在其养育细胞疗法转移到抗炎症肿瘤微环境（TME）后，仍然保持炎症表型，而使用干扰素γ处理制备的常规炎症巨噬细胞会转化为抗炎症表型。在一个小鼠黑色素瘤模型中，通过肿瘤内注射工程改造后的巨噬细胞，显示出强大的肿瘤生长抑制作用，通过增加TME中的CD8+ T细胞和血液中的肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞。这项研究表明，工程改造后的炎症巨噬细胞有望作为一种有效的ACT用于治疗实体肿瘤。©2023. 作者，独家授权给Springer Nature Switzerland AG。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023
NataliiaPetruk,Arafa...
CD73 regulates zoledronate-induced lymphocyte infiltration in triple-negative breast cancer tumors and lung metastases.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
双膦酸盐（BPs）是保护骨骼的破骨细胞抑制剂，通常用于治疗骨质疏松症和恶性肿瘤的骨骼并发症。当作为辅助治疗时，这些药物也可以预防复发并延长绝经后的早期乳腺癌（EBC）患者的总体生存期。基于这些研究结果，含氮的辅助用双膦酸盐（N-BPs），如左旋激脲（ZOL），现已成为高危EBC患者的标准护理，但缺乏关联受益的生物标志物，并且疗效较低。已经证明BPs具有抗肿瘤活性，但它们在EBC中提供益处的机制尚不明确。我们使用稳定转染的4T1乳腺癌细胞与CD73抑制（sh-CD73）或对照细胞（sh-NT）进行实验。我们使用了两种小鼠模型，比较了ZOL对肿瘤生长和浸润淋巴细胞（TILs）进入肿瘤和肺转移的影响。我们使用抗CD20抗体进行了B细胞耗尽。sh-CD73 4T1细胞对体外n-BPs的生长抑制效果明显更敏感。然而，在体内，尽管ZOL诱导的生长抑制在肿瘤组之间相似，ZOL可以增强CD73抑制下调的同位型肿瘤中的B和T淋巴细胞浸润。类似的趋势在肺转移中也被检测到。在sh-NT肿瘤中，B细胞耗尽增强了ZOL诱导的肿瘤生长抑制，但在sh-CD73肿瘤中没有这种增强效应。作为内部对照，ZOL对骨骼的效果在携带两种肿瘤的小鼠中是相似的。综上所述，这些结果表明ZOL可以调节初级肿瘤和转移灶中的TILs。我们的结果进一步证明B细胞可能会对抗ZOL的生长抑制效果。然而，所有ZOL诱导的TIL效应可能会受肿瘤的免疫调节特性的影响。©2023 Petruk、Siddiqui、Tadayon、Määttä、Mattila、Jukkola、Sandholm和Selander。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Jul 21
ElinSchoultz,ShawnLi...
Tissue specificity of oncogenic BRAF targeted to lung and thyroid through a shared lineage factor.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
癌症的起始细胞决定了肿瘤的表型，但是否存在能影响具有相似发育特征的器官中肿瘤发生组织特异性的定义系转录因子，目前尚不清楚。本研究在在Nkx2.1CreERT2鼠标中靶向Braf突变的肺和甲状腺中展示了肿瘤的发展和进展显著不同，这些鼠标是NKX2-1异型子与Nkx2-1杂合子。在没有使用他莫昔芬的情况下，非感应的Nkx2.1CreERT2；BrafCA/+突变体发展出多个完全发展的肺腺癌，并且潜伏期为1-3个月，而甲状腺肿瘤比较罕见且受限制，尽管两种组织中都存在相似的BrafCA活化，通过变异等位基因测序得到了证实。诱导的癌基因活化只在肺部加速肿瘤生长。相比之下，NKX2-1正向祖细胞对于在肺和甲状腺发育期间表达突变Braf都有相同的反应。在早期肿瘤阶段，肺和甲状腺细胞都短暂地下调了NKX2-1的表达。这些结果表明，BRAFV600E诱导的肿瘤发生服从于器官特异性特征，并且这些特征可能会被共享的谱系因子不同地调整。© 2023作者。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Aug 03
Yoon-SeobKim,Dokyeon...
Single-cell RNA sequencing of a poorly metastatic melanoma cell line and its subclones with high lung and brain metastasis potential reveals gene expression signature of metastasis with prognostic implication.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
黑色素瘤转移的分子机制仍然不明确。在本研究中，我们旨在阐明在转移潜力获取过程中基因表达改变的机制，并对原始细胞系中的转移亚克隆进行表征。我们对一个转移能力较差的黑色素瘤细胞系（WM239A）及其具有高肺转移潜力（113/6-4L）和高脑转移潜力（131/4-5B1和131/4-5B2）的亚克隆进行了单细胞RNA测序。无监督聚类分析显示，8173个黑色素瘤细胞可以根据细胞类型（'原生'、'肺'和'脑'簇）划分为三个不同簇，这些簇在MITF和AXL通路的表达以及可能的癌症和细胞周期调控因子上有差异表达；肺簇在基因表达上介于原生簇和脑簇之间。主成分（PC）分析显示，与MITF表达正相关而与AXL通路负相关的PC2（第二主成分）主要区分了不同的细胞类型，而细胞周期通路的PC1也有所区分。伪时轨迹和RNA速度分析显示，在原生簇中存在具有转移潜力的细胞亚群，并且PC2特征变化与转移潜力获取之间存在关联。通过将The Cancer Genome Atlas黑色素瘤样本根据PC2特征表达的四分位数分为PC2高和PC2低簇进行聚类分析，发现PC2高簇与独立的不良预后因素（p值=0.003）以及与PC2低簇相比的基因组和转录组特征有明显差异。总之，我们确定了具有预后意义的黑色素瘤转移特征，并在原始细胞系中发现了可能的促转移亚克隆。© 2023 John Wiley & Sons A/S. 版权所有，由John Wiley & Sons Ltd. 发布。
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BIOCONJUGATE CHEMISTRY
2023 Aug 02
ChenyunZhang,GanJian...
Matrix Metalloproteinase-Responsive Drug Delivery Systems.
BIOCONJUGATE CHEMISTRY
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类依赖锌和促进细胞外基质（ECM）蛋白降解的内切酶，在人类生理和病理过程中起关键作用。MMPs调节正常组织和细胞功能，包括组织发育、重塑、血管生成、骨形成和伤口愈合。多种疾病，包括癌症、炎症、心血管疾病和神经系统疾病，与特定MMP亚型的表达失调有关，这些MMP可以促进肿瘤进展、转移和炎症反应。利用受MMP活性和过表达所在区域的切割活性已开发出多种MMP响应型药物输送和释放系统。在本文中，我们回顾了不同MMP的结构、底物以及其在生理和病理过程中的功能，并强调设计MMP响应型纳米颗粒以提高治疗药物的靶向效率、穿透性和保护性的策略。
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