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肿瘤
Cell Death & Disease
2023 Aug 02
AlexandreFromain,Jos...
Photothermia at the nanoscale induces ferroptosis via nanoparticle degradation.
Cell Death & Disease
铁离子（Fe(II)）诱导的铁死亡途径是癌症治疗中的一个优势，然而，这也对磁性纳米颗粒的生物相容性提出了质疑。在后者中，Fe(II)被固定在晶体结构中，只有在纳米颗粒降解时才会释放，这一转变并不被很好地理解。在本文中，我们剖析了纳米颗粒降解及随后Fe(II)释放所需的化学环境。重要的是，温度作为促进过程的加速剂，并且可以通过激光介导的光热转化远程触发，这可以通过纳米颗粒磁指纹的丧失来证实。非常引人注目的是，在纳米尺度上生成的局部热点温度可以通过比较光热诱导的纳米颗粒降解模式与全局加热模式之间的差异，在每个纳米颗粒的附近进行实时测量。此外，远程光热照射加速了肿瘤球模型中癌细胞内的降解过程，其效率与纳米颗粒的内吞进展状态相关。通过高通量成像对肿瘤球水平的Fe2+释放、ROS产生、脂质过氧化和细胞死亡进行量化，确认了光热降解对纳米颗粒层面上的热-铁死亡治疗的协同作用。© 2023. 作者。
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Cell Death & Disease
2023 Aug 02
HuilingZhou,LiZhou,Q...
Skp2-mediated MLKL degradation confers cisplatin-resistant in non-small cell lung cancer cells.
Cell Death & Disease
非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的癌症类型和导致癌症相关死亡的主要原因。化疗抵抗是治疗NSCLC患者的主要障碍。在这里，我们发现E3连接酶Skp2在人类NSCLC组织和细胞系中过度表达，伴随着坏死相关调节因子MLKL的下调。Skp2的沉默抑制了NSCLC细胞的存活能力、无锚定生长和体内肿瘤发展。我们还发现Skp2蛋白在NSCLC组织中与MLKL呈负相关。此外，Skp2在顺铂耐药NSCLC细胞中增加，伴随着MLKL泛素化和降解的增加。因此，Skp2的抑制部分恢复了MLKL，并使NSCLC细胞对顺铂在体内外敏感。在机制上，Skp2与顺铂耐药NSCLC细胞中的MLKL相互作用并促进泛素化介导的降解。我们的结果提供了一个Skp2依赖性机制调控MLKL降解和顺铂抵抗的证据，表明靶向Skp2-泛素化的MLKL降解可能克服NSCLC化疗抵抗。© 2023. 作者.
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Cell Death & Disease
2023 Aug 02
PhilippeACassier,Rau...
Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer.
Cell Death & Disease
净蛋白-1在癌症中作为促肿瘤机制进行上调。在这里，我们描述净蛋白-1在大多数人类子宫内膜癌（ECs）中的上调，并且证明使用抗净蛋白-1抗体（NP137）抑制净蛋白-1在EC小鼠模型中对肿瘤进展的有效性。接下来，我们对14例晚期EC患者进行了一项第一类单药试验，评估了NP137的疗效。作为最佳反应，我们观察到其中有8例稳定疾病（占14例的57.1%），并且有1例符合RECIST v.1.1的客观反应（部分缓解，占14例的7.1%），在6周内目标病灶减小了51.16％，在随后的6个月内减小了54.65％。为了评估NP137的作用机制，我们进行了小鼠肿瘤基因组学分析，除了诱导细胞死亡外，我们观察到NP137还抑制了上皮-间充质转化（EMT）。通过对NP137试验的EC患者术前和术后活检进行了批量RNA测序（RNA-seq）、空间转录组学和单细胞RNA测序，我们注意到肿瘤的EMT整体减少。这与免疫浸润的改变和癌细胞与肿瘤微环境间的增加相互作用相关。鉴于EMT在对当前标准治疗的抵抗中的重要性，我们在EC小鼠模型中展示了NP137与卡铂-紫杉醇的联合疗法超过了单独使用卡铂-紫杉醇。我们的结果确定净蛋白-1抑制是一种临床策略，可同时触发肿瘤减灭和EMT抑制，从而潜在地减轻对标准治疗的抵抗。© 2023. 作者（s）。
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Cell Death & Disease
2023 Jul 22
LisaCasimir,SamuelZi...
Chronic treatment with ATR and CHK1 inhibitors does not substantially increase the mutational burden of human cells.
Cell Death & Disease
DNA复制应激（RS）意味着在一系列阻碍准确和连续基因组复制的条件下，复制叉频繁减慢和停滞。高水平的RS会导致基因组不稳定、复制灾难以及最终的细胞死亡。RS在癌细胞中尤为常见，化疗药物将其加剧至不可持续的水平仍然是癌症治疗的核心。RS的不利后果通常由ATR和CHK1检查点激酶阻止，它们稳定受到应激的复制叉，抑制起始点的启动，并在复制受到干扰时促进细胞周期停滞。这些激酶的特定抑制剂已经被开发出来，并且在多种体外癌症模型中显示出增强RS和细胞死亡的效果。目前正在进行的临床试验正在探究它们作为单药或与主要化疗药物联合治疗对各种癌症类型的疗效。尽管作为抗癌药物宝库中有价值的补充品，但我们仍然缺乏对这些新药物的潜在致突变性的全面了解。为了研究这个问题，我们对TP53缺失的人类癌细胞进行了长期慢性治疗，使用了ATR和CHK1抑制剂（ATRi，AZD6738 / ceralasertib以及CHK1i，MK8776 / SCH-900776）。ATR或CHK1的抑制并没有显著增加细胞的突变负担，也没有产生特定的突变特征。事实上，尽管在治疗过程中诱导了与复制相关的DNA断裂，但在碱基置换、短插入/缺失和较大规模的重排数量上并没有明显变化。有趣的是，ATR抑制确实导致了间距紧密的突变略微增加，这是以前归因于经过损伤识别合成的DNA聚合酶。结果表明，ATRi和CHK1i作为独立药物在体外使用时不具有显著的突变效应。Copyright © 2023 Elsevier B.V. 版权所有。
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2023 Jul 26
MengyuanWang,Mengyin...
Controllable hypoxia-activated chemotherapy as a dual enhancer for synergistic cancer photodynamic immunotherapy.
Cell Death & Disease
光动力疗法（PDT）的疗效受到肿瘤微环境的缺氧严重制约，而PDT引发的抗肿瘤免疫受到免疫抑制微环境和免疫原性细胞死亡（ICD）缺失的打击。为了同时解决这些关键问题，我们在此创建了一种基于白蛋白的纳米平台，共运载IR780、NLG919二聚体和活性低氧放射疗法合剂tirapazamine（TPZ），作为协同癌症治疗的双重增效剂。在近红外辐射下，IR780产生1O2用于PDT，同时切割ROS敏感连接剂以触发TPZ释放，并通过加剧肿瘤缺氧来激活其化疗作用。同时，我们首次发现，TPZ介导的化疗提高了PDT诱导的肿瘤ICD，引发了包括肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）发育在内的更强的抗肿瘤免疫。最终，富集的肿瘤内GSH触发NLG919的激活，通过特异性indoleamine 2,3-dioxygenase 1（IDO-1）抑制来减轻免疫抑制微环境，从而促进CTL的肿瘤内渗透和原发性及远处肿瘤的杀伤，而形成的记忆T细胞使肿瘤复发和转移近乎100%抑制。这种纳米平台为通过缺氧活化的化疗实现光动力免疫疗法治疗乳腺癌树立了榜样，并为其他缺氧和免疫抑制性恶性肿瘤的治疗铺平了坚实的道路。版权所有©2023。由Elsevier Ltd.出版。
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Cell Death & Disease
2023 Jul 22
SamiBenJomaa,ElaaChe...
A case of suspected primary mediastinal large B-cell lymphoma: An uncommon cause of sudden death.
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原发性纵隔巨大B细胞淋巴瘤（PMLBCL）是源自胸腺B细胞的侵袭性肿瘤。临床上，它表现为一般的症状，如咳嗽、胸痛和呼吸困难。虽然这些症状并不特异，但严重到足以揭示疾病。我们报告了一例尸检病例，患者为一名25岁男性，曾有咳嗽和呼吸困难的病史，曾两次前往急诊科但未做出诊断。他突然在急诊科出现呼吸困难，随后失去意识。在请求法医尸检后，不久他被宣布死亡。在外部检查中，未发现身体外伤，但发现面部和耳朵有明显的紫绀。尸检中发现了一个纵隔肿块，大小为19 cm × 25 cm，重600 g，向颈下区域和胸廓蔓延，并浸润心包。气管有部分阻塞的淋巴结肿块引起的坏死性黏膜炎。基于病理学和免疫组化学结果，怀疑为原发性纵隔巨大B细胞淋巴瘤。最终，死因被归因于由于这种肿瘤导致的呼吸衰竭。版权所有© 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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2023 Aug
PaulGRubinstein,Page...
Brentuximab vedotin with AVD for stage II-IV HIV-related Hodgkin lymphoma (AMC 085): phase 2 results from an open-label, single arm, multicentre phase 1/2 trial.
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布伦特制草酸维达汀联合阿霉素、长春新碱和达卡巴嗪（AVD）已获批用于局部晚期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗。这些研究中不包括HIV感染者。我们旨在了解在被诊断为霍奇金淋巴瘤的HIV感染者中，布伦特制草酸维达汀-AVD的活性和安全性，重点关注HIV疾病参数和抗逆转录病毒治疗（ART）的相互作用。我们呈现了多中心一期/二期研究的二期部分。符合条件的患者年满18岁，患未经治疗的II-IV期HIV相关cHL（HIV-cHL），卡诺夫斯基功能状态大于30％，CD4+T细胞计数大于或等于每微升50个，需要接受ART，未接受强CYP3A4或P-糖蛋白抑制剂治疗。患者每28天一个周期，在第1和第15天静脉给予建议剂量1.2 mg/kg布伦特制草酸维达汀和标准剂量AVD，共进行六个周期的治疗。二期部分的主要终点是所有开始治疗的符合条件参与者的2年无进展生存率（PFS）。招募已经完成。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，识别号NCT01771107.在2013年3月8日至2019年3月7日期间，41名患者接受了治疗，中位随访时间为29个月（IQR 16-38）。41名患者中，34名（83％）为III-IV期，7名（17％）为II期不利HIV-cHL。41名患者中，37名（90％）完成了疗程，全数37名患者达到完全缓解。2年PFS为87％（95％CI 71-94），总生存率为92％（78-97）。最常见的3级或更严重不良事件包括周围神经感觉障碍（41例中4例[10％]）、中性粒细胞减少症（41例中18例[44％]）和发热性中性粒细胞减少症（41例中5例[12％]）。有一例与治疗相关的死亡病例报告，死因是感染。布伦特制草酸维达汀-AVD在HIV-cHL中具有高度活性，并且具有可接受的不良事件发生率，是HIV-cHL患者的重要治疗选择。完全缓解率值得鼓舞，可能与HIV-cHL生物学的独特方面相关。即将公布的五年数据将评估获得的结果的持续性。美国国立卫生研究院和国家癌症研究所。© 2023 Elsevier Ltd. 保留所有权利。
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2023 Jul 31
YifuFeng,QianChen,Ch...
Microwave-activated Cu-doped zirconium metal-organic framework for a highly effective combination of microwave dynamic and thermal therapy.
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经皮微波消融（PMA）是一种用于肝癌的微创热消融方法。然而，PMA的应用受到其产生ROS效率和热效应不足的限制。在本研究中，开发了一种新型微波激活的铜掺杂锆金属有机框架（MOF）（CuZr MOF），用于增强PMA的微波敏化效果。由于离子在大量微孔内的强非弹性碰撞，CuZr MOF具有较强的微波敏感性和高热转化效率，可以显著改善微波热疗（MTT）。此外，由于存在Cu2+离子，CuZr MOF的另一个好处是其类Fenton活性，特别是作为微波动态疗法（MDT）的激发源的微波可以提高类Fenton反应，以最大程度发挥癌症治疗的协同效应。重要的是，CuZr MOF可以通过产生丰富的ROS来抑制热休克蛋白（HSP）的产生，从而增强肿瘤破坏。在机制上，我们发现CuZr MOF+MW治疗通过靶向HMOX1/GPX4轴调节铁死亡介导的肿瘤细胞死亡。总之，本研究开发了一种具有巨大潜力的CuZr MOF微波增敏剂，可通过MTT和MDT协同治疗肝癌。版权所有©2023 Elsevier B.V. 发表。
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2023 Aug 02
Mei-XinLi,Xiao-TingW...
Inosine enhances tumor mitochondrial respiration by inducing Rag GTPases and nascent protein synthesis under nutrient starvation.
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肿瘤微环境（TME）的代谢异质性是癌症的一个标志和抗癌治疗的一个重要障碍。癌细胞在营养条件恶劣的环境中表现出利用替代碳源，尤其是核苷酸的多样能力。然而，嘌呤（尤其是核苷）在调节线粒体代谢以缓冲营养不良方面的作用尚未被很好定义。在这里，我们发现诱导5'-核苷酸酶，胞浆Ⅱ（NT5C2）基因表达可以促进核苷的积累，并在营养贫乏地区维持癌细胞的存活。核苷的升高进一步通过增加转录因子SP1的水平诱导Rag GTP酶蛋白和mTORC1信号通路在饥饿的肿瘤中的丰度。此外，核苷的补充还刺激新生TCA循环酶的合成，包括柠檬酸合成酶（CS）和顺丁烯二酸酶1（ACO1），以进一步增强葡萄糖饥饿条件下乳腺癌细胞的氧化磷酸化作用，导致异柠檬酸的积累。抑制CS的活性或敲低ACO1会阻断核苷对饥饿情况下癌细胞存活的拯救效应。综上所述，我们的发现突出了核苷在连接线粒体呼吸和缓冲饥饿方面的重要信号作用，不仅仅作为TME中的直接能源载体或遗传密码的构建模块，为通过靶向核苷代谢进行未来的癌症治疗提供了新的视角。© 2023. 作者及作者团队.
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Cell Death & Disease
2023 Aug 02
KatharinaStaufer,Hei...
Gas6 in chronic liver disease-a novel blood-based biomarker for liver fibrosis.
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受体酪氨酸激酶Axl及其剪切产物可溶性Axl（sAxl）的表达在肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）中增加。在这项多中心研究中，我们评估了Axl的高亲和力配体Gas6在慢性肝病患者中的诊断价值。分析了经活检证实的肝纤维化、晚期肝病、HCC和健康对照的血清样本中的sAxl和Gas6水平以及它们与白蛋白（Alb）的比率，并与Fibrosis-4（FIB-4）指数、增强肝纤维化（ELF™）试验、Child-Pugh评分（CPS）、终末期肝病模型评分（MELD）评分、肝静脉压梯度和α-胎蛋白进行比较。共分析了1111名患者（中位年龄57.8岁，67.3%为男性）。Gas6/Alb显示出对显著（≥F2：AUC 0.805）至进展期肝纤维化（≥F3：AUC 0.818）的检测具有高的诊断准确性，并且对于肝硬化（F4：AUC 0.897 vs. 0.878）的检测优于Fib-4。此外，Gas6/Alb对肝病严重程度具有很高的预测能力（CPS B/C、MELD≥15和临床意义的门静脉高压的Odds比分别为16.534，10.258和12.115），并且与无移植的存活率相关（危险比1.031）。虽然与无肝硬化的慢性肝病患者相比，Gas6和Gas6/Alb对HCC的诊断准确性较高（AUC 0.852，0.868），但它们无法区分肝硬化中的HCC和仅有肝硬化的情况。总之，Gas6/Alb对显著到进展期肝纤维化和肝硬化的诊断具有高准确性，并预测肝病严重程度，包括临床意义的门静脉高压。© 2023. 作者（们）
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