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肿瘤
Comput Meth Prog Bio
2023 Jul 28
DonghyukKim,Hyunjung...
Numerical study on optimization of quantitative treatment conditions for skin cancer photothermal therapy considering multiple blood vessels.
Comput Meth Prog Bio
近年来，激光作为医学领域的潜在治疗选择已引起相当大的关注。其中，光热疗法被作为一种利用光热效应来移除肿瘤组织的技术进行研究。该方法通过提高肿瘤组织的温度来摧毁它，主要研究用于皮肤癌治疗。本研究旨在通过数值模拟模型模拟具有鳞状细胞癌的皮肤层，并研究在不同数量血管的条件下，如变化的激光强度和金纳米颗粒体积分数，介质中的温度分布的影响。采用离散偶极子近似方法计算了光吸收增强剂的光学性质，并使用连续、动量和能量方程计算了温度和速度分布。对每种情况进行了凋亡变量的定量测定，以评估治疗效果，并确定了具有最大治疗效果的治疗条件。根据血管数量的不同，确定了具有最佳治疗效果的激光强度分别为0.13 W、0.15 W、0.18 W和0.24 W，注射的金纳米棒体积分数对所有血管数量都确定为10-6。本研究的结果可作为未来进行光热疗法时选择适当治疗条件的指南。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发布。
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MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
2023 Aug 02
CristinaLucasLucas,L...
Diagnostic and therapeutic impact of PET/CT with 18F-DCFPyL versus 18F-Fluorocholine in initial staging of intermediate-/high-risk prostate cancer: a pilot study.
MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS
评估18F-DCFPyL PET/CT与18F-Fluorocholine在中高风险前列腺癌(PCa)初始分期中的诊断和治疗影响。将没有进行雄激素剥夺疗法和之前进行18F-Fluorocholine PET/CT检查的中高风险PCa新诊断患者（排除有外前列腺疾病或类播转移病变者）转诊至18F-DCFPyL PET/CT。获取患者的疾病特征，如分级组，D'Amico风险类别（中高风险），最接近PET/CT的前列腺特异性抗原(PSA)值及其动力学。评估两种示踪剂的整体检出率(DR)和分子显像TNM(miTNM)分期，根据前列腺癌分子成像标准评估(PROMISE)标准，分析它们的一致性（Kappa系数）。评估18F-DCFPyL与18F-Fluorocholine在诊断和治疗方面的影响。共分析了58名患者（84.5%为高风险）。18F-Fluorocholine在涉及前列腺腺体（100% vs. 93.1%）和盆腔淋巴结疾病（37.9% vs. 31%）的DR高于18F-DCFPyL（k=0.436，p=0.001）。另一方面，18F-DCFPyL PET/CT在转移性疾病的DR上优于18F-Fluorocholine PET/CT，9/58名患者（15.5%）：3例M1a，5例M1b和1例M1c) vs. 5/58名患者（8.6%）：1例M1a和4例M1b)，k=0.426, p=0.001。未发现18F-Fluorocholine或18F-DCFPyL结果与临床特征（分级组、风险类别、PSA水平和动力学）之间的显著关联。18F-DCFPyL-PET/CT的结果与之前计划的治疗相比，修改了13名患者（22.4%）的治疗方案。18F-Fluorocholine和18F-DCFPyL PET/CT在前列腺腺体和淋巴结受累范围上的DR相似，虽然后者的一致性中等。18F-DCFPyL在检测区域性和远处转移方面优于18F-Fluorocholine，且在五分之一的患者中具有治疗影响。© 2023. 作者授权独家给日本核医学会。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Jul 26
LongGu,MinLi,Carolin...
Small molecule targeting of transcription-replication conflict for selective chemotherapy.
Epigenetics & Chromatin
靶向转录复制冲突可能成为内源性DNA双链断裂和基因组不稳定的重要来源，对抗癌症具有重要的治疗意义。细胞核增生相关抗原（PCNA）对DNA复制和修复过程至关重要。通过合理的药物设计方法，我们发现了一种小分子PCNA抑制剂AOH1996，它选择性地杀死癌细胞。AOH1996增强PCNA与RNA聚合酶II最大亚基RPB1之间的相互作用，解离PCNA与活跃转录的染色质区域的结合，同时以转录依赖的方式诱导DNA双链断裂。RPB1在PCNA结合区域的一点突变削弱了与PCNA的相互作用，并使癌细胞对AOH1996产生耐药性。作为可以口服和代谢稳定的药物，AOH1996作为单药治疗或联合治疗能够抑制肿瘤生长，但没有可辨别的副作用。转录复制冲突解决的抑制剂可能为开发这种癌症选择性易感性提供新的独特治疗途径。版权所有©2023作者。由Elsevier Ltd.出版，保留所有权利。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
SofiaSalta,JoãoLobo,...
DNA methylation as a triage marker for colposcopy referral in HPV-based cervical cancer screening: a systematic review and meta-analysis.
Epigenetics & Chromatin
筛查在宫颈癌二级预防中起着关键作用。高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测是一种高度敏感但特异性有限的测试，已成为筛查计划的黄金标准前线。因此，强调了有效的分流策略的重要性，包括DNA甲基化标记物。尽管个别研究中报道了潜在的潜力，但在推荐临床实践之前，甲基化标记物仍需验证。本系统回顾和荟萃分析的目的是评估基于DNA甲基化标记物用于检测hrHPV阳性女性高级别上皮内病变（HSIL）的性能。因此，PubMed、Scopus和Cochrane数据库被搜索，用于筛选在宫颈刮⽭物中研究hrHPV阳性⼥性甲基化的研究⽂献。组织学确认的HSIL被⽤作终点，QUADAS-2工具评估了研究质量。采用双变量随机效应模型汇总估计的⾜度和敏感性以及阳性（PPV）和阴性（NPV）预测值。本荟萃分析包括23项研究，其中队列和转诊基于群体的研究占据了近65%。大多数分析的妇女是荷兰人，而CADM1、FAM19A4、MAL和miR124-2是研究最多的基因。对于宫颈上皮内瘤变（CIN）2+的检测，汇总敏感性和特异性分别为0.68（95% CI 0.63-0.72）和0.75（95% CI 0.71-0.80）。对于CIN3+的检测，汇总敏感性和特异性分别为0.78（95% CI 0.74-0.82）和0.74（95% CI 0.69-0.78）。对于汇总患病率，CIN2+的PPV和CIN3+的PPV分别为0.514和0.392。此外，CIN2+的NPV和CIN3+的NPV分别为0.857和0.938。本荟萃分析证实了基于DNA甲基化标记物作为hrHPV阳性女性宫颈癌筛查的分流工具的巨大潜力。然而，需要标准化和改进验证。尽管如此，这些标记物可能代表了细胞学和基因分型的优秀选择，用于对hrHPV阳性女性进行阴道镜转诊，从而实现更具成本效益的筛查计划。© 2023. 作者。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
GuangLu,ShikaiJin,Su...
Update on histone deacetylase inhibitors in peripheral T-cell lymphoma (PTCL).
Epigenetics & Chromatin
近年来，外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）已证实是一组具有高度侵袭性的恶性肿瘤，通常预后不良，而PTCL的一线化疗疗效有限。目前，已经研究了几种新型靶向药物，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis），以提高PTCL的治疗效果。几种HDACis，如罗米地平、贝利诺斯替和奇达麦特，在PTCL疗效和安全性上表现出了良好的临床效果。更多新型HDACis和新的联合治疗正在进行临床前或临床试验。基于下一代测序的突变分析可能有助于我们加深对表观遗传突变谱与相关靶向治疗之间关联性的理解。多靶点HDACis和基于HDACi的前药具有许多有前途的前景，并为药物设计提供了更多方向。©2023年，作者。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 03
SnehalSainathJawalek...
Development and characterization of fused human arginase I for cancer therapy.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
重组人精氨酸酶I（rhArg I）已成为治疗各种病理生理条件的潜在候选药物，范围从精氨酸缺乏性癌症、炎症病症到微生物感染。然而，rhArg I的循环半衰期较低，导致药代动力学和药效学性能不佳，迫切需要快速开发改进措施以克服这些限制。为了解决这个问题，制药公司正在开发聚乙二醇（PEG）化的rhArg I变体。然而，由于与PEG化蛋白的临床应用相关的限制，迫切需要开发一种安全（没有PEG化对应物的限制）且具有增加的循环半衰期的rhArg I变体。在本研究中，我们描述了一种融合人精氨酸酶I变体（FHA-3）的生成和特性化。FHA-3蛋白是通过将rhArg I与半衰期延长配体（人血清白蛋白结构域）通过肽连接子融合而成，并使用P. pastoris表达系统进行生产的。这种纯化的生物药物（FHA-3）在缓冲液中表现出（i）增强的精氨酸水解活性，（ii）无需辅因子，（iii）增加的循环半衰期（t1/2），以及（iv）在体外和体内条件下对人类癌细胞系具有强效的抗癌活性。©2023.作者，Springer Science+Business Media, LLC独家许可，Springer Nature的一部分。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jul 22
JiangnaYan,JinglinZh...
Blocking LTB4 signaling-mediated TAMs recruitment by Rhizoma Coptidis sensitizes lung cancer to immunotherapy.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
免疫检查点阻断（ICB）能够在多种晚期癌症中诱导持久的免疫反应，并对肿瘤学领域产生了革命性影响。然而，只有一部分患者能够获得长期的临床益处。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常分泌免疫抑制细胞因子，并导致ICB治疗失败。因此，机械调控肿瘤微环境（TME）中TAMs的数量和功能至关重要，从而为改善ICB在癌症患者中的临床反应效果提供有希望的分子基础。本研究旨在调查免疫抑制微环境中的TAMs，以确定新的治疗靶点，改善临床免疫治疗的预测和指导能力，并开发肺肿瘤免疫治疗的新策略。拟采用路易斯肺癌（LLC）移植小鼠模型，分析黄连中药在体内的抗肿瘤活性。采用系统药理学策略预测黄连和M2巨噬细胞的相关性。通过流式细胞术分析小鼠样本中M2巨噬细胞的数量变化。采用Western blot技术分析收获的肺癌组织中白三烯A4水解酶（LTA4H）和白三烯B4受体1（BLT1）的表达水平。通过体外和体内实验评估黄连阻断白三烯B4（LTB4）信号对M2巨噬细胞招募的影响。通过Transwell迁移实验明确阻断LTB4对巨噬细胞迁移的抑制作用。采用Lta4h基因敲除小鼠（Lta4h-/-小鼠）研究阻断LTB4信号对肺癌免疫治疗敏感性的影响。在这里，我们报告了来自毛茛科植物家族的黄连通过抑制TAMs的招募和免疫抑制功能，使肺癌对ICB治疗产生敏感性。首先，我们提出了一种系统药理学策略，以系统生物学的视角，从药物-靶点-通路-肿瘤微环境表型的角度寻找ICB治疗的联合药物。我们预测并验证了黄连显著抑制LLC肿瘤小鼠中肿瘤生长和M2-TAMs对TME的浸润。然后，我们证实黄连通过阻断LTB4信号抑制巨噬细胞对肿瘤TME的招募，并抑制免疫抑制因子（IL-10、TGF-β和VEGF）的表达。结果，黄连使CD8+ T细胞在TME内保持其增殖和浸润能力。最终，这些事件促进了细胞毒性T细胞介导的肿瘤细胞清除，进一步通过抗PD-L1治疗的添加而得到增强。此外，我们采用了LTA4H基因敲除小鼠（Lta4h-/-小鼠）评估抗肿瘤效果，结果显示，由于LTB4信号阻断和ICB抑制的协同作用，免疫治疗的功效得到增强，显著抑制了肺腺癌模型小鼠的肿瘤生长。总而言之，这些发现表明黄连增强了抗肿瘤免疫力，为将黄连与免疫治疗联合应用作为潜在的抗癌治疗策略提供了理论基础。版权所有© 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jul 31
ChenLe-Xin,LiMing-Ju...
Yi Qi Chu Tan Formula (YQCTF) inhibited the progress of lung cancer via regulating tumor-associated neutrophil: An integrated study of network pharmacology, proteomics and pharmacodynamics.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
乙齐楚谈方（YQCTF）是一种包含八味中药的处方，该处方已在临床上被证明对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生活质量和生存时间具有改善的有效性。本研究旨在评估YQCTF在NSCLC小鼠模型中的治疗效果，并通过网络药理学、蛋白质组学和药效学方法进一步探索其治疗靶点。首先进行网络药理学分析，筛选出YQCTF对NSCLC的潜在活性成分和治疗靶点。制备了YQCTF的水提取物（WE）、水提取物-醇沉淀物（WEAP）和醇提取物（AE）共三种提取物，并利用超高效液相色谱-质谱/质谱（UPLC-MS/MS）分析了其化学组成，并在NSCLC小鼠模型上检测了其抗肿瘤效力。收集小鼠肿瘤组织进行蛋白质组学分析，并利用流式细胞术、免疫荧光、酶联免疫吸附法（ELISA）和Western blot进一步验证了YQCTF提取物对肿瘤微环境（TME）的免疫调节效果。
网络药理学确定了60个共同基因和许多与癌症相关的信号通路，作为YQCTF潜在治疗靶点。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）、基因本体论（GO）和Kyoto基因和基因组百科全书（KEGG）分析表明，YQCTF可能通过负调节与癌症相关的炎症来发挥作用。UPLC-MS/MS分析显示，YQCTF的主要成分至少包括人参皂苷、曼红素、曼红嵩、曼红嵌、鄂固醇、鄂湿固醇、鄂白鄂和鄂苷-3β-D-葡萄糖苷。所有种类的YQCTF提取物都显著抑制了肺癌异基因移植物的生长，并调节了肿瘤组织中免疫细胞的比例，即上调了T细胞的比例，促进了树突状细胞（DCs）的成熟，增加了与肿瘤相关的巨噬细胞的M1/M2比例，但降低了Treg和免疫抑制性中性粒细胞的数量。蛋白质组学发现中性粒细胞是小鼠肿瘤组织中最显著富集的与NETs形成相关的靶点，这在免疫荧光、ELISA和Western blot分析中通过中性粒细胞招募因子IL-6、HIF-1α和IL-8的下调以及NETs相关生物标志物H3cit、MPO、CD18、MMP9和ICAM-1的减少得到验证。
YQCTF抑制了小鼠NSCLC异基因移植物的进展，抑制了促癌的肿瘤相关中性粒细胞，并改善了肿瘤免疫微环境（TIME）。
版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 发表。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 02
GeorgeDimitrov,Trifo...
Nationwide analysis of the impact of COVID-19 in patients with a cardiovascular, oncological or chronic pulmonary disease in the context of an Eastern European country with a low vaccination rate, Bulgaria: March 2020-April 2022.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
本研究重点关注保加利亚的患者队列，他们患有单一记录的慢性并发症 - 心血管病理、肿瘤性疾病或慢性肺部疾病（CPD），并比较国家层面上接种疫苗和未接种疫苗的人群在门诊、医院和重症监护室（ICU）设施中的结果，按性别和年龄组进行分类。回顾性分析设置、参与者和结果评估：在总共1126,946例经由卫生部于2020年3月至2022年4月启动的联合信息门户网站提供的数据来回顾性分析，这些患者被确诊为COVID-19，涉及到国家层面。在所有确诊的247,441例COVID-19住院病例中，67,723例（27.3％）患有已记录的心血管疾病（CVD），2,140例（0.9％）患有已证实的实体恶性肿瘤（无论阶段如何），3,243例（1.3％）仅已确立CPD为其慢性病理。在每个亚组中，累计死亡人数分别为10,165例（住院=5,812例，ICU=4,353例）；其中4.0％接种疫苗（410/10,165例，p＜0.001），344例（住院=196例，ICU=148例），4.9％接种疫苗（17/344例，p＜0.001），494例（住院=287例，ICU=207例），5.2％接种疫苗（26/494例，p＜0.001）。在接种疫苗队列中，以减少门诊、住院以及住院和ICU相关死亡率的优势取得了统计学上的显著性（p＜0.001），而BNT162b2在所有年龄组中防止死亡的效果最好。这项回顾性分析表明，接种COVID-19疫苗的患者在患有心血管疾病、实体恶性肿瘤或作为单一并发症的CPD患者中，呈现出减少住院和过早死亡的趋势。
© 作者（或其雇主） 2023年。在CC BY-NC权限下允许重新使用。不得进行商业再利用。由BMJ出版。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023
ShoMasui,AtsushiYone...
Serum Concentrations of Infliximab and IL-6 for Predicting One-Year Discontinuation of Infliximab Treatment Owing to Secondary Non-response in Patients with Rheumatoid Arthritis.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
类风湿性关节炎（RA）患者中，有些患者对英夫利昔单抗（IFX）出现次级无反应。尽管治疗药物监测（TDM）是优化IFX治疗的有用工具，但目前尚不清楚它是否能帮助识别次级无反应的风险。本研究旨在探讨血清IFX或其他生物标志物水平是否能预测因次级无反应而中断IFX的可行性。使用京都大学类风湿性关节炎管理联盟队列数据库，进行了一项单中心回顾性研究，时间范围为2011年至2020年。采用液相色谱串联质谱法测定血清IFX水平，采用电化学发光法定量血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6水平，并检测抗药物抗体。共有310名患者中纳入84名患者进行了分析。通过接收者操作特征分析确定了生物标志物的截断水平。使用IFX水平、肿瘤坏死因子-α水平、白细胞介素-6水平和抗药物抗体阳性进行分层分组，IFX的持续性在各组之间相似。IFX水平较低且白细胞介素-6水平较高的组有最差的治疗持续性（p = 0.017）和最频繁的疾病恶化（90.0%，p < 0.001）。通过评估白细胞介素-6和IFX水平，而不仅仅是IFX水平，我们能够确定处于中断IFX治疗风险中的患者。这些发现支持了测量IFX和白细胞介素-6水平用于成功维持RA治疗的可行性。
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