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肿瘤
Experimental Hematology & Oncology
2023 Aug 02
CuiqingFan,MarkWunde...
Kinase-independent role of mTOR and on-/off-target effects of an mTOR kinase inhibitor.
Experimental Hematology & Oncology
mTOR作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是广泛追求的抗癌靶点。当前正在进行多项mTOR激酶抑制剂的临床试验，但它们的特异性和安全性仍然不足。在本研究中，我们采用了一种诱导性激酶不活化的D2338A mTOR基因敲入小鼠模型（mTOR-/KI），结合mTOR条件性敲除模型（mTOR-/-），评估了mTOR在造血过程中的激酶依赖/非依赖功能以及mTOR激酶抑制剂AZD2014的靶内/靶外效应。尽管mTOR-/KI小鼠在造血过程中表现出许多与mTOR-/-小鼠类似的表型，但mTOR-/KI小鼠存活时间更长，并且与mTOR-/-小鼠相比，在造血干细胞中显示出差异，表明mTOR在造血过程中具有激酶非依赖功能。血液干细胞（HSCs）中的基因表达特征进一步揭示了mTOR的激酶依赖和非依赖效应。mTOR激酶抑制剂AZD2014主要通过抑制mTOR激酶活性发挥作用，模拟了mTOR-/KI HSCs的转录组分析结果，但在mTOR-/KI HSCs中也诱导了一小部分靶外反应。在小鼠和人类髓系白血病中，除了具有激酶抑制靶内效应外，AZD2014还显示出类似的靶外抑制和细胞停滞生长效应。这些研究为mTOR在造血过程中的激酶依赖/非依赖效应提供了新的洞察，并提出了一种基因手段来精确评估mTOR激酶抑制剂的特异性。© 2023. 作者，Springer Nature Limited独家许可。
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BRITISH JOURNAL OF CANCER
2023 Aug 02
KojiAndo,YoshiakiNak...
Mutational spectrum of TP53 gene correlates with nivolumab treatment efficacy in advanced gastric cancer (TP53MUT study).
BRITISH JOURNAL OF CANCER
尽管尼伐肿单抗具有较高的疗效，但需要可靠的生物标志物来预测其疗效。我们根据GI-SCREEN项目中参与的晚期胃癌患者的TP53突变评估了尼伐肿单抗的疗效。从2015年4月至2017年3月期间，我们从GI-SCREEN数据库获取了913名晚期胃癌患者的肿瘤标本测序数据和临床病理信息。同时，还提供了266名接受尼伐肿单抗治疗的患者的随访信息。在接受尼伐肿单抗治疗的266名患者中，TP53野生型（wt）患者的客观缓解率（ORR）（24.6%）高于TP53突变型患者（14.8%）。在TP53突变型患者中，移码型的ORR值相对较高，而过渡型和转换型的ORR值较低（分别为23.1%、13.6%和13.0%）。中位进展无病生存期（PFS）在TP53野生型患者中显著较长，而在突变型患者中较短（3.3个月 vs 2.1个月，HR 1.4，95% CI 1.1-1.9）。在TP53突变型患者中，移码型的PFS显著长于转换型。尼伐肿单抗在TP53野生型患者中显示出更好的疗效。在TP53突变型患者中，移码型可能因尼伐肿单抗治疗而具有疗效。© 2023. 作者（们）独家向Springer Nature Limited授予许可。
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Brain Structure & Function
2023 Aug 02
BhrugunAnisetti,Ahme...
Delayed brain metastasis in recurrent hepatocellular carcinoma following liver transplantation: a case report highlighting the predictive value of microvascular invasion.
Brain Structure & Function
经常性肝细胞癌（HCC）是肝移植后面临的重大挑战，在大约10-23％的患者中发生，中位出现时间为移植后的13个月。肝移植患者中常见出现肝外侵犯，如肺、骨、肾上腺、腹膜、淋巴结和中枢神经系统（CNS）。值得注意的是，血管侵犯（VI），包括微血管侵犯（MiVI）和宏血管侵犯（MVI），分别增加了2.42倍和7.82倍的复发风险。本文介绍了一例独特的病例，一个72岁有乙型肝炎相关肝硬化和HCC病史的男性患者接受了原位肝移植（OLT）。六年后，他因摔倒前往急诊科就诊，期间在影像学检查中发现了T7的病理性骨折和偶然的颅内肿块。随后的活组织检查证实了T7病灶的转移性HCC，而核磁共振成像显示了两个增强的脑部肿块。一个肿块在左顶颞叶测量为4.8cm，另一个在右额回测量为1.7cm。值得注意的是，患者在OLT时显示出MiVI和轻度升高的甲胎蛋白水平（AFP），为7.6ng/mL。这个病例强调了MiVI在肝移植后HCC复发中的预测价值。因此，对于患有HCC和MiVI的患者，延长移植后的监测非常重要。此外，本报告突出了HCC患者接受OLT后延迟性脑转移的罕见情况。© 2023. 日本消化器学会。
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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Aug 02
WeiSang,RuipingZhang...
Advanced Metallized Nanofibers for Biomedical Applications.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
纳米纤维是一种具有纳米尺度直径和特定长度直径比的类似金属丝的长材料。纳米纤维具有具有卓越高比表面积和显著孔隙之间的相互连接性的多孔网状结构，可用于化学修饰和药物载荷。金属化纳米纤维是通过静电纺丝掺杂、化学修饰和药物载荷等方法将金属与纳米纤维结合而成的新型材料，它增强了常规纳米纤维的性能特点。由于其独特的物理和化学特性，金属化纳米纤维是物理化学、材料科学和电池制备领域中多样且迅速发展的材料。目前，随着先进制备技术和材料生物相容性水平的提高，金属化纳米纤维的应用正在逐渐扩展到生物医学领域，这是由于其出色的热导性、电导性和独特的金属特性。本综述总结了金属化纳米纤维在生物医学中的应用。建议以安全性和稳定性作为主要材料选择准则，制备用于组织工程、药物输送、肿瘤治疗、伤口愈合和生物传感应用的多功能金属化纳米纤维。最后，总结和讨论了纳米纤维在生物医学应用方面的发展。© 2023 The Authors. Advanced Science published by Wiley-VCH GmbH.
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BIOORGANIC CHEMISTRY
2023 Jul 14
MagdaMFIsmail,Taghre...
Novel quinoxaline-based VEGFR-2 inhibitors to halt angiogenesis.
BIOORGANIC CHEMISTRY
血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)在各种癌症中是一种治疗干预的动态靶点。本研究旨在探索一种新型的喹喔氮酮衍生物库（如3-呋喃喹喔氮酮羧酰胺、3-吡唑基喹喔啉和3-吡嘧啶基喹喔喹喔啉）对VEGFR-2的抑制活性。其中，6c、7a和7d-f在MTT实验中对HCT-116细胞株和MCF-7细胞株表现出显著的细胞毒性（IC50分别为4.28-9.31μM和3.57-7.57μM），参照标准药物多柔比星(IC50分别为0.72和0.90)。有趣的是，对人胚胎成纤维细胞株WI38的细胞毒性结果显示，这些化合物对HCT-116 (SI分别为8.69-23.19)和MCF-7 (SI分别为9.48-27.80)表现出比多柔比星更高的选择性指数。然后，对这些化合物进行了机制研究，结果显示它们直接抑制了VEGFR-2。值得注意的是，化合物7f的VEGFR-2抑制活性是索拉非尼的1.2倍。通过降低VEGF-A水平来证明了7f的抗血管生成潜力，与对照组相比。同时，它在48小时时的刮痕闭合百分比为61.8%，相比对照组的74.5%，表明化合物7f具有潜在的抗迁移作用。与对照组相比，它使MCF-7细胞的肿瘤抑制基因（p53）的表达增加了近18倍，并使半胱氨酸蛋白酶-3的水平提高了10.7倍。细胞周期分析显示，化合物7f能导致细胞在G2/M期停滞，并显示出预期期的增加，提示其有诱导凋亡的潜力。荧光素V-FITC凋亡结果表明化合物7f的细胞毒性具有凋亡和坏死两种细胞死亡方式。分子对接进一步支持了机制，显示目标化合物与VEGFR-2的活性位点有亲和力。此外，还从ADME性质评估了其物理化学特性和药物样性质。Copyright © 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Aug 02
Jin-YuanLiu,Zi-LiYu,...
Immunosuppressive effect of small extracellular vesicle PD-L1 is restricted by co-expression of CD80.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
肿瘤细胞来源的小型细胞外囊泡(sEVs)上的PD-L1可以抑制T细胞的增殖和细胞因子产生。然而，PD-L1也可以由非肿瘤细胞表达。本研究旨在检验免疫细胞释放免疫抑制性PD-L1阳性sEVs。我们从头颈鳞癌(HNSCC)患者的不同临床样本中分离出sEVs，并评估了PD-L1阳性sEVs的水平和细胞起源。我们检查了PD-L1阳性sEVs上CD80的共表达，以评估其免疫抑制和肿瘤促进效果。在HNSCC患者中，PD-L1阳性sEVs具有多种细胞起源，包括肿瘤细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞和单核/巨噬细胞。然而，免疫细胞源性的PD-L1阳性sEVs由于CD80的共表达不产生免疫抑制功能。验证了CD80的共表达破坏了sEV PD-L1与T细胞上其受体PD-1的结合，减弱了sEV PD-L1介导的免疫抑制作用，无论是体外还是体内。本研究表明，PD-L1阳性sEVs具有多种细胞起源和功能异质性。CD80的共表达可以限制sEV PD-L1的免疫抑制效应。为了进一步改进它们的临床应用，需要更好地理解PD-L1阳性sEV亚群。© 2023. 作者，独家许可给斯普林格自然出版集团有限公司。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Jul 18
AnkithSherapura,BMSi...
Steroidal alkaloid solanidine impedes hypoxia-driven ATM phosphorylation to switch on anti-angiogenesis in lung adenocarcinoma.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
癌细胞中氧张力下降导致缺氧适应性反应，并有利于肿瘤微环境（TEM）的形成。复杂的TME由交织的缺氧HIF-1α和DNA损伤修复ATM信号组成。ATM/HIF-1α磷酸化开关对血管生成和抑制凋亡起作用。靶向这种信号网络可能是治疗癌症的新策略。类固醇类生物碱溶菌酮的药理作用已知较多，但分子证据较少。我们早期的研究发现溶菌酮通过诱导肺癌细胞凋亡表现出抗肿瘤活性。在持续的研究中，我们努力确定在现有缺氧TME中引发DNA损伤的潜在分子信号。通过碱基COMET实验评估溶菌酮诱导的DNA损伤；通过IB、qRT-PCR、明胶酶解Zymography、免疫组化、免疫荧光和ELISA进行信号网络和基因表达谱分析。通过管形成、迁移、侵袭实验评估病理生理学调节。通过CAM、大鼠主动脉、基质凝胶和角膜新生血管化实验进行抗血管生成研究。通过体内DLA腹水瘤模型和LLC模型评估抗肿瘤活性。结果表明，溶菌酮通过抑制缺氧驱动的DDR蛋白pATMser1981/pHIF-1αser696诱导抗血管生成。通过体外和体内实验系统对非肿瘤和肿瘤模型进行系统研究，揭示了丝裂原抑制剂呈抗肿瘤效应的机制。这些效应是由于血管生成介质如VEGF、MMP2和MMP9以及炎性细胞因子IL6和TNFα表达受阻，从而引发病理生理学变化。结论：研究首次确定了溶菌酮通过靶向ATM/HIF-1α信号诱导抗血管生成的新作用。该研究突出了基于植物的草药溶菌酮的潜力，它可以通过靶向交织的信号交流来靶向癌症的多重特征。通过溶菌酮的这种方法，可在对抗癌症的复杂多样性中实现药物研发。版权所有 © 2023 Elsevier GmbH。保留所有权利。
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BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
2023 Aug 02
CelinaTretter,Niklas...
Proteogenomic analysis reveals RNA as a source for tumor-agnostic neoantigen identification.
BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
系统性的全肿瘤分析可能会揭示与癌症免疫原性和患者生存相关的常见特征的重要性。在这里，我们提供了一个包含32名患者、25种肿瘤类型的全面多组学数据集，用于基于蛋白质基因组学的新抗原的发现。通过使用优化的计算方法，我们发现了大量的肿瘤特异性和肿瘤相关抗原。为了在我们的队列中创建一个新抗原鉴定的流程，我们将DNA和RNA测序与肿瘤标本的基于质谱的免疫肽组学相结合，然后评估其免疫原性，并进行深入验证。我们在大部分患者中检测到广泛的非规范HLA结合肽，表明部分免疫原性。我们的验证过程允许选择32个潜在新抗原候选者。大多数新抗原候选者来自RNA数据集中鉴定的变异体，说明RNA作为一个尚未充分研究的癌症抗原来源的重要性。这项研究强调了以RNA为中心的变异体检测对于鉴定共享生物标志物和可能相关的新抗原候选者的重要性。© 2023. 作者。
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BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
2023 Jul 31
NatasaTosic,IrenaMar...
Pediatric acute myeloid leukemia: insight into genetic landscape and novel targeted approaches.
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
急性髓系白血病（AML）是一种非常异质的血液系统恶性肿瘤，约占所有儿童白血病病例的20％。过去几十年来，儿童AML的预后已经有所改善，总体生存率提高至70％。尽管如此，由于其高死亡率，AML仍然是儿童癌症中的主要类型之一。标准治疗方法的调节，如化疗强化，造血干细胞移植和优化的支持性护理，只能达到目前的程度，但为了在儿童AML的结果方面取得重大改善，必须发展新的靶向治疗方法。近年来，基因组技术的进展极大地扩展了我们对AML生物学的认识，揭示了该病的分子景观和复杂性，这反过来导致了新的治疗靶点的发现。本综述简要概述了儿童AML的遗传景观，并介绍了其用于对患者进行精确分子特征和风险分层以及有效靶向治疗策略的开发。此外，本综述重点介绍了分子靶向治疗和免疫治疗方面的最新进展，强调对儿童AML具有显著临床益处的治疗方法。版权所有© 2023 Elsevier Inc. All rights reserved.
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Bba-Mol Basis Dis
2023 Jul 31
KulbhushanThakur,Div...
Physical interaction between STAT3 and AP1 in cervical carcinogenesis: Implications in HPV transcription control.
Bba-Mol Basis Dis
信号传导和转录激活子3（STAT3）的构成性激活和异常表达在宫颈癌（CaCx）的发生和发展中起着关键作用。STAT3如何影响HPV的转录目前尚不明确。在本研究中，我们探讨了STAT3与HPV16/18 LCR的直接和间接相互作用。对LCR上存在的顺式元件进行体外评估发现存在潜在的STAT3结合位点。然而，通过染色质免疫共沉淀-聚合酶链式反应（ChIP-PCR）的实验证实无法确认STAT3与HPV16 LCR的特异性结合。通过蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析发现STAT3与其他能够结合LCR的宿主转录因子（c-FOS和c-JUN）之间存在物理相互作用。这在体外通过共免疫沉淀进一步得到证实，STAT3在CaCx细胞中与c-FOS和c-JUN共免疫沉淀。免疫细胞化学分析和STAT3与c-FOS和c-JUN的共定位进一步支持了这一结果。近距离连接物探针分析验证了STAT3与AP1的物理相互作用和共定位。IL-6处理后，STAT3与c-FOS和c-JUN的共定位增加，而在Stattic处理后减少。改变STAT3的表达会影响c-FOS和c-JUN的亚细胞定位，以及CaCx细胞中病毒致癌蛋白（E6和E7）的表达。在HPV16和HPV18 CaCx队列中，肿瘤组织中c-JUN的高表达与恶性预后相关，而STAT3的高表达仅与HPV18 CaCx病变的恶性预后相关。总体而言，数据表明STAT3通过c-FOS和c-JUN与HPV LCR之间存在间接相互作用，并促进病毒致癌蛋白的转录。版权所有 © 2023. Elsevier B.V. 发表。
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