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肿瘤
Best Pract Res Cl Ob
2023 Aug 03
JeanBastin,MarineSro...
Downregulation of mitochondrial complex I induces ROS production in colorectal cancer subtypes that differently controls migration.
Best Pract Res Cl Ob
结直肠癌（CRC）可分为四种分子亚型（CMS），其中CMS1与最佳预后相关，而CMS4，即间质亚型，预后最差。虽然线粒体被认为是众多信号通路的中心枢纽，但多年来对线粒体代谢的研究一直被忽视。线粒体复合物I（CI）在能量和反应性氧化物（ROS）的产生中起着双重作用。然而，CI对癌症发生的可能贡献仍不清楚。本研究的目的是在CMS分类的视角下研究CRC中的CI在体外模型中的作用。我们使用生化测量、生物能学分析和蛋白质免疫印迹来表征属于CMS1和CMS4亚组的LoVo和MDST8细胞系中的CI表达、功能和氧化还原平衡。细胞增殖和迁移通过xCELLigence技术进行评估。通过过量产生或清除线粒体ROS（mtROS）来分析mtROS对增殖、迁移和间质标志物的影响。免疫荧光分析了聚焦粘附激酶（FAK）及其活化。我们评估了根据CMS分类在CRC队列中的两种CI评分的分布以及它们与患者生存的相关性。我们发现CI在CMS4细胞中被下调并与升高的mtROS相关。我们首次证明在这些迁移细胞中，mtROS产生不仅通过CI活性的变化，还通过乙酰化/失活超氧化物歧化酶2（SOD2），一个重要的线粒体抗氧化酶来维持在最佳水平。我们表明，促进或清除mtROS都减轻了CMS4细胞的迁移。我们的结果还指出，mtROS介导的聚焦粘附激酶（FAK）活化可能维持其迁移表型。通过使用CRC患者的队列，我们证明CI在CMS4亚组中表达下调，并且低CI表达与预后差相关。患者数据集揭示CI和上皮间质转变（EMT）通路之间存在反向相关。我们展示了CI的抑制有助于提高mtROS，这可能促进了MDST8的迁移并可能解释了CMS4肿瘤的特异性EMT特征。这些数据揭示了线粒体CI在CRC中的新角色，并且其生物学后果可以通过抗氧化剂或促氧化剂药物在临床实践中作为靶点。©2023。作者。
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Jul 27
SaleemYousf,JavidAMa...
Mapping metabolic perturbations induced by glutathione activatable synthetic ion channels in human breast cancer cells.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
离子通道和转运体在细胞增殖和程序性细胞死亡等各种生物过程中起着关键作用。最近，我们报道了通过谷胱甘肽（GSH）激活的2,4-二硝基苯磺酰保护的N1，N3-二己基-2-羟基异异苯酰胺（1）能形成离子通道，并通过耗尽癌细胞内的GSH储备诱导细胞凋亡。然而，这些合成转运系统在癌细胞中引起细胞凋亡的详细分子事件仍需揭示。沿着这个方向，我们使用1H核磁共振（NMR）基于代谢组学的非靶向全局代谢谱分析，研究了乳腺癌细胞MCF-7中的细胞代谢物和相关代谢途径的改变。通过对MCF-7细胞暴露在1下的谱图进行评估，并与未经处理的（对照组）细胞的谱图进行对比，鉴定了14个显著变化的代谢物。这些代谢物主要属于抗氧化防御、能量代谢、氨基酸生物合成和脂质代谢途径，其中包括GSH、o-磷酸胆碱、苹果酸和天门冬氨酸等。这些结果将帮助我们深入了解1介导的MCF-7细胞细胞毒性的分子机制，并最终有助于鉴定潜在的新型治疗靶点，以实现更有效的癌症管理。版权所有 © 2023 Elsevier B.V. 保留所有权利。
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Jul 31
MuhammadTahirAqeel,N...
Cardioprotective effect of 2-methoxy phenol derivatives against oxidative stress-induced vascular complications: An integrated in vitro, in silico, and in vivo investigation.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
氧化应激和炎症在宏观/微观血管并发症中起着关键作用。酚类化合物及其衍生物显示出作为治疗癌症、代谢性疾病和心血管疾病的药物的潜力。凭借其抗氧化和抗炎作用，这些化合物具有减轻血管并发症和改善整体健康的潜力。本研究旨在通过体外、体内和计算机模拟的方法评估五种2-甲氧基酚衍生物(T2、T5、T6、T7和T8)作为抗氧化剂、抗炎剂和血管松弛剂的治疗潜力。其中，T2对2, 2-二苯基-1-苯基蚀蚀苦味素(DPPH)自由基、一氧化氮(NO)自由基、羟基(OH)自由基和铁螯合(IC50= 34.83 µg/mL)具有显著的抗氧化潜力(IC50= 34.36 µg/mL)。分子对接分析确认了所有衍生物，特别是T2，与目标蛋白ACE(-7.7 Kcal/mol)、ECE-1(-7.9 Kcal/mol)和COX-1(-7.8 Kcal/mol)之间具有良好的结合能。所有化合物在体外、体内和计算机模拟评估中显示出令人满意的物理化学和药物动力学特性，并且表现出最小或无毒性。在高钾(80mM)预收缩的Sprague Dawley大鼠的离体主动脉环中，T2以剂量依赖方式诱导血管舒张，并且与维拉帕米相比将钙响应曲线向右移。T2还显示出显著的剂量依赖性血小板聚集抑制作用，IC50为21.29 µM。除T7外的所有衍生物均表现出内源抗氧化剂即过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶(POD)、超氧化物歧化酶(SOD)和还原型谷胱甘肽(GSH)的显著保护，并显著抑制了血清中的炎症标志物即一氧化氮(NO)、过氧化物(TBARS)、白介素-6(IL-6)和环氧合酶-2(COX-2)。研究得出结论，T2具有显著的抗氧化潜力和血管舒张效应，并具备适当的药物动力学特性，使其成为进一步在心血管疾病中进行分子研究的有希望的引领化合物。© 2023年作者。由Elsevier Masson SAS发表。保留所有权利。
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Jul 24
BeiWang,YuxuanJin,Ji...
EP1 activation inhibits doxorubicin-cardiomyocyte ferroptosis via Nrf2.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
化疗药物，如多柔比星（DOX），可能导致心肌病，甚至危及生命的心律失常。铁依赖型氧化性编程性细胞死亡形式——铁死亡，在多柔比星诱导的心肌病（DIC）中发挥关键作用。前列腺素（PG）是生物活性信号分子，在生理和病理条件下深刻调节心脏功能。在这里，我们发现环氧前列腺素1（E-prostanoid 1 receptor，EP1）受体上调，导致前列腺素E2（PGE2）的产生也上调，在铁死亡诱导剂厄拉斯汀（erastin）或多柔比星处理的心肌细胞中。EP1抑制剂显著加重厄拉斯汀或多柔比星诱导的心肌细胞的铁死亡，而EP1激活则起相反的效果。在心肌细胞中遗传性缺失EP1加重了多柔比星诱导的小鼠心脏损伤，而铁死亡抑制剂铁止痛素-1（Ferrostatin-1，Fer-1）能有效挽救。在机制上，EP1的激活通过促进抗氧化基因核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的表达，如谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和溶质载体家族成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11），保护心肌细胞免受多柔比星诱导的铁死亡。在铁死亡心肌细胞中，EP1通过Gαq耦联，引发细胞内Ca2+通量，激活PKC/Nrf2级联反应。EP1激活还可防止多柔比星诱导的人类心肌细胞的铁死亡。因此，PGE2/EP1轴通过激活PKC/Nrf2信号传导保护心肌细胞免受DOX诱导的铁死亡，EP1的激活可能成为DIC预防和治疗的一种有吸引力的策略。版权所有©2023年作者.由Elsevier B.V.出版.版权所有.
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Jul 31
PinGong,HuiLong,Yuxi...
Chinese herbal medicines: The modulator of nonalcoholic fatty liver disease targeting oxidative stress.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
植物是一个天然的宝库；它们的次生代谢产物参与了多种药理过程，使其成为合成新药和作为这一过程的储备资源基础的一个关键组成部分。非酒精性脂肪肝（NAFLD）与肝炎和肝癌的进展风险相关。《伤寒论》、《本草纲目》和《千金方》列举了用于治疗肝病的中药。由于其疗效和低副作用，中草药广泛用于预防和治疗NAFLD。本综述讨论了NAFLD期间产生的活性氧自由基（ROS），以及ROS对NAFLD发病机制的影响和潜在机制。此外，文中还讨论了可用于预防NAFLD的常见食物和草药，以及结构活性关系和潜在机制。对过去五年内用于治疗或预防NAFLD的天然产品进行了Web of Science、PubMed、CNKI数据库、Google学术和万方数据库的搜索。主要的搜索是使用以下关键词在完整文章中不同组合进行的：NAFLD，草药，天然产品，药物和ROS。在本综述中，发现并分析了400多篇研究论文和综述文章。通过对文献进行分类和讨论，得出了86种草本植物，其中包括28种食物来源和58种中药。通过对十三种天然化合物（槲皮素、橙皮苷、芦丁、姜黄素、白藜芦醇、表儿茶素-3-没食子酸酯、丹参酸B、芍药苷、人参皂苷Rg1、齐墩果酸、小檗碱、星芒患和大黄素）进行实验研究，提出了NAFLD的机制。通过预防ROS积累并减少过度ROS引起的肝细胞损伤，天然抗氧化剂可以通过多条途径预防NAFLD的发生和进展。本综述总结了在预防和治疗NAFLD中使用的天然产品和常用草药（处方）。首先，阐明了天然产品通过抗氧化途径改善NAFLD的机制。其次，讨论了中草药理论在改善NAFLD方面的潜力，强调了食药同源的安全性和多成分制剂在改善NAFLD方面的广泛临床应用潜力。旨在为预防和治疗NAFLD提供理论依据。
Copyright © 2023. Elsevier B.V. 发表。
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ANNALS OF NEUROLOGY
2023 Aug 02
Eung-JoonLee,Hongyul...
Clonal Hematopoiesis and Acute Ischemic Stroke Outcomes.
ANNALS OF NEUROLOGY
克隆性不定潜能造血系统异常（CHIP）对急性缺血性卒中（AIS）的表现和临床结果尚未得到充分阐明。从一个前瞻性注册表中选择AIS患者并与DNA储库相结合。对25个在血液肿瘤中常见突变的基因进行有针对性的下一代测序。比较AIS患者和年龄匹配的健康个体之间的CHIP患病率。使用多元线性或逻辑回归模型评估CHIP与中风严重程度、出血转化和90天功能结果之间的关联。总计分析了380例急性缺血性卒中患者（平均年龄67.2±12.7岁；41.3％为女性）和446名年龄匹配对照组（平均年龄67.2 ± 8.7岁；31.4％为女性）。急性缺血性卒中患者的CHIP患病率明显高于健康对照组（29.0％对22.0％，变异等位基因频率为1.5％，p = 0.024）。发现PPM1D与急性缺血性卒中发生最相关（调整后的奇比比率[aOR] = 7.85，95％置信区间[CI] 1.83-33.63，p = 0.006）。CHIP的存在与最初的美国国立卫生研究院中风量表评分显著关联（β = 1.67，p = 0.022）。此外，CHIP与出血转化（65/110 [CH +]对56/270 [CH-]之比，aOR = 5.63，95％CI 3.24-9.77，p <0.001）和90天功能障碍（72/110 [CH +] vs. 99/270 [CH-]，aOR = 2.15，95％CI 1.20-3.88，p = 0.011）的发生独立相关。CH与急性缺血性卒中发生显著相关。此外，尤其是PPM1D、TET2和DNMT3A的序列变异代表了急性缺血性卒中的新的预后因素。本文受版权保护。保留所有权利。本文受版权保护。保留所有权利。
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Am J Obstet Gynecol
2023 Jul 31
GuangleiWang,Shicong...
microRNA-322 overexpression reduces neural tube defects in diabetic pregnancies.
Am J Obstet Gynecol
孕前糖尿病引起的高血糖会导致胎儿神经管缺陷（NTDs）。叶酸补充是预防NTDs的唯一有效方法，然而，部分NTDs对叶酸具有抗药性。过量的叶酸与较高的母体癌症风险和婴儿过敏有关。因此，需要额外的干预措施。了解母体糖尿病引起的NTDs的机制可以确定预防这些缺陷的潜在靶点。虽然尚未在临床上使用，但越来越多的证据表明，微小RNA（miRNAs）是胚胎发育中重要的中间产物，可以作为疾病干预的生物标志物和药物靶点。我们以往的研究表明，体内的母体糖尿病会激活在发育中胚胎中的肌醇需求性跨膜激酶/内切酶1α (IRE1α)，而体外高葡萄糖则会降低miR-322水平。IRE1α是一种RNA内切酶，然而目前尚不清楚IRE1α是否特异性地靶向和降解miR-322，或者miR-322的降解是否通过凋亡导致NTDs。我们假设IRE1α可以抑制母体糖尿病引起的NTDs中的miR-322，并且通过恢复发育中神经上皮中miR-322的表达来改善NTDs。为了确定预防母体糖尿病引起的NTDs的潜在靶点，我们研究了一个microRNA和一个RNA内切酶在暴露于母体糖尿病的小鼠胚胎中的作用和关系。为了确定miR-322的减少是否对糖尿病妊娠中的NTD形成必要，我们将携带miR-322表达转基因（miR-322 TG）的雄性小鼠与非糖尿病或糖尿病野生型（WT）雌性小鼠交配，以产生具有或没有miR-322过表达的胚胎。在胚胎尚未闭合的胚胎第8.5天（E8.5），采集胚胎进行三种miR-322转录本（初级、前体和成熟miR-322）、肿瘤坏死因子受体相关因子3（Traf3）和神经上皮细胞存活的评估。当没有NTD形成时，NTD发生率在胚胎第10.5天（E10.5）确定是否神经管已经闭合。为了确定母体糖尿病和高葡萄糖对哪种miR-322转录本起作用，对来自非糖尿病或糖尿病母鼠的胚胎以及在不同葡萄糖浓度和不同时间点处理的C17.2小鼠神经干细胞进行了三种miR-322转录本的评估。为了确定内切酶IRE1α是否靶向miR-322，使用小干扰RNA（siRNA）敲除IRE1α或通过DNA质粒转染过表达IRE1α来确定IRE1α缺陷或过表达对miR-322表达的影响。进行RNA免疫沉淀以揭示IRE1α的直接靶点。母体糖尿病抑制了发育中神经上皮中的miR-322表达。在神经上皮中恢复miR-322表达可以阻断母体糖尿病引起的caspase 3和8剪切和细胞凋亡，从而减少NTDs。通过转基因过表达逆转了由母体糖尿病抑制的miR-322在暴露于母体糖尿病的胚胎中预防了Traf3的上调。激活的IRE1α作为内切酶降解前体miR-322，导致成熟miR-322减少。本研究支持IRE1α-miR-322-Traf3回路在糖尿病妊娠中诱导神经上皮细胞凋亡和NTD形成中的重要作用，并确定IRE1α和miR-322作为预防母体糖尿病引起的NTDs的潜在靶点。版权所有 © 2023 Elsevier Inc. 保留所有权利。
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Alzheimers & Dementia
2023
ShotaTokunaga,ChieUc...
Novel Pharmaceutical Cocrystals and Solvate Crystals of Nobiletin, a Citrus Flavonoid with Potent Pharmacological Activity.
Alzheimers & Dementia
柚皮素（NOB）是一种具有吸引人的药理特性的黄酮类化合物，包括抗阿尔茨海默病、抗炎和抗癌特性，但其在水中的溶解度较低，导致生物利用度降低。为了将NOB作为药物进行开发，必须改善其溶解度。共晶工程可以改变活性药物成分的理化性质，生成在药物配方中具有优越性的显著药物候选物。在本论文中，通过液体辅助研磨法对NOB与31种具有不同功能基团的共晶形成剂（共形剂）进行了广泛的共晶筛选。结果发现了四种共晶（NOB与脲（URE）、草酸、没食子酸和水杨酸）和一种溶剂结晶（NOB与甲酸（FOR））。粉末X射线衍射和热分析揭示了所获得样品的独特晶体形态。此外，通过单晶X射线衍射确定了其中两种（NOB-URE和NOB-FOR）的晶体结构。结果揭示了NOB-URE和NOB-FOR是由摩尔比1：2和1：0.73组成的新型共晶或溶剂结晶。在NOB-URE中，我们观察到由于过饱和度使溶解度临时增加，表明URE是NOB的较好的共形剂之一。
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Minerva Urology and Nephrology
2023 Aug
ClaraCerrato,Margare...
Partial versus radical nephrectomy for complex renal mass: multicenter comparative analysis of functional outcomes (Rosula collaborative group).
Minerva Urology and Nephrology
对于复杂肾癌（CRM）而言，局部肾切除（PN）的效用存在争议。我们确定了手术方式对CRM术后肾功能影响的重要性。我们回顾性分析了ROSULA多中心登记簿的数据。CRM的定义为RENAL Score 10-12。我们将队列分为PN和根治性肾切除（RN）进行分析。主要结果是新患估计肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m2的发生。次要结果是新患eGFR<60和诊断与最后随访之间的ΔeGFR。我们采用Cox比例风险法来确定de-novo eGFR<60和<45的预测因子。线性回归用于分析ΔeGFR。我们用Kaplan-Meier分析（KMA）来分析新患eGFR<60和<45的5年无疾病自由率。我们分析了969名患者（RN=429/PN=540；中位随访24.0个月）。RN患者的BMI较低（P<0.001），肿瘤大小较大（P<0.001）。PN的总术后并发症率较高（P<0.001），但重大并发症（Clavien III-IV级）没有差异（P=0.702）。多元回归分析显示年龄（HR=1.05，P<0.001），肿瘤大小（HR=1.05，P=0.046），RN（HR=2.57，P<0.001）和BMI（HR=1.04，P=0.001）与估计eGFR<60 mL/min/1.73 m2的风险有关。年龄（HR=1.03，P<0.001），BMI（HR=1.06，P<0.001），基线eGFR（HR=0.99，P=0.002），肿瘤大小（HR=1.07，P=0.007）和RN（HR=2.39，P<0.001）是估计eGFR<45 mL/min/1.73 m2的风险因素。RN（B=-10.89，P<0.001）与更大的ΔeGFR相关。KMA显示RN的5年新患eGFR<60（71% vs. 33%，P<0.001）和新患eGFR<45（79% vs. 65%，P<0.001）较差。PN在具备技术可行性的选择的CRM患者中提供功能性益处，且与RN相比，不会显著增加重大并发症的发生率，因此应当作为一种可行选择。
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Minerva Urology and Nephrology
2023 Aug
AndreaPanunzio,Stefa...
Regional differences in stage distribution and rates of treatment for adrenocortical carcinoma across United States SEER registries.
Minerva Urology and Nephrology
我们测试了美国各地（US）肾上腺皮质癌（ACC）患者进行肾上腺切除术、全身治疗以及肾上腺切除术和全身治疗组合的比率差异。我们的假设是没有差异存在，尤其是在考虑到患者和肿瘤的基线特征之后。在监测、流行病学和终结结果（SEER）数据库（2004-2018年）中，我们确定了1275名ACC患者。根据九个地理注册区，对患者的年龄、肿瘤大小、ENSAT（欧洲肾上腺肿瘤研究网络）分期和治疗情况进行了统计和图形展示，这些注册区对应于美国特定州、城市或宏观区域的基于数据的人口。通过多项式模型，根据注册区为每位患者预测治疗概率。根据注册区，患者数量范围为62到509。在年龄（范围54-59岁；P=0.4）、肿瘤大小（8.5-11.0 cm；P=0.2）、ENSAT分期（分别为ENSAT分期 I、II、III和IV的百分比为1-11%、17-35%、18-32%、24-44%）和治疗分布（分别为肾上腺切除术、全身治疗和肾上腺切除术和全身治疗组合的百分比为35-53%、5-21%、23-42%；P=0.039）方面，注册区之间存在差异。在校正年龄、分期和诊断年份后，注册区之间仍存在临床意义上的差异，其中肾上腺切除术为33-54%，全身治疗为4-19%，肾上腺切除术和全身治疗组合为20-38%。然而，大部分可变性源自样本量最小的注册区。我们发现根据SEER监测地理注册区，ACC治疗存在重要的变异性，即使考虑了基线患者和肿瘤特征。这些发现可能表明ACC管理中的护理质量或专业知识存在差异。
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