以阿特珠单抗加贝伐单抗为代表的联合免疫疗法已成为无法手术的肝细胞癌 (HCC) 的标准治疗方法。然而，缺乏预测性生物标志物和对反应机制的了解有限仍然是一个挑战。利用 IMbrave150plus 队列的数据，我们应用免疫特征评分 (ISS) 预测因子将接受阿特珠单抗加贝伐单抗或单独使用索拉非尼治疗的 HCC 患者分层为潜在高水平和低反应组。通过应用包括贝叶斯协变量预测算法在内的多种统计方法，我们将签名细化为 10 个关键基因 (ISS10) 以供临床使用，同时保持与完整模型类似的预测能力。我们在接受纳武单抗加伊匹单抗治疗的独立 HCC 队列中进一步验证了 ISS10。该研究发现 ISS 与治疗反应之间存在显着关联。在高反应患者中，与索拉非尼治疗的患者相比，接受阿特珠单抗加贝伐单抗联合治疗的患者总体生存期和无进展生存期有所改善，客观缓解率也更高。我们还观察到 ISS10 与纳武单抗加伊匹单抗治疗的反应之间存在显着相关性。对免疫细胞亚群的分析揭示了与 ISS 亚型相关的独特特征。特别是，ISS10 高亚型表现出更有利的免疫环境，具有更高比例的抗肿瘤巨噬细胞和活化 T 细胞，这可能解释了其更好的反应。我们的研究表明 ISS 和 ISS10 是有希望的预测生物标志物，可增强 HCC 的治疗效果接受联合免疫治疗的患者。这些标志物对于完善患者分层和个性化治疗方法以提高标准护理方案的有效性至关重要。

肠道微生物群和代谢物的变化与肝硬化进展和并发症相关。然而，因果关系尚未得到全面评估。在此，我们确定了肝硬化患者的并发症依赖性肠道微生物群和代谢特征。通过 V3-V4 16S rRNA 测序对 194 份粪便样本（52 名对照者和 142 名肝硬化患者）进行了微生物组分类学分析。接下来，选择 51 个样本（17 个对照和 34 个肝硬化患者）通过气相色谱质谱法和液相色谱法结合飞行时间质谱法进行粪便代谢物分析。针对肠道微生物群、代谢物、临床参数和并发症（静脉曲张、腹水、腹膜炎、脑病、肝肾综合征、肝细胞癌和死亡）进行相关性分析。韦荣球菌、瘤胃球菌和肺炎链球菌是肝硬化-与对照组相比相关微生物群。卵形拟杆菌、共生梭菌、Emergencia timonensis、变异梭杆菌和 Hungatella_uc 与肝硬化组的并发症相关。诊断肝硬化、脑病、肝肾综合征和死亡的受试者工作特征曲线下面积 (AUROC) 分别为 0.863、0.733、0.71 和 0.69。混合微生物物种诊断肝硬化和并发症的 AUROC 分别为 0.808 和 0.847。根据代谢谱，肝硬化患者粪便代谢物增加的5种是诊断肝硬化和并发症的生物标志物（AUROC > 0.880）。临床标志物与肠道微生物群和代谢物显着相关。肝硬化依赖性肠道微生物群和代谢物呈现出独特的特征，可用作诊断肝硬化及其并发症的无创生物标志物。

含有 17 (KCTD17) 蛋白的钾通道四聚化结构域是 cullin3 (Cul3) 泛素连接酶复合物的接头，与多种人类疾病有关；然而，它在肝细胞癌（HCC）中的作用仍然难以捉摸。在这里，我们旨在阐明KCTD17的临床特征，并研究KCTD17影响HCC进展的机制。我们分析了HCC患者的转录组数据。使用二乙基亚硝胺 (DEN) 治疗肝细胞特异性 KCTD17 缺陷小鼠，以评估其对 HCC 进展的影响。此外，我们测试了 KCTD17 定向反义寡核苷酸的体内治疗潜力。我们的研究表明，与非肿瘤对照相比，HCC 患者和 HCC 小鼠模型的肿瘤中 KCTD17 表达上调。我们鉴定出亮氨酸拉链样转录调节因子 1 (Lztr1) 蛋白（一种先前鉴定的 Ras 去稳定剂）作为 KCTD17-Cul3 复合物的底物。 KCTD17 介导的 Lztr1 降解导致 Ras 稳定，从而增加肝癌细胞的增殖、迁移和伤口愈合。肝细胞特异性 KCTD17 缺陷小鼠或肝癌异种移植模型不太容易发生癌变或肿瘤生长。同样，与对照 ASO 治疗小鼠相比，在 HCC 小鼠模型中使用 KCTD17 定向反义寡核苷酸 (ASO) 治疗可显着降低肿瘤体积和 Ras 蛋白水平。KCTD17 诱导 Ras 和下游信号通路的稳定， HCC 进展可能代表 HCC 的新治疗靶点。

肝内胆管癌（ICC）是一种高度促纤维增生的肿瘤，即使在治愈性切除后预后也很差。我们研究了 ICC 基质组成与免疫细胞浸润之间的关联，旨在开发基质免疫特征来预测手术治疗 ICC 的预后。我们招募了 359 名 ICC 患者，并进行免疫组织化学检测 α-平滑肌肌动蛋白 (α- SMA)、CD3、CD4、CD8、Foxp3、CD68 和 CD66b。使用苯胺对胶原沉积进行染色。进行生存分析以检测这些标志物的预后值。应用离散时间生存树的递归分区来定义具有不同预后价值的基质免疫特征。我们根据免疫细胞亚群和基质组成描绘了一个综合的基质免疫特征，以区分具有不同无复发生存（RFS）和总生存（OS）时间的亚组。我们根据以下分布定义了 ICC 基质组成的四种主要模式： α-SMA 和胶原蛋白：休眠 (α-SMAlow/collagenhigh)、纤维化 (α-SMAhigh/collagenhigh)、惰性 (α-SMAlow/collagenlow) 和纤维溶解 (α-SMAhigh/collagenlow)。基质类型的特点是免疫细胞浸润的不同模式。我们将患者分为六类。 I 类以高 CD8 表达和休眠基质为特征，显示出最长的 RFS 和 OS，而 VI 类以低 CD8 表达和高 CD66b 表达为特征，显示出最短的 RFS 和 OS。整合的基质免疫特征在验证队列中得到巩固。我们开发并验证了基质免疫特征来预测手术治疗的 ICC 的预后。这些发现为 ICC 的基质免疫反应提供了新的见解。

代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）是一种复杂的多因素疾病，并成为肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。 MASLD 从孤立性脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，后者可能进展为肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。遗传、代谢和环境因素对 MASLD 的异质性有很大影响。生活方式干预和减肥是 MASLD 的可行治疗方法。此外，甲状腺激素β受体激动剂Resmetirom最近已被批准用于MASLD治疗。然而，大多数接受治疗的个体对这种治疗没有反应，这表明需要一种更有针对性的方法来治疗 MASLD。最近开发了基于寡核苷酸的疗法，即小干扰 RNA (siRNA) 和反义寡核苷酸 (ASO)，通过减少影响 MASH 进展的基因（例如 PNPLA3 和 HSD17B13）的表达来应对 MASLD。在这里，我们回顾了针对 MASH 遗传决定因素的基于寡核苷酸的药物的合成和开发的最新进展。

尽管针对丙型肝炎病毒（HCV）感染的抗病毒治疗取得了进展，但晚期肝纤维化或肝硬化患者即使在持续病毒应答（SVR）后仍会发展为肝细胞癌（HCC）。这项荟萃分析研究了瞬时弹性成像 (TE) 和纤维化 4 指数 (FIB-4) 对 SVR 后 HCC 发展的预测性能。我们在 PubMed、MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane 图书馆中检索了检验预测性能的研究这些测试在成年丙肝患者中进行。两位作者独立筛选研究的方法学质量并提取数据。使用随机效应双变量 Logit 正态和线性混合效应模型计算 HCC 发展的敏感性、特异性和曲线下面积 (AUC) 的汇总估计值。我们纳入了 27 项研究（169,911 名患者）。在 9 项 TE 和 15 项 FIB-4 研究中可以对 SVR 后的 HCC 进行荟萃分析。关于 SVR 后 HCC 发展的预测，治疗前 TE >9.2-13 kPa 和 FIB-4 >3.25 的合并 AUC 分别为 0.79 和 0.73。 SVR 后测量的 TE >8.4-11 kPa 和 FIB-4 >3.25，尽管略有降低，但仍保持良好的预测性能（合并 AUC：分别为 0.77 和 0.70）。对于治疗前 TE，SVR 后确定的 HCC 发展的最佳截止值为 12.6 kPa。 SVR 后测量的 TE 为 11.2 kPa。TE 和 FIB-4 对实现 SVR 的 HCV 患者的 HCC 发展显示出可接受的预测性能，强调了它们在临床实践中指导监测策略的实用性。未来的研究需要前瞻性地验证这些发现并验证其临床影响。

累及中枢神经系统（CNS）的霍奇金淋巴瘤（HL）极为罕见。有关 CNS HL 患者的表现、管理、治疗和结果的信息仅限于病例报告或小系列研究。我们描述了 45 名在诊断为 HL 时患有 55 个轴外 CNS 病变的儿科患者，这些患者来自儿童肿瘤学组 AHOD1331 和欧洲儿科霍奇金淋巴瘤网络 (EuroNet-PHL) C1 和 C2 试验（NCT02166463、NCT00433459 和 NCT00433459）入组的 4995 名患者。 NCT02684708，clinicaltrials.gov），总发生率为 0.9%。 82.2%的患者在胸椎、腰椎或骶椎有单一中枢神经系统病变。在评估的队列中，HL 并未发生在中枢神经系统实质内。病变从邻近的软组织或骨骼延伸到轴外中枢神经系统间隙，但从未直接穿过硬脑膜渗透到大脑或脊髓。中枢神经系统受累患者的结外病变（E 病变）发生率比之前报道的无中枢神经系统受累患者高出 2 倍。 89.1% 的中枢神经系统病变在两个周期的化疗后表现出完全的代谢反应，并且体积减少 >75%。 13个中枢神经系统病灶（23.6%）接受了照射，没有出现疾病复发的部位。复发发生在涉及中枢神经系统的两个病变部位，这两个病变对化疗都有足够的中期反应。总之，我们提出了诊断时涉及中枢神经系统的最大的系统性 HL 队列，证明这些病变起源于周围组织，延伸到轴外中枢神经系统空间，并且与其他结节和结外疾病的反应类似。版权所有 © 2024 American血液学会。

有效的指导是塑造对经典血液学 (CH) 感兴趣的学员职业轨迹的关键因素，由于 CH 劳动力的预期下降，这一点至关重要。然而，与肿瘤内科相比，CH 内部缺乏指导机会。为了满足这一需求，美国血液学会 (ASH) 医学教育工作者研究所 (MEI) 实施了为期一年的外部指导计划。来自北美不同机构的 35 名对 CH 感兴趣的血液学/肿瘤学 (H/O) 研究员和来自北美不同机构的 34 名学术成果丰富的教师导师在考虑个人兴趣、经验和背景的细致过程中进行配对。预计两人几乎每月会面一次。参与学术项目是可选的。采用混合方法顺序解释性设计，通过受训者和导师调查、受训者访谈和受训者焦点小组来评估该计划。三十三对 (94.2%) 的受训者​​-导师对完成了该计划。 63% 的受指导者受访者与导师一起参与了一个学术项目；一些受训者获得了出版物、补助金和奖项。受训者认为他们指定的导师是一个很好的匹配者，这与对自信心 (p=0.0423)、职业发展 (p=0.0423) 和职业认同 (p=0.0302) 的积极影响相关。此外，二十三名 (66%) 的学员在获得奖学金后接受了 CH 教职。所有导师受访者都认为该计划将提高 CH 的保留率。该导师计划展示了一种富有成效、有益的方式，可以将来自不同机构的学员和导师联系起来，以改善 CH 学员的职业生涯，最终目标是提高 CH 学员的保留率。版权所有 © 2024 美国血液学会。

先前的伊珠单抗奥佐米星 (InO) 治疗对 brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) 成人急性淋巴细胞白血病 (ALL) 结局的影响仍不清楚，特别是对先前 InO 反应和给药时间的影响。我们对 189 名接受 brexu-cel 治疗的复发/难治性 (r/r) ALL 患者进行了回顾性多中心分析。超过一半的患者在 brexu-cel 之前接受了 InO（InO 暴露）。 InO暴露的患者接受了更严格的预处理（p = 0.02），并且在血浆分离术前经常患有活动性骨髓疾病（p = 0.03）。 brexu-cel 后的反应率和毒性特征对于 InO-暴露和 InO-naïve 具有可比性；然而，在未接受 InO 治疗的患者中，brexu-cel 缓解后巩固治疗的使用率较高 (p = 0.005)。中位随访时间为 11.4 个月，在单变量分析中，InO 暴露患者的无进展生存期 (PFS) (p=0.013) 和总生存期 (OS) (p=0.006) 较差；然而，在多变量模型中，先前的 InO 暴露并不影响 PFS（HR 1.20，95% CI，0.71-2.03）。当根据先前的 InO 反应对 InO 暴露患者进行分层时，相对于 InO 难治性患者，InO 反应者具有更好的 PFS (p=0.002) 和 OS (p<0.0001)。给予 InO 的时机并不影响 brexu-cel 的结果，接受 InO 作为桥接治疗或预血浆分离术的患者具有相当的 PFS (p=0.51) 和 OS (p=0.86)。总之，虽然在未经调整的分析中，InO 暴露与 brexu-cel 后较差的生存结果相关，但这些关联在多变量分析中不再显着，表明 InO 不太可能对 brexu-cel 疗效产生负面影响。相反，我们的数据表明，暴露于 InO 的 brexu-cel 接受者往往是具有内在不良白血病生物学的高风险患者。版权所有 © 2024 美国血液学会。

几十年来，核苷类似物的诱导治疗，特别是阿糖胞苷 (Ara-C) 和较小程度的氟达拉滨，一直是诊断为急性髓系白血病 (AML) 患者的标准治疗方法。尽管如此，核苷类似物的抗肿瘤功效常常受到内在和获得性耐药性的限制，从而导致治疗反应不佳和临床结果不佳。在这里，我们使用基于 CRISPR 的全基因组药物基因组筛选来绘制调节 AML 中核苷类似物反应的遗传因子，并确定 E3 泛素连接酶 Herc1 是 MLL/AF9 中 Ara-C 反应的关键调节剂 (MA)以及 HOXA9/MEIS1 (HM) 小鼠 AML 体外和体内模型。 HERC1 的缺失会损害细胞周期进程，从而增强小鼠和人类 AML 细胞系中核苷类似物诱导的细胞死亡。深入的蛋白质组学分析和随后的验证确定脱氧胞苷激酶 Dck 是 MA 和 HM 鼠细胞中 Herc1 的新靶标。我们观察到，与其他癌症类型相比，HERC1 在 AML 中过度表达，并且较高的 HERC1 表达与 TCGA 和 BEAT-AML 队列中 AML 患者的总生存期较短相关。总的来说，这项研究强调了 HERC1 在 AML 细胞对核苷类似物反应中的重要性，从而确立了这种 E3 泛素连接酶作为 AML 治疗的新型预测生物标志物和潜在治疗靶点。版权所有 © 2024 美国血液学会。