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肿瘤
Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 03
TongtongGuo,QiWei
Cell Reprogramming Techniques: Contributions to Cancer Therapy.
Epigenetics & Chromatin
近年来，终末分化细胞的重编程在再生医学和疾病药物模型领域中变得重要，特别是诱导多能干细胞（iPSCs）。与此同时，iPSCs在人类癌症研究中也起到了重要作用。从癌症患者产生的iPSCs可以用于模拟癌症的早期进展、药物测试和研究癌症发生的分子机制。近年来，随着细胞免疫疗法在癌症治疗中的应用，患者衍生的iPSC诱导的免疫细胞（T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞）解决了免疫排斥问题，并具有更高的免疫原性，极大地提高了免疫细胞疗法的治疗效果。随着癌症分化治疗的不断进展，iPSC技术可以将癌细胞重编程为更原始的多能未分化状态，并通过改变癌细胞的表观遗传状况成功地将癌细胞逆转为良性表型。本文综述了细胞重编程技术在人类癌症研究中的最新进展，重点介绍了重编程技术在癌症免疫疗法中的应用及其解决的问题，并总结了在重编程和随后的分化过程中癌细胞的恶性表型变化。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
JoséManuelGarcía-Mar...
Vitamin D induces SIRT1 activation through K610 deacetylation in colon cancer.
Epigenetics & Chromatin
表观遗传修饰因子的翻译后修饰为癌细胞动态环境中的快速适应提供了一种灵活且及时的机制。SIRT1是一种依赖于NAD+的表观遗传修饰因子，其活性通常与健康老龄化和长寿相关，但它在癌症中的功能尚不明确。在这里，我们揭示了维生素D的活性代谢产物1α,25-二羟基维生素D3（1,25(OH)2D3，钙三醇）通过自身去乙酰化促进SIRT1在人类结肠癌细胞中的激活，并确定溶酶体蛋白610赖氨酸是SIRT1活性的关键驱动因子。值得注意的是，我们的数据显示SIRT1活性的翻译后控制介导了1,25(OH)2D3的抗增殖作用。这种效应可以通过SIRT1激活剂SRT1720复制，这表明SIRT1激活剂可能为VD缺乏或无反应的结肠癌患者提供新的治疗可能性。此外，这可能可以推广到炎症以及其他与VD缺乏相关且高发病率的疾病，其中SIRT1起着重要作用。© 2023, García-Martínez等人。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
AkshuDahiya,PabanKum...
Mitigative and anti-inflammatory effects of Trichostatin A against radiation induced gastrointestinal toxicity and gut microbiota alteration in mice.
Epigenetics & Chromatin
放射線誘導的腸道損傷（RIGI）是腹部和盆腔放射治療的一個嚴重副作用，通常限制了對腸胃道和婦科癌症的治療。在意外的放射線或核災害情況下也會觀察到RIGI，迄今為止尚無批准的藥物可用於預防或緩解人體中的RIGI。曾在臨床試驗中用於癌症治療的上海衛星製藥服用的葉酸，被發現具有曲霉菌和抗真菌作用。本研究使用股體（腹部）照射小鼠模型，研究TSA對伽馬輻射引起的腸道毒性的緩解作用。檢查小鼠體重均值變化、腹瀉發生率、疾病活動指數和對輻射的存活情況。通過組織病理學和16S rRNA宏基因組定序分析糞便樣本來研究腸道結構異常和腸道菌群成分的變化。進行免疫印跡和生化分析來檢查蛋白質硝酸化、炎症介質表達、炎症細胞浸潤和促炎细胞因子的變化。將TSA用於C57Bl/6小鼠可改善輻射引起的體重損失，維持更好的健康狀態，降低疾病活動指數並促進存活。糞便DNA的16S rRNA定序表明TSA影響了糞便菌群動態，Firmicutes/Bacteriodetes比例出現了顯著變化。TSA有效緩解了腸道損傷，下調了輻射引起的腸道NF-κB、Cox-2、iNOS的表達，抑制了PGE2和蛋白質硝酸化水平。TSA還阻止了發炎腸道中NLRP3炎症體和炎性細胞的浸潤。隨後，腸道中的髓過氧化酶活性以及血清IL-18水平均顯著降低。這些發現證明了TSA抑制炎症介質，緩解腸道菌相失調，並促進輻射損傷腸道的結構修復。因此，TSA可被視為治療人類RIGI的潛在藥物。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
AlvaroQuintanal-Vill...
Exportin 1 inhibition prevents neuroendocrine transformation through SOX2 down-regulation in lung and prostate cancers.
Epigenetics & Chromatin
在肺腺癌和前列腺腺癌中，神经内分泌（NE）向小细胞肺癌（SCLC）类似的侵袭性衍生物的转化与预后差相关联。我们先前表明SCLC依赖于核转运蛋白exportin 1。在此，我们探讨了exportin 1在NE转化中的作用。我们观察到肺腺癌和前列腺腺癌转化前期中exportin 1上调。在肺腺癌和前列腺腺癌细胞系中，TP53和RB1的基因失活后，exportin 1上调，并伴随着体外对exportin 1抑制剂selinexor的增敏。exportin 1抑制阻止了在与芳香化酶抑制剂enzalutamide处理后获得NE特征的不同TP53/RB1失活的前列腺癌异种移植模型中的NE转化，以及在一例肺癌转化患者源性异种移植模型中对EGFR抑制剂osimertinib的持久响应，该患者显示出腺癌/SCLC组织学特征。在腺癌-NE转化异种移植模型中，外源性SOX2表达恢复了enzalutamide促进的NE表型，尽管在selinexor治疗下。selinexor增敏了NE转化的肺和前列腺小细胞癌异种移植模型对标准细胞毒素的敏感性。综上所述，这些数据提名exportin 1抑制作为潜在治疗靶点，以限制谱系可塑性，预防或治疗肺和前列腺腺癌的NE转化。
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Epigenetics & Chromatin
2023 Aug 02
SongPeng,ZeWang,Peng...
PHF8-GLUL axis in lipid deposition and tumor growth of clear cell renal cell carcinoma.
Epigenetics & Chromatin
对于清晰细胞肾细胞癌（ccRCC），脂质沉积在其发展、转移和耐药性中起到重要作用。然而，ccRCC中脂质沉积的分子机制仍然大部分未知。通过进行无偏CRISPR-Cas9筛选，我们鉴定出表观遗传调节因子植物顶级结构域指蛋白8（PHF8）作为ccRCC脂质沉积的重要调节因子。此外，PHF8受von Hippel-Lindau（VHL）/缺氧诱导因子（HIF）轴的调控，并且对VHL缺陷诱导的脂质沉积至关重要。PHF8通过转录上调谷氨酰胺合酶（GLUL），促进脂质沉积和ccRCC的进展。在机制上，PHF8与c-MYC形成复合物，以组蛋白去甲基化依赖方式上调TEA结构域转录因子1（TEAD1）。随后，TEAD1转录上调GLUL。通过使用L-甲硫氨酮对GLUL进行药理学抑制，不仅抑制了ccRCC的脂质沉积和肿瘤生长，还增强了依维莫司的抗肿瘤效果。因此，PHF8-GLUL轴代表了ccRCC治疗的潜在治疗靶点。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jun
BenPonvilawan,Nipith...
Association between statin use & risk of diffuse large B-cell lymphoma: A systematic review & meta-analysis.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
他汀类药物的使用已被证明与多种癌症的风险降低有关，但尚不能确定这种关联对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的影响。本研究旨在系统总结关于这种关联的所有可用数据，并对其进行荟萃分析。采用EMBASE和MEDLINE数据库，检索时间从首次记录至2019年10月，搜索策略包括“他汀类药物”和“DLBCL”等术语。纳入的研究应为病例对照或队列研究，报告他汀类药物使用与DLBCL风险的关联。提取并结合相对风险、比值比（OR）、危险率、风险比或标准化发病率以及标准误差，使用随机效应、通用逆方差法计算汇总效应估计值。共筛选了1139篇文章，其中6个研究符合纳入标准并纳入荟萃分析。他汀类药物使用与显著降低的DLBCL风险相关，汇总OR为0.70（95%置信区间为0.56-0.88；I[2]=70%）。漏斗图（相对对称）提示未发现出版偏倚的存在。本研究的系统综述和荟萃分析发现，他汀类药物使用与DLBCL的减少风险关联，几率减少了30%。然而，汇总分析使用了观察性研究的数据，因此无法得出因果关系的结论。因此，建议仍需要进行随机对照研究来确认这种潜在的益处。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023
AfraaMamoori,ZenaHas...
Molecular characterization and potential therapeutic roles of miR125a in HER-2 positive gastric cancer.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
本研究旨在研究miR-125a-3p在胃癌中的表达模式，确定其靶基因在胃癌组织中的表达水平，并测试其对HER-2阳性胃癌细胞的作用。使用Real-time PCR在70例胃癌组织中测量miR-125a-3p的水平。通过免疫组织化学研究测量这些胃癌组织中HER2蛋白的表达。此外，该miRNA的表达水平与不同的病理和临床参数相关。通过体外研究分析了miR-125a-3p单独和与5-FU（氟尿嘧啶）联合对HER2阳性（NUGC4）和HER2阴性（ECC10）胃癌细胞生长的影响。大多数胃癌组织样本与其非癌组织相比，miR-125a-3p表达下调（84%）。miR-125a-3p表达下调与胃癌复发和病理分期显著相关（P = 0.02和0.02，分别）。HER2蛋白表达与miR-125a-3p表达显著负相关（P < 0.05）。与其他对照组细胞相比，转染miR-125a-3p的胃癌细胞在添加5-FU后细胞生长速率显著降低（P < 0.01）。当两种胃癌细胞株转染miR-125a-3p后，HER2阳性（NUGC4）细胞系的细胞生长抑制率显著高于HER2阴性（ECC10）细胞（P < 0.01）。miR-125a-3p在胃癌的发病机制中起着重要的作用。对HER2阳性胃癌细胞进行miR-125a-3p的治疗转染导致细胞增殖减少，并增强5-FU的作用。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug 02
GuanghongLuo,XingLi,...
Multifunctional Calcium-Manganese Nanomodulator Provides Antitumor Treatment and Improved Immunotherapy via Reprogramming of the Tumor Microenvironment.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
离子在调节多个生物过程中起着重要作用，包括代谢和免疫稳态，涉及肿瘤发生和治疗。因此，离子稳态的扰动可以引起肿瘤细胞死亡并唤起免疫反应，提供特异性的抗肿瘤效应。然而，利用多离子扰动效应的抗肿瘤策略很少。我们在此制备了一种pH响应的纳米调节器，将姜黄素（一种Ca2+增强剂）与碳酸钙和二氧化锰共载入涂有癌细胞膜的纳米颗粒中。该纳米平台旨在通过离子波动来重新调节肿瘤微环境（TME）并提供抗肿瘤治疗。所得到的纳米平台被称为CM NPs，它们可以通过分解碳酸钙和减弱细胞酸度中和质子，可以产生Ca2+并释放姜黄素，从而提高Ca2+水平并促进线粒体和内质网中的ROS生成，从而诱导免疫原性细胞死亡。Mn2+可以将内源性H2O2分解为O2以缓解缺氧，并增强cGAS的敏感性，激活cGAS-STING信号通路。此外，这种策略通过抗原交呈诱导巨噬细胞极化和树突状细胞成熟，实现了免疫TME的重新编程，从而增强免疫系统对肿瘤的有效抗击能力。此外，制备的纳米颗粒增强了αPD1治疗的抗肿瘤反应。本研究提出了一种通过调节肿瘤TME和改变必需离子浓度来对抗肿瘤的有效策略，因此，它在未来的临床应用中作为一种辅助手段与其他多模式治疗策略相结合具有巨大潜力。
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CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Aug
CamilloPorta,Aristot...
Geographical differences in the management of metastatic de novo renal cell carcinoma in the era of immune-combinations.
CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
转移性肾细胞癌（mRCC）的前期治疗由于免疫组合疗法的引入而发生了革命性变化。细胞减毒性肾切除术（CN）在这些患者中的作用仍存在争议。ARON-1研究（NCT05287464）旨在全面分析接受一线免疫肿瘤学组合疗法的mRCC患者的真实世界数据。此次亚分析以三个地理区域（西欧、东欧、美洲/亚洲）前期或延迟进行肾部分切除或全切的作用为重点。我们在19个国家的55个中心进行了一项多中心回顾性观察性研究，纳入了接受一线免疫组合疗法的mRCC患者。从ARON-1数据集的1152名患者中，我们选择了651名原发性mRCC患者。255名患者（39%）接受了CN，其中14%为部分切除，86%为全切；396名患者（61%）在未进行肾切除的情况下接受了一线免疫组合疗法。从原发性mRCC诊断开始的中位总生存期（OS）在CN亚组为41.6个月，未达到（NR）；而在无CN亚组为24.0个月（P<0.001）。从一线治疗开始，接受CN的患者的中位OS为NR，而未接受CN的亚组为22.4个月（P<0.001）。与未进行CN的患者相比，接受CN的患者在所有三个地理区域中的OS更长。尽管在ARON-1项目参与的不同癌症中心中，CN的比例和选择一线免疫组合疗法类型存在差异，但在患者预后方面似乎不存在明显差异。
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Cellular & Molecular Immunology
2023 Aug 02
PetraStojanovic,Karo...
Slow Dissociation from the PARP1-HPF1 Complex Drives Inhibitor Potency.
Cellular & Molecular Immunology
PARP1，在结合损伤的DNA时被激活，进行对自身和其他蛋白质的多聚ADP-核糖基化（PARylation），导致染色质松弛和DNA修复因子的招募。HPF1最近被发现作为PARP1的蛋白质辅因子，通过促进并改变PARP1的活性位点，将PARylation优先作用于组蛋白而非其他靶蛋白。PARP1抑制剂（PARPi）被用于治疗BRCA-/-癌症，但在细胞中的有效性，尤其是在HPF1的背景下，其基础机制尚未完全理解。在这里，我们展示了8种不同PARPi与PARP1之间的简单单步结合，其结合速率（kon）在0.8-6 μM-1 s-1之间。当比较PARP1和PARP1-HPF1复合物时，我们发现这些结合速率只有微小的差异。通过表征两种最近发现的PARPi的解离速率（koff）和结合常数（KD），我们发现，例如，saruparib的解离半衰期为22.5小时，而fluzoparib在HPF1存在的情况下对PARP1具有更高的亲和力，就像结构相关的olaparib一样。通过使用测定的KD和kon计算koff，我们发现PARPi在细胞中的效力最好与PARP1-HPF1复合物的koff相关。我们的数据表明，药物化合物从PARP1-HPF1复合物中解离应是指导下一代PARPi开发的优选参数。
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