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肿瘤
NEUROLOGY
2023 Aug 01
PhilippKarschnia,Syl...
Association of MTHFR Polymorphisms With Leukoencephalopathy Risk in Primary CNS Lymphoma Patients Treated With Methotrexate-Based Regimens.
NEUROLOGY
叶酸拮抗剂甲氨蝶呤（HD-MTX）是初发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）诱导化疗的重要组成部分；然而，它可能与白质脑病相关。甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）参与细胞内叶酸耗竭。我们评估了MTHFR多态性是否影响白质脑病的风险。我们在麻省总医院的数据库中对接受HD-MTX治疗（无放疗或脑脊液化疗）的新诊断PCNSL进行了回顾性搜索。在68例PCNSL患者中，60例（88.2%）患者存在MTHFR多态性，包括677C→T基因型、1298A→C基因型或联合677C→T/1298A→C基因型。特定基因型对MTX清除能力和诱导治疗的反应均无影响，HD-MTX诱导疗法使72.1%的患者达到完全缓解。然而，1298A→C基因型与白质脑病的频率和严重程度随时间增加有关（比值比：4.0，CI 1.5-11.4）。这种基因型以71.0%的敏感性和62.2%的特异性（AUC：0.67，CI 0.5-0.8；p=0.019）预测了治疗导致的白质脑病。虽然基于基因型的亚组在无进展生存上没有差异，但1298A→C基因型患者的总生存率较低。MTHFR 1298A→C基因型可能用于确定HD-MTX诱导的白质脑病风险增高的PCNSL患者。这可能导致生存减少，可能是由于功能状态降低。 © 2023美国神经学学会。
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MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
2023 Sep
MonicaMarano,MonicaB...
[STOPPFrail version 2: a tool for deprescription in medicine, validated in Italian language.].
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
停药，即在个体患者的护理背景下，悬停已经或潜在的危害大于益处的药物，是当今各种会议中越来越常见的话题。这个问题尤其在预期寿命不到一年的慢性病患者中突出，其中治疗目标从康复转向关怀。目前有少量经过验证的停药工具，其中之一就是STOPPFrail，目前已有第二个版本可用。因此，我们决定进行意大利语翻译，以使老年患者的有限寿命期望的描述更具适用性。对于翻译，我们采用欧洲癌症研究与治疗组织（Eortc）所提出的前后翻译方法和试点测试来验证翻译本身的清晰度和可理解性。我们采访了15位专家，其中13位回答并完成了评估，没有发现任何不清楚部分或误解的来源。STOPPFrail2可以成为老年有限寿命期望者的有效停药工具；意大利语版本可以帮助医生在这个需要关注生活质量和选择伦理方面的生命阶段中进行治疗的适宜性，同时也在“成本机会”逻辑中提供帮助。
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LEUKEMIA
2023 Aug 01
JackGFisher,AmberDPD...
XPO1 inhibition sensitises CLL cells to NK cell mediated cytotoxicity and overcomes HLA-E expression.
LEUKEMIA
一类新型的exportin-1 (XPO1) 抑制剂selinexor当前正在与BTK抑制剂ibrutinib联合使用，对慢性淋巴细胞白血病(CLL)或非霍奇金淋巴瘤患者进行临床研究。Selinexor通过使肿瘤抑制蛋白核滞留来诱导肿瘤细胞凋亡，并最近被发现调节自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞对淋巴瘤细胞的细胞毒作用。在这里，我们证明XPO1抑制增强了NK细胞对原发性CLL细胞的效应功能，通过下调HLA-E和上调TRAIL死亡受体DR4和DR5。此外，selinexor与几种已批准的治疗方法（acalabrutinib、rituximab和obinutuzumab）联合使用能增强对CLL细胞的NK细胞激活。我们进一步证明，淋巴结相关信号(IL-4+CD40L)通过上调HLA-E抑制了NK细胞对CLL细胞的激活，而XPO1的抑制可以克服这种保护效应。这些发现为设计更有效的联合策略，利用NK细胞的效应功能对抗CLL提供了可能。© 2023. The Author(s).
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J Enzym Inhib Med Ch
2023 Dec
SudongLiang,YifeiGen...
Discovery and biological evaluation of novel CARM1/HDAC2 dual-targeting inhibitors with anti-prostate cancer agents.
J Enzym Inhib Med Ch
前列腺癌（PCa）是一种临床上异质性严重的疾病，发病率逐渐增加。同时抑制辅因子相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1）和组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）可能成为一种新的对抗PCa的策略。在此，我们通过基于结构的虚拟筛选，鉴定出七种同时作用于CARM1和HDAC2的化合物。这些化合物在体外表现出纳摩尔水平的强大抑制活性。其中，CH-1是最活跃的抑制剂，对CARM1（IC50 = 3.71 ± 0.11 nM）和HDAC2（IC50 = 4.07 ± 0.25 nM）都表现出优异且平衡的抑制效果。分子动力学模拟表明，CH-1可以稳定地结合CARM1和HDAC2的活性口袋。值得注意的是，CH-1对多种与前列腺相关的肿瘤细胞表现出很强的抗增殖活性（IC50 < 1 µM）。体内评估显示，CH-1在DU145移植瘤模型中明显抑制了肿瘤生长。总体而言，CH-1可能是一种有前景的前列腺癌治疗药物候选物。
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IMMUNITY
2023 Jul 26
YoukyeongGloriaByun,...
Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis.
IMMUNITY
儿童忽视和/或虐待可能引发未知机制的心理健康问题。在此，我们确定了压力激素作为星形胶质细胞介导的突触吞噬强力诱导剂。通过体外、体内和人脑器官体实验，我们证明了压力激素通过糖皮质激素受体（GR）增加了星形胶质细胞中Mertk吞噬受体的表达。在新生小鼠中，早期社交剥夺（ESD）暴露特异性激活了星形胶质细胞中的GR-MERTK信号通路，但并未激活小胶质细胞。在ESD小鼠的皮层区，兴奋性突触密度降低，且星形胶质细胞吞噬这些突触的程度增加。通过去除星形胶质细胞中的GR或MERTK，我们基本预防了ESD小鼠中兴奋性突触的丢失、异常神经网络活动和行为异常。我们的研究揭示了星形胶质细胞GR-MERTK激活在引发压力诱导的小鼠异常行为中的关键作用，暗示了GR-MERTK信号通路作为压力诱导的心理健康问题的治疗靶点。版权所有©2023 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
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Frontiers in Molecular Biosciences
2023
JiechuanQiu,ZichengW...
High C1QTNF1 expression mediated by potential ncRNAs is associated with poor prognosis and tumor immunity in kidney renal clear cell carcinoma.
Frontiers in Molecular Biosciences
背景：肾透明细胞肾癌(KIRC)起源于近曲小管细胞，是肾细胞癌最常见的亚型。KIRC的特点是脂质代谢的改变，而肥胖是其的一个风险因素。C1q和TNF相关蛋白1(C1QTNF1)是一种新型脂肪因子，属于C1q和TNF相关蛋白(CTRP)家族的成员，已被证明对各种癌症的进展有影响。然而，C1QTNF1在KIRC中的作用尚未研究。方法：采用Wilcoxon秩和检验分析KIRC组织和正常组织中C1QTNF1的表达。通过逻辑回归和Wilcoxon秩和检验对临床病理特征与C1QTNF1水平之间的关系进行检查。此外，采用Kaplan-Meier(KM)分析C1QTNF1对KIRC患者预后的影响。使用基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)对差异基因的潜在信号通路和生物功能进行分析。构建一个用于预测KIRC患者预后的评分系统图。采用Spearman相关分析确定C1QTNF1表达与免疫细胞浸润和免疫检查点基因之间的关系。采用ENCORI在线工具预测C1QTNF1的上游miRNA和lncRNA。最后，我们检测了C1QTNF1敲打后KIRC细胞的增殖、侵袭和迁移能力。结果：KIRC组织中C1QTNF1的表达显著高于正常肾组织。C1QTNF1表达较高的患者预后不良，这一发现得到Kaplan-Meier生存分析的支持。C1QTNF1表达与TNM和病理分期、年龄和性别显著相关(p < 0.05)。C1QTNF1的表达水平与KIRC中免疫细胞浸润和免疫检查点基因显著相关。此外，高C1QTNF1表达与I、II期、T1、T2、T3、T4、N0和M0患者的预后不良相关(HR > 1, p < 0.05)。校准图表明，C1QTNF1模型对KIRC患者的生存预测有较好的效果。C1QTNF1敲打抑制了KIRC细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，CYTOR和AC040970.1/hsa-miR-27b-3p轴被鉴定为KIRC中最可能的C1QTNF1上游ncRNA相关通路。结论：总之，我们的研究表明，C1QTNF1的高表达与KIRC的进展和免疫浸润有关。C1QTNF1的表达增加预示着KIRC患者的不良预后。版权所有©2023 Qiu、Wang、Zhao、Zhang、Xu和Xia。
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Frontiers in Molecular Biosciences
2023
KTShreyaParthasarath...
Aberrations in ion channels interacting with lipid metabolism and epithelial-mesenchymal transition in esophageal squamous cell carcinoma.
Frontiers in Molecular Biosciences
食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的恶性胃肠肿瘤。离子通道通过与其相邻的分子（包括脂质）相互作用，对肿瘤的生长和发展起到作用。膜离子通道和脂质代谢的失调可能导致上皮间质转化（EMT），从而引起转移性进展。本文通过进行差异基因表达和加权基因共表达网络分析，对ESCC患者的转录组进行了分析，以确定ESCC中的改变离子通道、脂质代谢和EMT相关基因。在ESCC患者中共鉴定出1,081个差异表达基因，其中包括113个离子通道、487个脂质代谢相关基因和537个EMT相关基因。随后，EMT评分与改变共表达基因之间进行了相关性分析，发现改变的共表达基因与EMT特征相关。使用蛋白质相互作用网络确定了22个离子通道与3个脂质代谢中心和13个EMT相关蛋白之间的相互作用。生成了一个通路图，描述了ESCC中失调的信号通路，如胰岛素抵抗和雌激素受体-Ca2+信号通路。使用Kaplan-Meier绘图和Cox比例风险回归分析确定了潜在离子通道与ESCC 5年生存率之间的关系。发现肌球蛋白调解通道1（GJA1）和肌苷酸5'三磷酸酯型受体3（ITPR3）与ESCC患者的不良预后有关。此外，还确定了与潜在离子通道（包括GJA1和ITPR3）相互作用的药物。了解ESCC病理生理学中离子通道、脂质代谢和EMT的变化，可能为ESCC患者的更好治疗提供潜在靶点。版权所有 © 2023 Parthasarathi, Mandal, George, Gaikwad, Sasidharan, Gundimeda, Jolly, Pandey and Sharma.
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npj Regenerative Medicine
2023 Aug 01
WenchengZhang,Xichen...
A postnatal network of co-hepato/pancreatic stem/progenitors in the biliary trees of pigs and humans.
npj Regenerative Medicine
猪和人的Brunner's腺位于十二指肠粘膜下层、肝内外胆管树的胆囊旁腺(PBGs)以及胰内胆管树中的胰管腺(PDGs)中存在一个共同的肝/胰干/祖细胞网络，共同支持出生后的肝脏和胰腺再生。这个网络在人类出生后一生都可以找到，在猪出生后至少持续到青春期。在猪的体内，这些干/祖细胞数量最多的是在Brunner's腺和靠近十二指肠的PDGs中，在人类体内则是在Brunner's腺和肝/胰共同管道中的PBGs中。在猪的PDGs中和人类所有的PDGs中，只有承诺分化的单能或双能祖细胞。肝/胰相关的RNA-seq数据表明，这些干/祖细胞具有遗传特征，基于相关性、分级聚类、差异基因表达和主成分分析(PCA)。基因表达包括多能性基因(SOX2, OCT4)、内胚叶转录因子(e.g. SOX9, SOX17, PDX1)、其他干细胞特征(e.g. NCAM, CD44, 碘化物钠离子转运体或NIS)以及增殖生物标志物(Ki67)的代表性特征。肝/胰多能性通过干/祖细胞在不同离体条件下或移植为器官样片块时的反应进行了证明，可以分别接种于肝脏和胰腺中。因此，猪是使用这些干/祖细胞进行肝脏和胰腺功能障碍的转化/临床研究的合理宿主。© 2023. 作者。
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GENES & DEVELOPMENT
2023
EduardoJMedina,Youss...
Therapeutic response to pazopanib: case report and literature review on molecular abnormalities of aggressive prolactinomas.
GENES & DEVELOPMENT
侵袭性催乳素瘤(APRL)因其高复发率和潜在的危及生命的并发症而对临床带来显著挑战。本研究介绍了一例APRL患者的多种治疗方法试验，旨在通过与以往文献的经验相结合提供APRL的分子异常和管理综述。总共审查了268篇文章，纳入46篇。包括病例报告、系列病例和研究APRL的分子和/或遗传分析的研究。特别注意纳入根据欧洲内分泌学会指南而属于APRL亚型的催乳素瘤的研究，然而，作者没有将肿瘤标记为"侵袭性"或"非典型"。此外，我们还介绍了一例56岁男性患者，他患有侵袭性APRL，对多种治疗方法都无效。文献回顾发现，APRL的多种分子异常包括ADAMTS6、MMP-9、PITX1、VEGF、POU6F2、CDKN2A和Rb基因的突变和/或失调。错配修复基因、microRNA的下调和特定基因（包括RASSF1A、p27和MGMT）的高甲基化与催乳素瘤的侵袭性直接相关。APRL受体分析显示，雌激素受体（ER）水平低和生长抑素受体（SSTR5）和表皮生长因子受体（EGFR）增加与侵袭性和较高的增殖活性相关。我们的患者免疫组织化学染色呈阳性表达PD-L1、MSH2和MSH6，而微阵列分析显示CDKN2A和POU6F2基因突变。尽管接受了两次手术切除、放射治疗和多巴胺受体激动剂治疗，肿瘤仍在进展。患者接受了帕索帕尼布治疗，产生了积极的反应，患者持续6个月无进展。然而，随后的观察发现肿瘤再次进展。患者开始接受PD-L1抑制剂佩姆布鲁妥治疗，但肿瘤仍在进展。APRL是复杂的肿瘤，需要多学科的管理方法。了解这些肿瘤的分子基础对于理解其发病机制并确定个体化医疗治疗的潜在目标至关重要。Copyright © 2023 Medina, Zohdy, Porto, Revuelta Barbero, Bray, Maldonado, Rodas, Mayol, Morales, Neill, Read, Pradilla, Ioachimescu and Garzon-Muvdi.
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GENES & DEVELOPMENT
2023
Jia-AnCai,Yong-ZhenZ...
Association of cigarette smoking with risk of colorectal cancer subtypes classified by gut microbiota.
GENES & DEVELOPMENT
卷烟吸食和肠道微生物菌群在结直肠癌发生中起着重要作用。我们探讨了吸烟与结直肠癌（CRC）风险之间是否受到肠道菌群进入型的影响，并研究了吸烟相关进入型如何促进结直肠癌发生。进行了一项病例对照研究。通过16S rDNA测序确定了粪便微生物菌群。通过肠道菌群进入型对结直肠癌或腺瘤进行了亚分类。使用多元分析测试吸烟与结直肠肿瘤亚型发病几率的相关性。使用Mann-Whitney U检验找出亚型之间的差异微生物属、基因和通路。研究对象包括130例结直肠癌患者（I类型：n=77；II类型：n=53），120例腺瘤患者（I类型：n=66；II类型：n=54），以及130名健康参与者。吸烟显著增加了II型肿瘤的几率（所有趋势p<0.05），但对I型肿瘤无显著影响。吸烟与增加结直肠肿瘤的几率的关联性，在肠道菌群进入型方面存在显著差异（杂质性p<0.05）。在II型肿瘤中，致病性细菌（属Escherichia shigella）增加，益生菌（科Lachnospiraceae和Ruminococcaceae）减少，可能通过上调致癌信号通路、炎症/氧化应激反应通路以及蛋白磷脂酶D1/2、细胞色素C和前列腺素内过氧化物合成酶2表达，推动疾病进展。吸烟与II型结直肠肿瘤的几率增加相关，但与I型肿瘤无关，这支持了肠道菌群在吸烟和结直肠肿瘤之间的关联中可能发挥的潜在作用。© 2023 Cai J.A. et al.
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