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肿瘤
Immunity & Ageing
2023 Aug 01
Ji-QingChen,LucasASa...
Genome-scale methylation analysis identifies immune profiles and age acceleration associations with bladder cancer outcomes.
Immunity & Ageing
免疫特征与膀胱癌预后相关，并可能在预后临床应用中发挥作用。然而，详细的免疫细胞亚型与患者结局的关联仍未被充分探讨，并且可能为更好地管理膀胱癌复发和生存提供关键的预后信息。使用Illumina HumanMethylationEPIC芯片测量了膀胱癌病例外周血DNA甲基化。扩展细胞类型分解法定量了十二种免疫细胞类型的比例，包括记忆、纯真T和B细胞以及粒细胞亚型。DNA甲基化钟确定了生物年龄。Cox比例风险模型检测了免疫细胞组合和年龄加速与膀胱癌结局的关联。partDSA算法通过临床变量和免疫细胞组合判断10年总生存组别，并使用DNA甲基化数据应用半监督递归分割混合模型识别10年总生存的分类器。高CD8T记忆细胞比例与更好的总生存相关（HR=0.95，95% CI=0.93-0.98），而较高的NLR（HR=1.36，95% CI=1.23-1.50），CD8T纯真细胞（HR=1.21，95% CI=1.04-1.41），嗜中性粒细胞（HR=1.04，95% CI=1.03-1.06）比例和年龄加速（HR=1.06，95% CI=1.03-1.08）与膀胱癌患者的总生存较差相关。partDSA和SS-RPMM将对象划分为五组，其总生存率有显著差异。我们发现免疫细胞亚型和年龄加速与膀胱癌结局相关。该研究结果表明，膀胱癌结局与特定甲基化衍生的免疫细胞类型比例和年龄加速相关，这些因素可能是潜在的预后生物标志物。
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Immunity & Ageing
2023 Aug 01
FedericaGuarra,Giorg...
Computational Methods in Immunology and Vaccinology: Design and Development of Antibodies and Immunogens.
Immunity & Ageing
利用计算和仿真方法设计新的生物分子，以利用免疫机制治疗疾病是一个主要挑战。例如，近年来，抗体作为一类重要的治疗药物在多种疾病中得到了广泛应用。在癌症中，受到免疫启发的方法因对与肿瘤相关的抗原及其与人体免疫系统之间的作用机制的更好理解而蓬勃发展。在这里，我们提供了一份主要的最新计算方法的总结，其中这些方法用于设计抗体和抗原，并同时回顾了用于B细胞和T细胞介导的响应的表位鉴定的关键方法。我们重点描述以结构和物理为基础的模型，并优先于纯序列为基础的方法。我们讨论了新方法在工程化具有定制免疫特性的生物分子用于可能的治疗用途中的影响。最后，我们突出了基于结构和物理方法与新兴人工智能技术相结合，用于预测和设计新的抗原、表位和抗体的非凡挑战和机遇。
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Cell Reports
2023 Jul 31
MiaoYu,WeijieWu,YiSu...
FRMD8 targets both CDK4 activation and RB degradation to suppress colon cancer growth.
Cell Reports
细胞周期蛋白依赖激酶4（CDK4）和视网膜母细胞瘤蛋白（RB）是两个在不同场景中发挥重要细胞周期调节作用的蛋白。在此，我们报道了富含FERM结构域的8号蛋白（FRMD8）通过抑制CDK4的活化和稳定RB的方式来导致细胞周期停滞，并抑制结肠直肠癌（CRC）细胞生长。FRMD8分别与CDK7和CDK4发生相互作用，并干扰CDK7与CDK4的相互作用，从而进一步抑制CDK4的活化。FRMD8与MDM2竞争结合RB，并减弱MDM2介导的RB降解。在小鼠中Frmd8缺失会加速氧化甲烷/右旋糖苷硫酸钠诱导的结肠腺瘤形成。FRMD8启动子发生高甲基化，并且FRMD8的低表达预示着CRC患者预后不良。此外，我们发现一个含有LKCHE的FRMD8肽段可以阻断MDM2与RB的结合并稳定RB。同时应用CDK4抑制剂和FRMD8肽的联合治疗可显著抑制CRC细胞生长。因此，利用含有LKCHE的肽段干预MDM2-RB相互作用在CDK4/6抑制剂耐药患者中可能具有治疗价值。版权所有©2023作者。由Elsevier Inc.出版。保留所有权利。
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Cell Death & Disease
2023
FatimaAbdullahiSidi,...
Exploring the immune microenvironment in small bowel adenocarcinoma using digital image analysis.
Cell Death & Disease
小肠腺癌（SBA）是小肠罕见的恶性肿瘤，与晚期诊断和生存结局不良相关。高表达的免疫细胞和免疫检查点生物标志物，特别是程序性细胞死亡配体-1（PD-L1），已被证明对疾病进展有显著影响。我们对一组SBA患者的免疫细胞和免疫检查点生物标志物的表达进行了分析，并评估了它们对无进展生存（PFS）和总生存（OS）的影响。我们获得了25个患者样本，以甲醛固定、石蜡包埋（FFPE）的组织形式，制备成组织微阵列（TMAs）。使用经验证的CD3、CD4、CD8、CD68、PD-L1、ICOS、IDO1和LAG3抗体进行自动免疫组化（IHC）染色。幻灯片进行数字化扫描，并使用开源图像分析软件QuPath进行生物标志物密度和阳性率的评估。使用Kaplan Meier方法进行生存分析。记录了生物标志物的不同表达情况。高表达的CD3、CD4和IDO1对PFS具有显著意义（P分别为0.043、0.020和0.018）。ICOS的高表达对PFS（P = 0.040）和OS（P = 0.041）都有显著意义，而肿瘤细胞中PD-L1的高表达对OS具有显著意义（P = 0.033）。观察到PD-L1和IDO1之间存在高度相关性（Pearson相关系数为1），因此发现肿瘤细胞中IDO1的高表达对PFS（P = 0.006）和OS（P = 0.034）有显著意义。免疫细胞和免疫检查点蛋白的高水平对SBA患者的生存具有显著影响。这些数据可能为SBA患者的免疫治疗管理提供了洞察。版权所有：© 2023 Sidi et al. 本文是根据创作共享许可协议发布的开放获取文章，允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到了适当的认可。
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PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
2023 Jul 31
SusanEMcClory,OishiB...
The pseudokinase Trib1 regulates the transition of exhausted T cells to a KLR+ CD8+ effector state, and its deletion improves checkpoint blockade.
PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS
CD8+ T细胞耗竭（TEX）影响T细胞清除慢性感染或癌症的能力。虽然TEX具有低功能性，但一些TEX保留了效应基因签名，这是与杀手凝集素样受体（KLR）表达相关的特征。尽管KLR+ TEX（TKLR）可能改善慢性抗原的控制，但调节此人群的信号分子尚不清楚。通过使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、RNA速度和单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq），我们证明了删除伪激酶Trib1使TEX朝向具有丰富TKLR的CX3CR1+中间体转变，并通过克隆T细胞扩张。移植研究表明，Trib1缺陷细胞中CD8+ TKLR的转变是CD8内源性的，而CD4去除研究表明，CD4+ T细胞对Trib1有条件敲除小鼠中改善病毒控制是必需的。此外，Trib1的损失增强了抗程序性死亡配体1（PD-L1）阻断以改善病毒清除。这些数据确定了Trib1作为调节CD8+ TEX的重要调节因子，其靶向能够增强TKLR效应状态并改善检查点抑制剂疗法。版权所有©2023年作者。由Elsevier Inc.出版。版权所有。
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MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
2023 Aug 01
FeiranZhang,JiajunXu...
Three-Dimensional Histological Electrophoresis for High-Throughput Cancer Margin Detection in Multiple Types of Tumor Specimens.
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
癌症手术中准确鉴定肿瘤边缘依赖于一种快速检测技术，该技术可以同时进行多个可疑肿瘤病灶的高通量检测。然而，冷冻组织切片的常规组织病理学分析，被视为黄金标准，在许多地区没有足够接受过培训的病理学家的情况下，往往会出现显著的变异。因此，在手术切除组织内，对肿瘤边缘进行准确和高通量评估的临床需求更迫切。我们在这里描述了一种高通量的三维（3D）组织电泳设备，该设备利用肿瘤特异性蛋白质在术中识别和勾画肿瘤边缘。对七个细胞系异种移植模型和人类宫颈癌模型（代表五种组织类型）的测试证实了此方法的高通量检测功能。我们预计，这种3D组织电泳设备将提高广泛的癌症诊断的准确性和效率。
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MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
2023 Aug 01
JacobBroderBrodersen...
Artificial intelligence-assisted analysis of pan-enteric capsule endoscopy in patients with suspected Crohn's disease. A study on diagnostic performance.
MEDICINE & SCIENCE IN SPORTS & EXERCISE
全肠胶囊内窥镜（pan-enteric capsule endoscopy，PCE）是一种高灵敏但耗时的病理学检测工具。人工智能（Artificial intelligence，AI）算法可能为PCE的评估提供辅助，减少其分析时间。本研究旨在检验AI技术辅助下的PCE评估与标准评估在疑似克罗恩病（Crohn's disease，CD）患者中的一致性。本研究利用AXARO®（Augmented Endoscopy，法国巴黎）深度学习解决方案处理了来自一项前瞻性盲法、多中心研究（ClinicalTrials.Gov注册号NCT03134586）的疑似CD患者的PCE图像。基于图像输出结果，两位观察员将患者的PCE分为正常、提示CD、溃疡性结肠炎或癌症。主要结果是检测CD和炎症性肠病（Inflammatory bowel disease，IBD）患者的每患者敏感性和特异性。完全阅读PCE作为参考标准。共分析了131例患者的PCE，录制时间中位数为303分钟。AXARO®框架将每位患者的输出图像降低到中位数470张（占总图像的2.1%），汇总中位数评估时间为每位患者3.2分钟。对于检测CD，两位观察员的敏感性分别为96%和92%，特异性分别为93%和90%。对于检测IBD，两位观察员的敏感性分别为97%，特异性分别为91%和90%。CD的阴性预测值为95%，IBD的阴性预测值为97%。使用AXARO®框架大幅减少了初始评估时间，同时保持了高诊断准确性，表明其可作为一种快速排除疑似克罗恩病患者的IBD的工具。© 2023，作者授权牛津大学出版社代表欧洲克罗恩和结肠炎组织发表。保留所有权利。如需权限，请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com。
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Ieee Acm T Comput Bi
2023 Aug 01
QingqingCao,Jianping...
An Integrated Method Based on Wasserstein Distance and Graph for Cancer Subtype Discovery.
Ieee Acm T Comput Bi
由于癌症发生机制在不同组学水平上的复杂性，有必要找到一种全面的方法来准确区分和发现癌症亚型以进行癌症治疗。本论文提出了一种新的癌症多组学亚型识别方法，该方法基于基于Wasserstein距离和图自编码器（WVGMO）的变分自编码器。该方法依赖于两个主要模型。第一个模型是基于Wasserstein距离（WVAE）测量的变分自编码器（WVAE），用于提取每种组学数据类型的潜在空间信息。第二个模型是带有二阶接近度的图自编码器（GAE），它具有保留多组学数据的拓扑结构信息和特征信息的能力。然后，通过k均值聚类方法对癌症亚型进行识别。基于TCGA的四种组学数据，在七种不同的癌症上进行了大量实验。结果表明，WVGMO提供了与大多数先进的综合方法相当甚至更好的结果。
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HEART & LUNG
2023 Aug 01
SenyueHao,ChaoRen,Fe...
Dual-modality imaging system for monitoring human heart organoids beating in vitro.
HEART & LUNG
为了揭示人类心脏器官样体 (hHOs) 的三维微结构和钙动力学特征，我们开发了一个将光学相干断层扫描 (OCT) 和荧光显微镜优势结合的双模式成像系统。OCT 提供了高分辨率的体积结构信息，而荧光显微镜则显示了hHOs搏动行为的电生理学特征。我们验证了同时进行 OCT M-模式和钙成像能够从心脏器官样体中得到相同的搏动模式。我们进一步应用动态对比度 OCT (DyC-OCT) 分析来加强验证，并定位hHOs内的搏动聚集区。这种成像平台为在体外研究和评估hHOs提供了一种强大的工具，并具有疾病模型和药物筛选的潜在应用。
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Disease Models & Mechanisms
2023 Aug 01
ZacharyJClemens,KaiW...
Arsenic disrupts extracellular vesicle-mediated signaling in regenerating myofibers.
Disease Models & Mechanisms
慢性接触环境砷是影响全球数亿人的公共卫生危机。尽管已知砷对许多疾病和病理产生贡献，包括癌症、心血管和肺部疾病以及神经功能受损，但砷促进疾病的机制仍然未解。而对于砷对骨骼肌功能和代谢的影响尤其如此，尽管骨骼肌健康在维持心血管健康、系统稳态和认知功能方面扮演着关键角色。研究这一领域的障碍是在具有生物学相关性的模型中调查肌细胞特异性效应的挑战。对肌肉特异性反应机制进行的离体研究主要利用传统的二维培养模型，无法阐明对肌肉生理或功能的影响。因此，我们开发了一种收缩性三维肌肉构建模型，由在水凝胶基质中分化的小鼠肌肉前体细胞组成，以研究砷暴露对骨骼肌再生的影响。暴露于低剂量（50 nM）砷的肌肉构建物在肌肉损伤恢复后表现出力量和肌纤维直径降低的效果。这些效应可归因于由肌细胞释放的细胞外囊泡（EVs）介导的细胞间相互作用的失调寄生信号传导。具体而言，我们发现，从砷暴露的肌肉构建物中收集到的EVs再现了直接砷暴露对肌纤维再生的抑制效果。此外，用来自砷暴露小鼠肌肉的EVs处理的肌肉构建物显示出显著降低的力量。我们的研究结果突显了一种用于肌毒性研究的新型模型，并揭示了砷诱导的肌肉功能障碍的机制，即通过破坏EV介导的细胞间通讯。© 作者（们） 2023。由牛津大学出版社代表毒理学会出版。保留所有权利。请发送电子邮件至：journals.permissions@oup.com以获得权限。
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