许多癌症携带有丝分裂活化蛋白激酶（MAPK）通路的促增殖突变。在接受 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 驱动型黑色素瘤细胞中，一些细胞亦非遗传性方式通过适应性开始缓慢增殖来逃逸药物诱导的休眠。本研究发现，在响应于多种临床批准的 MAPK 通路抑制剂的情况下，这种现象在许多由 EGFR、KRAS 或 BRAF 突变驱动的癌症类型中普遍存在。在各种癌细胞系的二维培养和三维球体模型中，在 4 天内，一部分细胞逃逸了药物诱导的休眠，并恢复了增殖。这些“逃逸”细胞表现出 DNA 复制缺陷，积累了 DNA 损伤，并启动了依赖于共济失调毛细血管扩张和 RAD3 受体相关（ATR）激酶的应激反应。我们进一步发现，Fanconi 贫血（FA）DNA 修复通路的组分被招募到逃逸细胞有丝分裂 DNA 合成（MiDAS）位点，促使细胞分裂成功地完成。对患者肿瘤样本和临床数据的分析表明，疾病进展与 DNA 复制应激应答因子的增加相关。我们的研究结果表明，许多 MAPK 通路突变的癌症迅速逃逸药物的作用，抑制早期应激耐受通路可能能更持久地实现 MAPK 通路抑制剂的临床有效应答。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经显示出对复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者具有临床益处，但约60%的患者无反应或最终复发。我们研究了CD19定向的CAR T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）与4-1BB激动剂抗体utomilumab联合应用的安全性和可行性，作为提高CAR T细胞疗法疗效的一种方法。在单臂ZUMA-11试验的1期中，R/R LBCL患者按剂量递增设计接受单次axi-cel输注（目标剂量：2×106细胞/kg），并每4周静脉注射utomilumab 10-200 mg，最多连续6个月。主要终点是与utomilumab相关的剂量限制性毒性（DLTs）的发生率。关键次要终点包括安全性、抗肿瘤活性、药物动力学和药物动力学。在接受axi-cel和utomilumab治疗的患者中（n=12），未观察到DLTs。10名患者（83%）出现≥3级不良事件；没有出现≥3级细胞因子释放综合征或神经事件。客观缓解率为75%，7名患者（58%）完全缓解。最高CAR T细胞水平呈utomilumab剂量依赖性增加，最高可达100毫克。接受utomilumab 100毫克的患者与其他剂量水平相比，在57-168天间持续增加CAR T细胞。utomilumab与IL-2、IFNγ和IL-10的剂量相关性增加有关。utomilumab介导的4-1BB激动与axi-cel疗法具有可控的安全性。双重4-1BB和CD28共刺激是一种可行的治疗方法，可能增强LBCL患者的CAR T细胞扩张。

免疫检查点阻断（ICB）在肾细胞癌（RCC）患者中仅对少数患者显示持久的临床效益。我们旨在确定决定响应的分子特征，并发展增强响应的方法。我们研究了含SET结构域蛋白2（SEDT2）基因丧失对DNA损伤应答途径、细胞质DNA感应途径、肿瘤免疫微环境和RCC中ATR和检查点抑制的影响。ATR抑制激活环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素调节因子3（IRF3）-依赖性细胞质DNA感应途径，导致炎症细胞因子和免疫检查点的同时表达。在常见的RCC基因型中，SETD2丧失与ATR选择性激活相关，并使细胞对ATR抑制敏感。SETD2敲除在对ATR抑制的应答中促进了细胞质DNA感应途径。VE822 ATR抑制剂治疗同时上调Setd2敲除Renca肿瘤中的免疫细胞浸润和免疫检查点表达，为ATR抑制剂与ICB联合治疗提供了理论依据。Setd2缺失Renca肿瘤对ICB单一治疗或与VE822联合治疗比Setd2正常肿瘤表现出更大的脆弱性。此外，SETD2突变与接受ICB治疗的RCC患者中更高的响应率和延长的总生存期相关，但在未接受ICB治疗的RCC患者中则无相关性。SETD2丧失和ATR抑制协同促进cGAS信号传导和增强免疫细胞浸润，为具有SETD2突变的RCC患者中ATR和检查点抑制联合治疗提供了机制上的理论依据。

在过去的十年里，我们对人类黏膜表面相关真菌群落（即真菌组）的组成和功能的理解迅速扩展。真菌在出生时就在黏膜表面的不同部位进行定植，并在成年期间对免疫系统的发育和稳态起重要作用。本文综述了人类真菌组在不同部位的最新研究进展，包括胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道、口腔、皮肤表面和肿瘤组织。研究人员在表征真菌组与免疫系统之间的相互作用方面进行了广泛努力，尤其是在胃肠道方面。我们讨论了真菌组菌群失调及其对疾病进展的影响，如炎症性肠病、酒精性肝病、全身性感染、癌症等，并指出真菌组靶向干预策略在治疗威胁生命的疾病中的潜力。版权所有© 2023 The Authors。由Elsevier Ltd.出版。保留所有权利。

持久发光纳米颗粒(PLNPs)在生物成像、癌症治疗、应力感知和光生物催化等领域展示了特殊优势。然而，缺乏对PLNPs进行可控合成以得到均匀形态和强持久发光的方法严重制约了PLNPs的应用。在此，我们报告了通过非化学计量反应改变氧化锌镓锗酸盐（ZGGO）PLNPs的电子结构，可制备出具有可控大小和持久发光的高度均一纳米立方体。通过非化学计量增加ZGGO中锗/镓比例，ZGGO PLNPs从纳米立方体和小纳米球的混合体转化为高度均匀且对称的大纳米立方体，并使持久发光强度增强了约3.7倍。此外，我们发现ZGGO PLNPs对活性氧自由基（ROS）具有响应性，即ZGGO的持久发光可以被ROS猝灭。通过开发的PLNPs实现了自荧光血清ROS检测。此外，基于ZGGO PLNPs对H2O2的响应性设计了一种葡萄糖氧化酶(GOx)的生物传感测定方法。这项研究为更好地控制PLNPs的大小、形貌和持久发光提供了一种新途径，并进一步促进了PLNPs在从诊断治疗到太阳能利用等领域的应用。

核酸修饰包括广泛的表观遗传和表观转录因子，由于它们对生物遗传、生长和代谢的深远影响，影响了广泛的核酸。最近发展起来的核酸修饰定位和特征化方法促进了它们的发现以及在真核生物，特别是在人类中的大规模研究。由于这些开创性的策略，核酸修饰被证实对癌症等人类疾病有巨大影响。因此，核酸修饰是否能成为一种新型生物标志物仍是一个悬而未决的问题。本综述简要回顾经典的核酸修饰，然后着重介绍研究这些修饰作为临床治疗的诊断生物标志物取得的进展，并提出我们对其发展前景的看法。

对于患有股骨远端恶性骨肉瘤的患者而言，人们担心在从肿瘤的后部软组织中分离膝窝血管时，根据后部软组织肿块的程度，可能无法获得充分的切除间隙。外科医生在决定是否在与后部肿瘤直接接触的患者中分离膝窝血管时，缺乏指导性信息，以判断与膝窝血管与肿瘤间有正常组织的患者相比，是否存在与局部复发风险增加的关联（①）。在这种骨肉瘤解剖位置的患者中，肿瘤切除类型与胸部转移和总体生存率之间是否有关联（②）？我们对病人数据库进行了回顾性研究。从1994年8月1日至2019年12月31日，筛选出所有接受化疗和手术治疗的常规股骨远端骨肉瘤患者。对于存活的患者，要求至少进行2年的随访。共有545名符合这些标准的患者。我们排除了7%（37名患者）没有后部软组织肿块，9%（51名患者）有转移，0.7%（四名患者）有多发部位的骨肉瘤，1%（五名患者）死于化疗并发症，6%（30名患者）失访。总计418名患者（211名男性，207名女性）符合本研究条件。患者的平均年龄为17±6.6岁。所有患者均接受常规分期（平片、MRI、胸部CT和骨扫描）和术前化疗。我们依据膝窝血管与外骨肿瘤的关系将患者分为两组。两位高级作者分别对轴向MRI切片（T1、带对比剂的T1、T2和短时参数反转恢复图像）进行了分析。争议由高级骨骼肌肉放射科医生解决，并由患者的手术报告进行确认。第一组包括229名患者，膝窝血管与肿瘤之间存在明确的层面。所有患者均接受肢体保留治疗。第二组包括189名患者，膝窝血管与肿瘤粘连。该组继续细分为2a组（膝窝血管进行分离并进行肢体保留治疗；血管在某些区域与肿瘤之间剥离动脉外膜）和2b组（未试图分离血管，进行截肢或旋转成形术）。在进行旋转成形术时，血管会被切除和再吻合。对于第一组，进行肢体保留治疗的决定不容置疑。然而，在第二组中的患有粘连血管的患者中，教案委员会会进行决策。对于完全包裹血管或神经、非愈合的病理性骨折和肿瘤穿越皮肤的破溃的肿瘤，采用截肢或旋转成形术进行治疗。对于粘连但未被包裹的肿瘤，患者被提供肢体保留治疗。这通常是与患者共同决策的结果。我们对切除标本进行病理学评估，以评估边缘和肿瘤坏死。进行膝窝血管解剖术，将其从外膜上剥离的患者（2a组）的局部复发生存率（5年生存率为68% [95%CI 57% to 78%]）低于没有粘连肿瘤的患者（1组：96% [95%CI 93% to 99%]）和进行截肢或旋转成形术的粘连肿瘤患者（2b组：99% [95%CI 96 to 100]; p<0.01）。142名患者出现胸部转移。2a组胸部转移比例（59% [101中60例]）高于1组（24% [229中55例]）和2b组（31% [88中27例]; p<0.01）。5年总生存率在进行膝窝血管解剖术，将其从外膜上剥离的患者（2a组）中（51% [95%CI 40% to 63%]）低于没有粘连肿瘤的患者（1组：78% [95%CI 72% to 84%]）和进行截肢或旋转成形术的粘连肿瘤患者（2b组：71% [95%CI 60% to 82%]; p<0.01）。根据这些结果，在进行股骨远端骨肉瘤的肢体保留手术，并且膝窝血管粘连时，保留外膜间隙与局部复发的发生率增加和总体生存率较差相关。外科医生应该避免分离这些粘连的血管，或至少与患者讨论预期结果。未来的研究可以针对血管切除和血流重建在骨肉瘤管理中的结果进行研究。三级，治疗研究。版权所有于2023年骨科医师协会。

碳离子放射治疗（CIRT）增强了恶性黑色素瘤患者的局部控制。在多个体外研究中，碳离子（C离子）也被证明可以降低黑色素瘤细胞的转移潜能。在重离子辐照后，已经显示出CXC基序10（CXCL10）在调节肿瘤转移中扮演了关键角色，并且在人类胚胎肾细胞中显著增加。本研究旨在探索C离子对黑色素瘤转移的调控作用，重点关注CXCL10在这一过程中的作用。为了探索C离子在体内对肿瘤转移的潜在调控作用，我们通过在足底注射B16F10细胞来建立肺转移小鼠模型，并对所有小鼠进行X射线和C离子治疗。随后，进行了一系列的实验，包括组织病理学分析、酶联免疫吸附测定、实时聚合酶链反应和西方印迹等，以评估C离子对黑色素瘤的调控作用。我们的结果表明，接受C离子治疗的小鼠的肿瘤血管密度显著降低，肿瘤坏死增强，肺转移缓解，并且存活期较X射线照射的小鼠更长。此外，B16F10细胞中的VEGF表达在C离子治疗组中显著降低，而在体外CXCL10沉默后可以减轻这种效应。进一步的研究发现，与HUVECs共培养可显著抑制C离子治疗组的增殖、迁移和管腔形成能力，而在C离子治疗和si-CXCL10组中观察到相反的效应。总之，我们的研究结果表明，碳离子辐射治疗可以通过特异性靶向CXCL10来抑制黑色素瘤的血管生成和肺转移。这些结果揭示了碳离子在治疗黑色素瘤中的潜在应用价值。© 2023年由放射研究学会出版。

在病变部位精确激活聚合物纳米粒子对于实现良好的治疗效果至关重要。然而，传统内源性刺激响应型聚合物纳米粒子可能遭受刺激聚合物降解和后续功能的触发因子不足的问题。在这里，我们描述了含有苯硼酸酯和二茂铁作为重复骨架单元的氧化响应型聚（二茂铁）两性分子。当肿瘤细胞内的过氧化氢触发时，苯硼酸酯键断裂，聚（二茂铁）单元降解生成游离二茂铁和明显的氢氧根离子。释放的氢氧根离子可以立即改善聚（二茂铁）聚集物内的pH值，苯硼酸酯骨架的降解速率受到上调的pH的进一步促进；因此，加速的降解可以释放更多的附加氢氧根离子来改善pH，从而实现聚（二茂铁）聚集物的正向自我放大级联降解，伴随着氧化应激的增强和有效荷载释放。具体而言，当被H2O2触发时，聚（二茂铁）聚集物在12小时内可以降解到大约90％，而无二茂铁的对照纳米粒子在12天内只能降解30％。此外，水亲层上的马来酰亚胺基团可以捕获血清白蛋白形成富含白蛋白的蛋白质环境，并显著提高肿瘤的有利积累。目前的氧化响应型聚（二茂铁）两性分子能够在体外和体内有效抑制肿瘤。本研究为自我放大性聚合物降解和同时氧化应激提供了一个概念验证范例，有望在主动调节精确医学中发挥作用。

人体细胞中不可避免地会积累基因突变。在生理和病理过程中尽早检测突变具有重要意义。然而，由于存在丰富的野生DNA背景，检测患者低拷贝肿瘤DNA（ctDNA）中的突变具有挑战性。本研究引入了人工发夹（artificial hairpins）到扩增子中，通过与引物竞争的方式在低等位基因频率（VAF）下富集罕见突变，创造了一种新的策略，被称为发夹竞争扩增（hairpin competition amplification，HCA）系统。本文首次研究了在高温PCR系统中人工发夹对引物结合的影响，为HCA的优化铺平了道路。HCA与以前报道的使用人工发夹抑制野生型DNA扩增的方法不同，后者使用5-外切酶负链型聚合酶，在非对称PCR后通过熔解曲线分析来读出结果。HCA针对六种不同变异体，进行了HCA qPCR和HCA Sanger测序，能够富集0.1%或0.01%等低等位基因频率的突变DNA。HCA在多重反应和温度稳定性方面显示出优势。在对12例肺癌ctDNA样本和16例甲状腺癌FNA DNA样本进行基因状态分析时，与ddPCR和商业ARMS试剂盒相比，HCA显示出了100%的一致性。HCA qPCR和Sanger测序具有高灵敏度和温度稳定性，能够富集低丰度的突变体，为罕见变异性疾病的精准诊断和治疗提供了一种新型有效工具。