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肿瘤
Cellular & Molecular Immunology
2023 Aug 01
HaleyMHardin,Christi...
Co-targeting Phosphoinositide 3-Kinase and Focal Adhesion Kinase Pathways Inhibits Proliferation of NF2 Schwannoma Cells.
Cellular & Molecular Immunology
神经纤维瘤病2型(NF2)是由NF2基因中的遗传性灭活突变引起的肿瘤易感综合征，该基因编码梅林抑制肿瘤基因。患者在神经系统中会出现多种良性肿瘤，包括双侧前庭鞍区肿瘤。标准治疗包括手术和放射治疗，但可能导致听力受损、面神经功能受损和其他并发症。对于NF2患者，单一的激酶抑制剂治疗临床疗效有限，迫切需要更有效的非手术治疗方案。鞘瘤模型细胞经PI3K抑制剂治疗后，通过激活焦点粘附激酶家族作为一条代偿性存活途径。我们使用人类同源正常和梅林缺失的Schwann细胞系对13种临床相关PI3K和FAK抑制剂的组合进行了筛选。最有效的组合是PI3K/mTOR抑制剂omipalisib和SRC/FAK抑制剂dasatinib。在单药剂量低于GI50的情况下，这些单药剂量都能阻断它们的主要靶向蛋白的磷酸化。与任何单一药物相比，该组合在促进G1期细胞周期停滞方面更具优势，并在两周的时间内在一个原位移植模型中使肿瘤生长减少了44%。在六种人类原发性前庭鞍区肿瘤细胞模型中评估了单药和组合药物，结果显示在3种前庭鞍区样本中，该组合优于单药治疗，这与其他分子靶向药物的临床试验观察结果一致，突显了患者间的不同肿瘤变异性。Dasatinib单药表现与该组合相当的结果出现在剩下的三个样本中。预临床验证的组合治疗方案对于NF2患者具有潜在的希望，并值得在临床试验中进一步研究。
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CANCER RESEARCH
2023 Aug 01
RuiSun,BinyuanYan,Ha...
Androgen receptor variants confer castration resistance in prostate cancer by counteracting antiandrogen-induced ferroptosis.
CANCER RESEARCH
雄激素受体（AR）的抑制通过雄激素缺乏和/或抗雄激素的使用是晚期前列腺癌（PCa）的主要治疗方法。然而，大多数前列腺癌最终对这些治疗产生抗药性，表明识别导致抗药性的机制以改善患者的预后至关重要。本研究证明抗雄激素恩扎鲁胺（ENZ）短期治疗降低了前列腺癌细胞中谷胱甘肽（GSH）的产生，增加了脂质过氧化，并诱导了铁过氧化作用。一致的转录组学数据的元分析将雄激素-AR轴与与代谢有关的生物过程（包括脂质代谢）相关联。半胱氨酸转运蛋白基因SLC7A11是一个关键的AR靶点，全长AR（AR-FL）通过直接占据SLC7A11启动子和潜在增强子区域来转激活SLC7A11的转录。AR变异体（AR-Vs）优先结合SLC7A11增强子，并上调SLC7A11表达，从而使抗ENZ治疗引起的铁过氧化作用产生抗药性。然而，使用双重CBP/p300和BET抑制剂NEO2734下调AR-Vs后，这种效应被废除。这些发现揭示了铁过氧化作用的诱导是抗雄激素药物的一种抗癌机制，SLC7A11是AR-FL和AR-Vs的直接靶基因。AR-V介导的SLC7A11表达代表了将铁过氧化抗药性与PCa进展相连接的机制。
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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Aug 01
JiangboDong,XinyaoLi...
CRISPR/Cas12a-Powered EC/FL Dual-Mode Controlled-Release Homogeneous Biosensor for Ultrasensitive and Cross-Validated Detection of Messenger Ribonucleic Acid.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
准确检测癌症相关mRNA对于早期癌症的诊断和潜在治疗具有益处。在此，我们首次开发了一种新型的CRISPR/Cas12a驱动的电化学/荧光（EC/FL）双模式控释均相生物传感器用于mRNA检测。我们合成了功能化的P2引发的Fe3O4-NH2带有亚甲基蓝(P2 @ MB-Fe3O4-NH2)的单链DNA作为信号探针，且选择survivin mRNA作为目标RNA。在靶mRNA的存在下，启动切割内切酶介导的滚动环形扩增（NEM-RCA）将产生大量的单链DNA，激活Cas12a对周围的单链DNA的并行活性。因此，完全与P2单链DNA互补的P1单链DNA被剪切，导致Fe3O4-NH2上的P2生物阀门由于静电相互作用而无法打开。因此，磁分离后上清液中没有或只有少量的MB，并且测得的EC/FL信号非常微弱。相反，P2生物阀门被打开，使得MB被释放到上清液中，并产生明显的EC/FL信号。由于EC/FL双模交叉验证的准确性，NEM-RCA和CRISPR/Cas12a的高扩增效率和高特异性以及载量高的介孔Fe3O4-NH2对信号分子的负载，该策略显示出亚摩尔级的灵敏度和单碱基错配特异性。更重要的是，此双模式策略在复杂的血清环境和肿瘤细胞裂解物中经过了实际的应用验证，为开发一种强大的疾病诊断工具提供了一种新途径。
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BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
2023 Aug 01
PengZhang,YaoTong,Xi...
The Dual-Response-Single-Amplification Fluorescent Nanomachine for Tumor Imaging and Gastric Cancer Diagnosis.
BIOSENSORS & BIOELECTRONICS
胃癌（GC）是全球最常见的肿瘤之一，也是肿瘤相关死亡的主要原因。传统的生物标志物和筛查方法无法满足临床需求。对于早期胃癌（EGC）筛查，迫切需要高灵敏度的诊断标志物以及准确的定量方法。在这里，利用创新应用的两个靶标响应链迁移系统与单扩增循环元素协同响应的荧光纳米机器被开发出来，用于同时检测GC生物标志物miR-5585-5p和PLS3 mRNA，这些靶标是通过下一代测序和RT-qPCR选定的。这也是一种免RNA提取、无PCR、非酶生物传感器，可实现肿瘤细胞成像和血清诊断。只需要20μL血清样本和20分钟的孵育时间，该纳米机器可以实现fM级别的超灵敏检测限，具有从fM到nM的广泛线性范围。更重要的是，与临床常用生物标志物CA 72-4相比，纳米机器获得了更高的AUC值（0.884），成功区分了GC患者。值得注意的是，对于EGC患者的关键诊断问题，纳米机器也实现了令人满意的AUC值（0.859）。总之，本研究筛选获得了多个生物标志物，并开发了一种荧光纳米机器，用于结合诊断GC，为功能化DNA纳米机器的巧妙设计和血清生物标志物向临床诊断的可行策略提供了方法。
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BIOINFORMATICS
2023 Aug 01
PhilipHartout,Bojana...
Investigating the human and non-obese diabetic mouse MHC class II immunopeptidome using protein language modelling.
BIOINFORMATICS
鉴定与主要组织相容性复合体II（MHCII）相关的肽段是评估免疫调节剂和药物原型的免疫调节功能的核心任务。MHCII-肽段呈递预测具有多种生物制药应用，包括通过计算机模拟进行生物制剂和工程衍生物的安全评估，或在免疫性疾病和癌症中推进特异性抗原免疫调节药物的快速发现计划。这已经导致了大规模的适应性免疫受体抗原反应和MHC相关肽质组学数据集的收集。与此同时，近期在蛋白质语言建模（PLM）中的深度学习算法进展表明，它们有潜力利用大量的序列数据并改善MHC呈递预测。在这里，我们对人类和小鼠MHCII免疫肽体组数据进行了紧凑型转换器模型（AEGIS）的训练，包括一种临床前小鼠模型，并评估了其在肽段呈递预测任务中的性能。我们展示了这个转换器与现有的深度学习算法表现相当，并且多个生物的数据集组合可以提高模型的性能。我们训练了带有和不带有MHCII信息的模型变体。在这两种选择中，首次通过在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠中表达的I-Ag7 MHCII分子呈递的肽段的包含，使得能够准确地计算出临床前类型1糖尿病模型生物中的肽段的计算机模拟预测，这具有有希望的治疗应用。源代码可以在https://github.com/Novartis/AEGIS上获得。补充数据可以在Bioinformatics在线获取。© The Author(s) 2023. 由Oxford University Press出版。
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BIOINFORMATICS
2023 Aug 01
SereneWHWong,ChiaraP...
USNAP: Fast unique dense region detection and its application to lung cancer.
BIOINFORMATICS
许多现实世界的问题可以建模为带有注释的图形。由于这些图形规模大，拓扑变化多样，并且节点/边缘注释各不相同，因此需要可扩展的图形算法来从这些数据中提取可操作的信息。当这些图形随着时间的变化而改变时，它们形成了动态图形，并且有可能在不同时间点找到模式。在本文中，我们介绍了一种可扩展的算法，用于在动态图形中找到不同时间点上的独特密集区域。这样的算法在许多不同领域都有应用，包括生物学、金融学和社会学领域。
本文的三个重要贡献是：首先，我们设计了一种可扩展的算法 USNAP，能够在给定动态图形的时间戳下有效地识别独特的密集子图。重要的是，USNAP 在贪婪算法的每一步中提供了密度测量的下界。其次，通过在真实数据上验证 USNAP 获得的洞察和理解显示了其有效性。虽然 USNAP 是与领域无关的，但我们将其应用于四个非小细胞肺癌 (NSCLC) 基因表达数据集。NSCLC 的阶段被建模为动态图形，并作为 USNAP 的输入。通过通路富集分析和来自文献的全面解释，显示出 USNAP 识别了癌症进程不同阶段的生物相关机制。第三，USNAP 是可扩展的，其时间复杂度为 O(m + mclognc + nclognc)，其中 m 是边的数量，n 是动态图形中顶点的数量；mc 是折叠图形中边的数量，nc 是折叠图形中顶点的数量。
USNAP 的代码可在 https://www.cs.utoronto.ca/∼juris/data/USNAP22 获取。补充数据可在 Bioinformatics online 上获取。© The Author(s) 2023. Published by Oxford University Press.
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ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
2023 Aug 01
YongGeonChoi,WonSeok...
Antiinflammatory effect of the ethanolic extract of Korean native herb Potentilla rugulosa Nakai in Bisphenol-a-stimulated A549 cells.
ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING
锐齿委陵菜（Potentilla rugulosa Nakai）是蔷薇科(Rosaceae)的多年生草本植物，分布于韩国的山区。我们先前的研究发现锐齿委陵菜富含多种多酚和黄酮类化合物，具有重要的抗氧化和抗肥胖生物活性。双酚A（Bisphenol A，BPA）是一种外源雌激素，已被证实在人体中引起肺部炎症。然而，BPA引起炎症的机制尚未确定。本研究旨在考察锐齿委陵菜乙醇提取物对BPA引起的炎症是否具有抑制作用，并利用一种腺癌人肺泡基底上皮细胞系A549进行研究。锐齿委陵菜提取物通过减少活性氧（ROS）水平，抑制BPA介导的细胞毒性。此外，锐齿委陵菜提取物抑制了核因子κ-B（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路激活所诱导的多种促炎介质的上调。NF-κB和MAPK信号通路的抑制作用通过减少NF-κB的转录活性来实现。此外，我们观察到锐齿委陵菜提取物阻断了细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和应激活化蛋白激酶/JUN N端激酶（SAPK/JNK）的磷酸化。因此，我们的研究结果表明，锐齿委陵菜乙醇提取物可能作为一种天然抗炎治疗药物。
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PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
2023 Aug 01
JayaAmaram-Davila,Ak...
Reliability of urine drug testing among patients on buprenorphine transdermal patch.
PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
尿液毒品检测（UDT）在监测长期使用阿片类药物治疗（COT）的患者中，对非医疗阿片类药物使用（NMOU）起着重要作用。但是，UDT有时会不一致且具有误导性。本文报告了一个患者使用丁丙诺啡贴片并出现假阴性结果的案例。一名70多岁患有转移性乳腺癌的女性因T6椎体压迫性骨折引起的疼痛无法控制，口服舒痛林每6小时50毫克未能缓解。由于对氢吗啡过敏，我们的团队给予了一片5微克/小时的丁丙诺啡贴片。随后，她表达了出色的疼痛控制，并且临床医生在检查时确认了贴片的位置。在就诊期间进行了UDT。UDT结果同时对丁丙诺啡及其代谢物呈阴性。文献回顾显示低剂量丁丙诺啡贴片患者的假阴性UDT结果相对较常见。通过全面的体格检查、处方药物监控程序回顾以及筛查工具得出的安全评分，其NMOU风险较低。丁丙诺啡对呼吸抑制存在剂量上限效应，并且成瘾风险较低。然而，当低剂量使用该药物时，尿液中可能没有足够的代谢物，导致假阴性UDT结果。这样的结果可能影响患者与医生之间的关系。除UDT外，详尽的病史、NMOU筛查、体格检查、PDMP回顾以及对阿片类药物代谢的深入了解，都对指导疼痛管理起到必要的作用。
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PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
2023 Aug 01
YuxuanChen,YuanPing
Development of CRISPR/Cas Delivery Systems for In Vivo Precision Genome Editing.
PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
概述聚类、间隔规则短回文重复序列（CRISPR）/相关蛋白9（CRISPR/Cas9）作为一种强大的基因组编辑工具正日益崭露头角，能够在活体细胞中对几乎任何基因组序列进行精确和有针对性的修改。这些技术在癌症、代谢性疾病和遗传性疾病等领域具有潜在的治疗应用。然而，一些重大挑战妨碍了其潜力的充分实现。具体而言，无论CRISPR-Cas9基因编辑者是以质粒DNA、mRNA/sgRNA还是核糖核蛋白（RNP）形式传递，其细胞膜渗透性均较差，限制了它们进入细胞内基因组进行编辑的能力。此外，这些编辑者缺乏组织或器官特异性，引发对组织层面上非特异性编辑引起的非预期基因毒性的担忧。尽管已开发出一系列传递载体来传递Cas9编辑者，但它们的有效性往往受到细胞外和细胞内层面的多项障碍的限制。此外，Cas9的长时间活性增加了基因组层面非特异性编辑的风险。因此，开发高效的传递载体以及分子开关以安全地调控Cas9活性至关重要。
在本文中，我们概述了我们最近在开发不同类型的材料方面取得的成就，这些材料可以有效地传递编码Cas9蛋白和单导RNA（sgRNA）的质粒DNA或Cas9 RNP进入细胞，以突显安全有效传递的载体设计考虑因素，并介绍了利用动态二硫化物化学设计可降解聚合物载体的方式，强调了它们在基因组编辑生物大分子的安全有效传递特性，并介绍了将细胞内基因组编辑生物大分子与基于微针的经皮传递相结合，以促进治疗性基因组编辑应用于炎症性皮肤疾病的方法。最后，我们回顾了如何利用光学、化学和遗传开关来控制Cas9活性，并与靶向传递相结合，以解决体内基因编辑的时空特异性，并以癌症和结肠炎治疗为概念验证示例来证明其精确治疗的能力。在最后一部分，我们将总结我们取得的进展，并根据我们自己的研究成果提出未来可能影响该领域的方向。
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PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
2023 Jul 20
SharonBossert,Willia...
Barriers to Receiving Follow-up Care Among Childhood Cancer Survivors.
PHYSICAL THERAPY & REHABILITATION JOURNAL
在儿童癌症幸存者中，有关遵循随访保健的不足为何尚知甚少。本研究对儿童癌症幸存者（N=84）进行了遵循随访保健障碍的特征化，确定了社会人口学相关因素，并检查了遵循随访保健障碍与健康相关生活质量的关系。采用REDCap对成年儿童癌症幸存者进行匿名调查，使用“障碍护理问卷”（BCQ）和“癌症幸存者生活质量量表”（QOL-CS）。进行了描述性分析和相关性分析。BCQ总分中位数为88.5（四分位距为78.4至95.7），所报告的最大障碍出现在技能（如，导航医疗系统的便捷性）和实用主义亚量表（如，费用）方面。BCQ总分与QOL-CS总分（rs=0.47，P<0.0001）以及身体、心理和社交QOL-CS亚量表之间存在统计学上显著的相关性（所有P值<0.05）。研究结果发现，儿童癌症幸存者遵循随访保健的障碍主要与费用和预约安排相关，并且障碍较多与健康相关生活质量较低的儿童癌症幸存者相关。确定遵循随访保健的障碍是改善遵循性的第一步，这将有助于更早地发现癌症治疗的迟发副作用，从而减少发病率和死亡率。版权所有©2023 Wolters Kluwer Health, Inc. 保留所有权利。
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