肿瘤类器官

研究动态

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肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

弥漫性大B细胞淋巴瘤

胶质母细胞瘤

胶质细胞瘤

肾嫌色细胞癌

肾透明细胞癌

肾乳头状细胞癌

急性髓系白血病

脑低级别胶质瘤

肺鳞状细胞癌

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

皮肤黑色素瘤

子宫内膜样癌

子宫癌肉瘤

眼部黑色素瘤

肿瘤类器官

肾上腺皮质癌

膀胱尿路上皮癌

乳腺浸润癌

宫颈鳞癌和腺癌

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胶质母细胞瘤

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Signal Transduction and Targeted Therapy

RolandCSchelker,Jess...

LIM-domain-only 4 (LMO4) enhances CD8+ T-cell stemness and tumor rejection by boosting IL-21-STAT3 signaling.

Signal Transduction and Targeted Therapy

输注产品中干细胞样记忆 T 细胞的高频率与多项 T 细胞治疗试验中的优异患者结果相关。在此，我们分析了已发表的 CRISPR 激活筛选，以确定可用于增强 CD8 T 细胞中干细胞样行为的转录调节因子。使用 IFN-γ 的产生作为 CD8 T 细胞终末分化的代表，LMO4 成为抑制效应细胞发育的热门药物之一。一致地，我们发现 Lmo4 在 CD8 T 细胞激活时下调，但在促进干样 T 细胞形成的培养条件下保持不变。通过采用合成生物学方法在抗肿瘤 CD8 T 细胞中异位表达 LMO4，我们能够选择性扩增并增强转导细胞的持久性，同时限制其终末分化和衰老。 LMO4过表达促进了调节干细胞性的转录程序，增加了干细胞样CD8记忆T细胞的数量并增强了它们的多功能性和记忆能力。在同基因和异种移植肿瘤模型中进行测试时，LMO4 过表达增强了 CD8 T 细胞抗肿瘤免疫力，从而增强了肿瘤消退。 LMO4 不是直接调节基因转录，而是与 JAK1 结合，并增强 STAT3 信号传导以响应 IL-21，诱导对记忆反应至关重要的靶基因（Tcf7、Socs3、Junb 和 Zfp36）的表达。 Stat3 的 CRISPR/Cas9 删除使 LMO4 赋予的增强记忆特征无效，从而消除了 LMO4 过表达的治疗益处。这些结果确立了 LMO4 过表达作为增强 CD8 T 细胞干性的有效策略，提供了一种新的合成生物学工具来增强基于 T 细胞的免疫疗法的功效。© 2024。作者。

Signal Transduction and Targeted Therapy

BilanWang,ShiqiHu,Ya...

Current advance of nanotechnology in diagnosis and treatment for malignant tumors.

Signal Transduction and Targeted Therapy

癌症仍然对人类健康构成重大风险。纳米医学是一个新的多学科领域，引起了广泛的兴趣和研究。纳米医学在癌症诊断和治疗方面显示出巨大的潜力。专门设计的纳米颗粒可用作癌症诊断中的造影剂，通过成像检查实现高灵敏度和高分辨率的肿瘤检测。纳米探针和纳米生物传感器的使用也使得肿瘤标记和检测的新方法成为可能。通过合理设计和制造纳米药物载体可以实现癌症治疗中的靶向药物递送。纳米颗粒能够通过被动或主动靶向过程有效地将药物或基因片段转运到肿瘤组织，从而提高治疗效果，同时最大限度地减少对健康组织的伤害。同时，纳米颗粒可用于放射增敏和光热治疗，以增强恶性肿瘤的治疗效果。本综述对纳米技术如何用于恶性肿瘤的诊断和治疗进行了文献综述和总结。我们根据肿瘤疾病起源于人体不同系统，结合不同部位癌症的病理生理特点，综述纳米技术应用的最新进展。最后，我们简要讨论了纳米技术在癌症领域的前景和挑战。© 2024。作者。

Signal Transduction and Targeted Therapy

Hua-QiangZhou,Ya-Xio...

Gefitinib (an EGFR tyrosine kinase inhibitor) plus anlotinib (an multikinase inhibitor) for untreated, EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (FL-ALTER): a multicenter phase III trial.

Signal Transduction and Targeted Therapy

血管内皮生长因子和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的双重抑制为提高 EFGR 靶向治疗的有效性提供了前景。在这项 3 期研究中（ClinicalTrial.gov：NCT04028778），315 名未经治疗的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者被随机 (1:1) 接受每日一次安罗替尼或安慰剂加吉非替尼治疗每 3 周周期的第 1-14 天。在预先指定的无进展生存期 (PFS) 最终分析中，观察到安罗替尼组的 PFS 显着优于安慰剂组（风险比 [HR] = 0.64，95% CI，0.48-0.80，P = 0.003）。特别是，脑转移患者和 EGFR 扩增或高肿瘤突变负荷患者从吉非替尼加安罗替尼的 PFS 中获得了显着更多的益处。接受吉非替尼加安罗替尼治疗的患者中，3 级或以上治疗引起的不良事件的发生率为 49.7%，而接受吉非替尼加安慰剂治疗的患者为 31.0%。安罗替尼联合吉非替尼可显着改善未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的 PFS，且安全性可控。© 2024。作者。

Signal Transduction and Targeted Therapy

CiprianTomuleasa,Adr...

Therapeutic advances of targeting receptor tyrosine kinases in cancer.

Signal Transduction and Targeted Therapy

受体酪氨酸激酶（RTK）是一类跨膜受体，由于其在癌症发病机制中的核心作用而在肿瘤学领域获得了显着的临床关注。基因改变，包括某些 RTK 的突变、扩增和过度表达，对于创造有利于肿瘤发展的环境至关重要。在他们的发现之后，广泛的研究揭示了 RTK 失调如何导致肿瘤发生，许多癌症亚型的增殖、存活和进展都依赖于异常的 RTK 信号传导。这些发现为旨在抑制癌症关键生物学途径的靶向治疗铺平了道路。因此，RTK 已成为抗癌治疗开发的主要靶点。在过去的二十年里，这导致了许多小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的合成和临床验证，这些抑制剂现已有效地用于治疗各种癌症类型。在这篇手稿中，我们的目标是提供对癌症背景下 RTK 的全面理解。我们探索了不同恶性肿瘤中特定受体的各种改变和过度表达，特别关注当前 RTK 抑制剂的检查，强调了它们作为潜在靶向治疗的作用。通过整合最新的研究结果和临床证据，我们试图阐明 RTK 在癌症生物学中的关键作用以及 RTK 抑制的治疗效果和有希望的治疗结果。© 2024。作者。

Signal Transduction and Targeted Therapy

JunHe,ZejingQiu,Jing...

Drug tolerant persister cell plasticity in cancer: A revolutionary strategy for more effective anticancer therapies.

Signal Transduction and Targeted Therapy

非遗传机制最近已成为抗癌药物耐药性的重要驱动因素。其中，耐药持久性（DTP）细胞表型吸引了越来越多的关注，并在癌症治疗耐药性中发挥着主要的非遗传作用。 DTP表型的特点是癌细胞亚群处于静止或慢细胞周期可逆状态，并对刺激呈惰性特化，通过多种潜在机制的相互作用在一定程度上耐受抗癌药物暴露，并在停药后恢复生长和增殖。，最终导致治疗抵抗和癌症复发。因此，尽管我们目前对这些 DTP 细胞的治疗耐药性了解仍然有限，但靶向 DTP 细胞有望为癌症患者提供新的治疗机会。在这篇综述中，我们全面概述了DTP细胞的形成特征和潜在的耐药机制，基于不同的药物模型研究了DTP的潜在药物（包括临床前药物、老药新用途和天然产物），并探讨了DTP细胞的潜在耐药机制。讨论抗DTP治疗的必要性和可行性、相关申请形式以及推动这一新兴领域走向临床应用所需解决的未来问题。尽管如此，了解 DTP 细胞的新功能可能使我们能够开发新的更有效的抗癌疗法并改善癌症患者的临床结果。© 2024。作者。

Pei-JungLee,Chien-Mi...

MS-20 enhances the gut microbiota-associated antitumor effects of anti-PD1 antibody.

癌症免疫疗法通过阻断免疫检查点并激发免疫力来对抗癌症，被认为是一种有前途的癌症治疗策略，但其疗效在患者之间似乎存在差异。操纵肠道微生物群是增强免疫疗法疗效的潜在策略。在此，我们报道 MS-20，也称为“Symbiota®”，是一种后生元，包含由多种益生菌和酵母菌株发酵的大豆培养基产生的丰富微生物代谢物，与异种移植小鼠模型中的抗程序性细胞死亡 1 (PD1) 抗体。从机制上讲，MS-20 通过增加效应 CD8 T 细胞和下调由肠道微生物群介导的 PD1 表达来重塑免疫肿瘤微环境。接受 MS-20 治疗的小鼠的粪便微生物群移植 (FMT) 增加了 CD8 T 细胞对肿瘤微环境的浸润，并与抗 PD1 治疗相结合，显着提高了抗肿瘤活性。值得注意的是，MS-20 治疗后溴瘤胃球菌的丰度增加，与体内肿瘤负荷的减少和 CD8 T 细胞浸润呈正相关。此外，一项离体研究表明，MS-20 可以改变癌症患者的微生物群组成，从而产生与免疫治疗有利反应相关的独特代谢途径。总体而言，MS-20 可以作为一种有前途的佐剂，用于增强免疫检查点介导的抗肿瘤治疗的功效。

FilipaFVale,RichardJ...

Gene content, phage cycle regulation model and prophage inactivation disclosed by prophage genomics in the Helicobacter pylori Genome Project.

原噬菌体通过其改变致病细菌性状的能力具有重大的临床意义。对于幽门螺杆菌（一种与胃癌有因果关系的广泛存在的细菌）的生态、进化、适应过程和致病性中的原噬菌体作用的了解有限。推断确切的原噬菌体基因组位置和完整性需要完整的基因组。国际幽门螺杆菌基因组计划 (HpGP) 数据集包含 1011 个幽门螺杆菌完整临床基因组，富含表观遗传学数据。我们彻底评估了 HpGP 数据集中的幽门螺杆菌原噬菌体基因组内容。我们通过系统发育和全基因组分析研究了种群进化动态。此外，我们还确定了基因组重排并评估了原噬菌体的存在对细菌基因破坏和甲基化组的影响。我们发现 29.5% (298) 的 HpGP 基因组含有原噬菌体，其中只有 32.2% (96) 是完整的，从而最大限度地减少了原噬菌体携带的负担。幽门螺杆菌原噬菌体序列的流行率因地理位置和血统而异，但不因人类宿主的疾病状态而异。原噬菌体插入偶尔会导致基因破坏，从而改变整体细菌表观基因组。基因功能预测使得第一个幽门螺杆菌溶原裂解循环调节模型得以开发。我们已经揭示了新的前噬菌体失活机制，该机制似乎是通过基因组重排、与其他移动元件合并以及假基因积累而发生的。我们的分析为幽门螺杆菌原噬菌体生物学和基因组学提供了一个全面的框架，为溶源调节和细菌对原噬菌体的适应提供了见解。

AngélicaDíaz-Basabe,...

Porphyromonas gingivalis fuels colorectal cancer through CHI3L1-mediated iNKT cell-driven immune evasion.

肠道微生物群和不变的自然杀伤 T (iNKT) 细胞之间的相互作用在结直肠癌 (CRC) 中发挥着关键作用。致病菌具核梭杆菌影响 CRC 浸润 iNKT 细胞的抗肿瘤功能。然而，与结直肠癌相关的其他细菌（如牙龈卟啉单胞菌）对其激活状态的影响仍有待探索。在这项研究中，我们证明粘膜相关牙龈卟啉单胞菌在 iNKT 细胞中诱导促肿瘤表型，随后影响肿瘤微环境中单核吞噬细胞的组成。从机制上讲，体内和体外实验表明，牙龈卟啉单胞菌可降低 iNKT 细胞的细胞毒性功能，通过增加几丁质酶 3-like-1 蛋白 (CHI3L1) 的表达来阻碍 iNKT 细胞裂解机制。 CHI3L1 的中和可有效恢复 iNKT 细胞的细胞毒性功能，表明具有重新激活 iNKT 细胞介导的抗肿瘤免疫的治疗潜力。总之，我们的数据证明了牙龈卟啉单胞菌如何通过诱导 iNKT 细胞中 CHI3L1 的上调来加速 CRC 进展，从而损害其细胞毒功能并促进宿主肿瘤免疫逃避。

AmandaMandarinoAlves...

Dysfunctional mucus structure in cystic fibrosis increases vulnerability to colibactin-mediated DNA adducts in the colon mucosa.

Colibactin 是最近鉴定的由 pks 大肠杆菌产生的致癌基因毒素。我们假设囊性纤维化 (CF) 相关的功能失调的粘液结构增加了宿主粘膜对大肠杆菌素诱导的 DNA 损伤的脆弱性。在这项初步研究中，我们测试了在成人 CF 和非 CF 患者的筛查和监测结肠镜检查过程中获得的看似健康的粘膜活检样本是否存在 pks 大肠杆菌，并研究了检测新型大肠杆菌素特异性 DNA 加合物的可能性这尚未在人类身上得到证实。虽然 CF 患者的 pks 大肠杆菌携带发生率较低（~8% vs 29%，p = 0.0015），但检测到大肠杆菌素诱导的 DNA 加合物形成，但仅在 CF 患者中且仅在未服用 CFTR 调节剂的患者中检测到药物。此外，在本研究中发现的唯一一位患有结肠癌的患者患有 CF，携带 pks 大肠杆菌，并且粘膜样本中存在大肠杆菌素诱导的 DNA 加合物。应进行更大规模的纵向随访研究，以扩展这些初步结果，并进一步支持大肠杆菌素衍生的 DNA 加合物的开发，以对患者及其风险进行分层。

Science Immunology

RuchiPPatel,GuidoGhi...

CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies.

Science Immunology

大多数接受美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗的患者最终都会经历疾病进展。此外，CAR T 细胞还不能治愈实体癌和一些预后极差的 T 细胞淋巴瘤等血液恶性肿瘤。过继性 T 细胞免疫疗法临床成功的主要障碍之一是 CAR T 细胞功能障碍以及输注后缺乏扩增和/或持久性。在这项研究中，我们发现 CD5 抑制 CAR T 细胞活化，并且使用 CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD5 可增强 CAR T 细胞在多种血液学和实体癌模型中的抗肿瘤作用。从机制上讲，CD5 KO 可增强 T 细胞效应功能，并具有增强的细胞毒性、体内扩增和持久性，并且在临床前模型中没有明显的毒性。这些发现表明 CD5 是 T 细胞功能的关键抑制剂，也是增强 T 细胞治疗的潜在临床靶点。