宫颈癌是世界范围内常见且致命的癌症。 Bintrafusp alfa 是一种一流的双功能融合蛋白，由人转化生长因子 β 受体 II（或转化生长因子 β 陷阱）的胞外结构域通过柔性接头融合到每个重链的 C 末端。免疫球蛋白 G1 抗体阻断程序性细胞死亡 1 配体 1. 评估 bintrafusp alfa 在复发性或转移性宫颈癌患者中的安全性和缓解率。这项 2 期非随机对照试验评估了 bintrafusp alfa 单药治疗复发性或转移性宫颈癌患者的疗效铂类化疗期间或之后的进展。数据收集时间为 2020 年 3 月至 2022 年 2 月。患者接受 bintrafusp alfa，1200 mg，每两周静脉注射一次。主要终点是独立审查委员会根据实体瘤 1.1 版反应评估标准确认的客观反应率。数据截至截止时间，203 名接受筛查的患者中有 146 名接受了 1 剂或多剂 bintrafusp alfa；其中，中位年龄（范围）为 53（24-79）岁。该研究达到了 95% CI 的主要终点，高于 15% 的客观缓解率基准，独立审查委员会确认的客观缓解率为 21.9%（95% CI，15.5-29.5）。在这些患者中，19 名 (59.4%) 具有 6 个月或更长时间的持久缓解。截至数据截止时，32 名响应者中有 13 名 (40.6%) 正在进行响应。最常见的治疗相关不良事件是贫血 (25 [17.1%])、皮疹 (21 [14.4%])、甲状腺功能减退症 (15 [10.3%]) 和瘙痒 (15 [10.3%])。特别关注的任何原因不良事件包括贫血（82[56.2%]）、出血事件（81[55.5%]）和免疫相关不良事件（49[33.6%]）。 bintrafusp 的这项 2 期非随机对照试验alfa 达到了其主要终点，这可能支持针对复发性或转移性宫颈癌患者的转化生长因子 β 和程序性细胞死亡 1 配体 1 的双特异性疗法的潜力。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04246489。

接受放化疗 (CRT) 治疗的不可切除的 III 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的结果在辅助免疫检查点抑制剂治疗后有所改善，据报道，辅助 durvalumab 与安慰剂相比，术后 5 年总生存率提高约 10%完成 CRT，无进展且保持体能状态。在 CRT 之前开始 atezolizumab 可能会让更多患者受益于免疫治疗。旨在评估 CRT 前后使用 atezolizumab 治疗的不可切除 III 期 NSCLC 患者的临床结果。这项单队列、II 期、非随机对照试验在美国 11 个地点进行。 2018 年 1 月 3 日至 2019 年 7 月 24 日期间入组经病理证实、不可切除的 III 期 NSCLC、未接受过治疗且体能状态良好的患者。数据于 2023 年 3 月 21 日锁定。患者接受了 4 个周期的 atezolizumab，每个周期为 21 天，1200 mg 静脉注射，在每个周期的第 1 天进行治疗。未经历肿瘤进展的患者继续接受 CRT（对受累视野 60 Gy），同时每周接受曲线下面积为 2 的卡铂和紫杉醇 50 mg/m2，随后计划巩固曲线下面积为 6 的卡铂和紫杉醇 200 mg/m2。 m2，两个 21 天的周期。未出现进展的患者继续每 21 天服用 1200 mg atezolizumab，以完成 1 年的治疗。主要终点是 12 周时的疾病控制率。次要终点是无进展生存期、总生存期、总缓解率、安全性和转化科学终点。 共有 62 名患者（中位年龄 [范围] 63.9 [38.1-86.5] 岁；32 名女性 [51.6%] ）已入组并接受至少 1 剂阿特珠单抗治疗。 12周时疾病控制率为74.2%（80% CI，65.7%-81.4%）。中位无进展生存期为 30.0 个月（95% CI，15.8 至不可评估），但未达到中位总生存期。 24个月时的总生存率为73.7%（95% CI，63.4%-85.7%），总缓解率为66.2%。 17 名患者 (27.4%) 经历了 3 级或更高级别的免疫相关不良事件，其中 1 名患者患有 5 级肺炎，1 名患者患有 4 级吉兰-巴利综合征。 30 名患者 (48.4%) 经历了 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。这些研究结果表明，基于安全性和令人鼓舞的结果，新辅助 atezolizumab 值得进一步研究。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03102242。

BRCA1 和 BRCA2 遗传性癌症易感性变异携带者中有一半是男性，但与女性相比，其对健康的影响尚未得到充分认识。众所周知，BRCA1 和 BRCA2 的种系变异（也称为致病性或可能致病性变异，此处称为 BRCA1/2 PV）会显着增加女性携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险，并且对 BRCA1/2 PV 的了解表明建立了癌症筛查和降低风险的选择。虽然 BRCA1/2 PV 男性携带者的风险尚不明确，但有令人信服的证据表明男性患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险增加。美国食品和药物管理局批准的靶向癌症疗法也迅速扩展，包括聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂，用于治疗与 BRCA1/2 PV 相关的乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。这篇叙述性综述总结了数据告知癌症风险、有针对性的癌症治疗选择以及早期癌症检测指南。它还强调了男性 BRCA1/2 PV 携带者的新兴研究和临床试验机会领域。这些进展以及与家庭癌症风险和生殖选择的持续相关性，为基因检测指南建议的改变提供了信息，并强化了增加男性基因检测的理由。尽管 BRCA1/2 PV 男性携带者的临床可操作性不断增加，但接受癌症基因检测的男性人数少于女性。肿瘤学家、内科医生和初级保健临床医生应警惕为男性提供适当的基因检测。识别更多 BRCA1/2 PV 男性携带者将最大限度地增加男性癌症早期检测、有针对性的风险管理和癌症治疗的机会，并为其家庭成员提供降低和预防风险的机会，从而减轻遗传性癌症的负担。

双侧乳房切除术对单侧乳腺癌女性在乳腺癌死亡方面的益处尚未得到证实。 根据类型估计 0 期至 III 期单侧乳腺癌女性的 20 年累积乳腺癌死亡风险该队列研究使用监测、流行病学和最终结果 (SEER) 计划注册数据库来识别 2000 年至 2019 年诊断出的单侧乳腺癌（浸润性和导管原位癌）女性。三个密切匹配的队列根据手术入路采用1:1:1匹配生成相同大小的。对队列的对侧乳腺癌和乳腺癌死亡率进行了 20 年的随访。该分析比较了接受乳房肿瘤切除术、单侧乳房切除术和双侧乳房切除术治疗的女性的 20 年乳腺癌死亡累积风险。数据分析时间为 2023 年 10 月至 2024 年 2 月。进行的乳房手术类型（肿块切除术、单侧乳房切除术或双侧乳房切除术）。肿块切除术治疗组与单侧乳房切除术治疗组在 20 年随访期间的对侧乳腺癌或乳腺癌死亡率乳房切除术与双侧乳房切除术。研究样本包括 661270 名单侧乳腺癌女性（平均 [SD] 年龄，58.7 [11.3] 岁）。匹配后，3 个治疗组各有 36028 名女性。在20年的随访期间，肿瘤切除组观察到对侧乳腺癌766例，单侧乳房切除组观察到728例对侧乳腺癌，双侧乳房切除组观察到97例对侧乳腺癌。肿瘤切除-单侧乳房切除组的 20 年对侧乳腺癌风险为 6.9%（95% CI，6.1%-7.9%）。患对侧癌症后 15 年，累积乳腺癌死亡率为 32.1%，未患对侧癌症的患者的累积乳腺癌死亡率为 14.5%（风险比，4.00；95% CI，3.52-4.54，以对侧乳腺癌作为时间）依赖协变量）。乳房肿块切除术组中有 3077 名女性（8.54%）死于乳腺癌，单侧乳房切除组有 3269 名女性（9.07%），双侧乳房切除组有 3062 名女性（8.50%）。这项队列研究表明，死亡风险在经历对侧乳腺癌后，乳腺癌的发病率大幅增加。接受双侧乳房切除术治疗的乳腺癌女性大大降低了患对侧乳腺癌的风险。然而，他们的死亡率与接受乳房肿瘤切除术或单侧乳房切除术治疗的患者相似。

随机临床试验癌症和白血病 B 组 (CALGB) 140503 显示，对于临床分期 T1N0 非小细胞肺癌 (NSCLC；≤2 cm) 的患者，亚肺叶切除与肺叶切除后的肿瘤学结果相似。对于基于内脏胸膜侵犯 (VPI) 的肿瘤病理上分期至 T2 的患者，实质切除范围与复发和生存率的关系存在争议。在 CALGB 140503 中接受肺叶或亚肺叶切除治疗。CALGB 140503 是一项随机多中心非劣效性试验，纳入了 697 名临床分期为 T1N0 的小型外周 NSCLC 患者。 83家参与机构的入组时间为2007年6月至2017年3月，中位随访7年后，亚肺叶切除术后无病生存的主要结局不劣于肺叶切除术后。 肺叶或亚肺叶切除。 生存终点点由 Kaplan-Meier 估计器估计。使用分层 Cox 比例风险模型估计风险比和 95% CI。 在 679 名参与者中，390 名 (57.4%) 为女性，中位（范围）年龄为 67.8 (37.8-89.7) 岁。在 697 名随机患者中，566 名（81.2%）患有 pT1 肿瘤（无 VPI），113 名（16.2%）患有 pT2 肿瘤（VPI）。 pT1 肿瘤患者的五年无病生存率为 65.9%（95% CI，61.9%-70.2%），而 pT2 肿瘤患者的五年无病生存率为 53.3%（95% CI，44.3%-64.1%）（分层对数秩） ：P = .02)。 27.6% 的 pT1 患者（仅局部区域：60 例 [10.8%]；仅远端：81 [14.6%]）和 41.6% 的 pT2 患者出现疾病复发（仅局部区域：17 例 [15.0%]；仅远端：27 例） [23.9%]）。 pT1 肿瘤的五年无复发生存率为 73.1%（95% CI，69.2%-77.1%），pT2 肿瘤的五年无复发生存率为 58.2%（95% CI，49.2%-68.8%）（分层对数秩：P = 。 01）。根据实质切除范围，无病生存率或无复发生存率没有组间差异。二次分析的结果表明，与没有 VPI 的肿瘤患者相比，有 VPI 的肿瘤患者的无病生存率和无复发生存率更差。无复发生存率以及较高的局部和远处疾病复发率。这些高复发率与实质切除的范围无关，这些数据支持将这些患者纳入辅助治疗试验。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT0049933。

阿司匹林可降低结直肠癌 (CRC) 的风险。确定更有可能从定期使用阿司匹林预防 CRC 中受益的个体是当务之急。评估阿司匹林的使用是否与不同生活方式风险因素中的 CRC 风险相关。护士健康研究中女性的一项前瞻性队列研究（1980 年） -2018 年）和健康专业人员随访研究（1986-2018 年）中的男性。数据分析时间为2021年10月1日至2023年5月22日。根据体重指数、酒精摄入量、体力活动、饮食和吸烟情况计算健康生活方式得分，得分范围为0至5（较高值对应于更健康的生活方式）。定期服用阿司匹林被定义为每周 2 片或更多标准片剂（325 毫克）。结果包括多变量调整后 10 年累积的 CRC 发病率、绝对风险降低 (ARR) 以及与按生活方式定期服用阿司匹林相关的治疗所需数量跨生活方式评分的 CRC 事件评分和多变量调整风险比。 107655 名研究参与者（来自护士健康研究的 63957 名女性和来自健康专业人员随访研究的 43698 名男性）的平均 (SD) 基线年龄是 49.4 (9.0) 年。在 3038215 人年的随访期间，记录了 2544 起 CRC 事件。经常使用阿司匹林的参与者的 10 年累积 CRC 发病率为 1.98%（95% CI，1.44%-2.51%），而不使用阿司匹林的参与者的 10 年累积 CRC 发病率为 2.95%（95% CI，2.31%-3.58%）。对应的ARR为0.97%。在生活方式评分最不健康的人群中，与阿司匹林使用相关的 ARR 最高，并且随着生活方式评分更健康，ARR 逐渐下降（相加交互作用的 P < .001）。生活方式评分为 0 到 1（最不健康）的 10 年 ARR 为 1.28%。相比之下，生活方式评分为 4 至 5 分（最健康）的 10 年 ARR 为 0.11%。生活方式评分为 0 至 1 的参与者需要服用阿司匹林治疗 10 年的人数为 78，评分 2 的参与者为 164，评分 3 的参与者为 154，评分 4 至 5 的参与者为 909。观察到体重指数和吸烟与阿司匹林使用相关的 ARR 差异。在这项队列研究中，生活方式不太健康的个体中，阿司匹林的使用与 CRC 风险的绝对降低更大相关。研究结果表明，生活方式风险因素可能有助于识别哪些人可能对阿司匹林预防癌症具有更有利的风险效益。

急性髓系白血病 (AML) 是一种克隆性造血系统癌症，会破坏正常的造血功能，最终导致骨髓衰竭和死亡。在美国，AML 的年发病率为每 10 万人 4.1 例，65 岁以上患者的发病率更高。急性髓系白血病包括许多具有异质分子特征、治疗反应和预后的亚组。本综述讨论了支持 AML 一线治疗的证据、指导治疗的主要原则以及分子靶向治疗的进展。急性髓系白血病是一种遗传复杂的动态疾病。最常见改变的基因包括 FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2、TET2、RUNX1、NRAS 和 TP53。这些改变的发生率因患者年龄、既往血液癌症病史以及之前接受过任何癌症的化疗和/或放疗而异。自2010年以来，分子数据已被纳入AML预测，逐渐导致靶向治疗纳入诱导化疗的初始治疗方法和后续管理。第一个分子靶向抑制剂米斯托林 (midostaurin) 于 2017 年被批准用于治疗携带 FLT3 变异的 AML 患者。从那时起，人们对 AML 分子发病机制的了解不断扩大，从而能够确定药物治疗的其他潜在靶点，将分子治疗纳入治疗中。靶向治疗（针对FLT3变异体的米斯托林、吉尔特替尼和奎扎替尼；针对IDH1变异体的ivosidenib和olutasidenib，以及针对IDH2变异体的enasidenib），以及合理的联合治疗方案的确定。低甲基化药物与维奈托克联合用药的批准彻底改变了老年人 AML 的治疗，比单一疗法延长了生存期。此外，现在患者转诊进行造血细胞移植的依据更加合理。在基因组医学时代，AML治疗是根据患者的合并症和AML基因组谱定制的。

乳房切除术后放射治疗 (PMRT) 可改善局部区域疾病控制和患者生存。与传统分割 (CF) 方案相比，大分割 (HF) 方案的疗效和并发症发生率相当，并且生活质量得到改善。然而，尚未对接受乳房重建的患者在乳房切除术后使用 HF 进行前瞻性研究。为了比较基于植入物的重建后 HF 和 CF PMRT 的结果。这项随机临床试验评估了 18 岁或以上接受乳房切除术和即刻扩张器或植入物重建的患者2018 年 3 月 8 日至 2021 年 11 月 3 日期间，在美国 16 个癌症中心进行乳腺癌（Tis、TX 或 T1-3）和单侧 PMRT（中位[范围]随访时间，40.4 [15.4-63.0] 个月）或医院。分析于 2023 年 9 月至 12 月期间进行。患者按 1:1 随机分配至 HF 或 CF PMRT。 HF 的 16 次胸壁剂量为 4256 cGy，CF 的 25 次胸壁剂量为 5000 cGy。胸壁毒性作用被定义为 3 级或更高级别的不良事件。主要结局是癌症治疗功能评估 - 乳腺 (FACT-B) 生活质量评估的身体健康 (PWB) 领域的变化开始 PMRT 后 6 个月的工具，控制年龄。次要结局包括毒性作用和癌症复发。 在 400 名女性中（CF 组 201 名，HF 组 199 名；中位年龄 [范围] 47 [23-79] 岁），330 名患者在基线和 6 岁时有 PWB 评分几个月。研究组之间的 PWB 变化没有差异（估计值，0.13；95% CI，-0.86 至 1.11；P = .80），但年龄组和研究组之间存在显着的交互作用（P = .03）用于交互）。如果采用 HF 而非 CF 方案治疗，45 岁以下患者的 6 个月绝对 PWB 评分更高（23.6 [95% CI, 22.7-24.6] vs 22.0 [95% CI, 20.7-23.3]；P = .047）据报告较少受到不良反应（HF 组的平均 [SD] 为 3.0 [0.9]，CF 组为 2.6 [1.2]；P = .02）或恶心（平均 [SD]，在 CF 组中为 3.8 [0.4]）的困扰。 HF 组和 CF 组为 3.6 [0.8]；P = .04)。在接受治疗的队列中，有 23 例远处复发（HF 组 11 例，CF 组 12 例）和 2 例局部区域复发（HF 组 1 例，CF 组 1 例）。 39 名患者（HF 组 20 名，CF 组 19 名）出现胸壁毒性反应，中位时间 (IQR) 为 7.2 (1.8-12.9) 个月。多变量分析表明，分次治疗与胸壁毒性作用无关（HF 组：风险比，1.02；95% CI，0.52-2.00；P = .95）。与 CF 方案相比，接受 HF 治疗方案的患者中，有较少的患者出现治疗中断（5 例 [2.7%] vs 15 例 [7.7%]；P = .03）或需要无薪休假（17 例 [8.5%] vs 34 例 [16.9%]；P = .02)。在这项随机临床试验中，与CF方案相比，HF方案并没有显着改善PWB的变化。这些数据增加了基于种植体重建的患者使用 HF PMRT 的经验。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03422003。

跨越血脑屏障等生物屏障递送大分子限制了它们在体内的应用。先前的研究表明，弓形虫是一种从人体肠道自然传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质输送到宿主细胞。在这里，我们设计了弓形虫的内源性分泌系统，即菱形和致密颗粒，通过与 toxofilin 和 GRA16 的翻译融合，将多种大的 (>100kDa) 治疗蛋白递送到神经元中。我们展示了在培养细胞、脑类器官和体内的递送，并使用成像、pull-down 测定、scRNA-seq 和荧光报告基因探测蛋白质活性。我们证明了小鼠腹腔给药后的稳健递送，并表征了整个大脑的 3D 分布。作为概念证明，我们证明了 GRA16 介导的 MeCP2 蛋白的脑传递，这是雷特综合征的假定治疗靶点。通过描述系统的潜力和当前局限性，我们的目标是指导未来更广泛应用所需的改进。© 2024。作者。

在本期《细胞化学生物学》中，Liu 等人1 报告了 Q29 的鉴定，这是一种合成二萜类化合物，可阻断平滑胆固醇共价修饰 (SMO) 并抑制刺猬信号传导。 Q29 能够在体外和体内抑制肿瘤细胞生长，并克服对 SMO 抑制剂的耐药性。版权所有 © 2024 Elsevier Ltd。保留所有权利。