化疗一直是肝癌的标准治疗方法。然而，内在或获得性耐药性仍然是成功治疗的主要障碍。目前，肝癌化疗耐药的分子机制尚未阐明。二肽基肽酶 9 (DPP9) 是二肽基肽酶 IV 家族的成员，已被发现在多种肿瘤（包括肝癌）中高表达。目前尚不清楚 DPP9 是否影响肝癌的化疗耐药性。在本研究中，我们发现DPP9通过上调NQO1和抑制细胞内ROS水平来减弱肝癌细胞对化疗药物的反应。从机制上看，DPP9通过与KEAP1结合抑制泛素介导的NRF2蛋白降解，上调NRF2蛋白水平，促进NQO1 mRNA转录，抑制细胞内ROS水平。此外，NQO1抑制剂双香豆素可以增强化疗药物对肝癌细胞的疗效。总的来说，我们的研究结果表明，抑制 DPP9/NQO1 信号传导可以作为肝癌的潜在治疗策略。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

良性前列腺增生 (BPH) 的特征是前列腺非恶性增大，与雄激素受体 (AR) 缺乏引起的炎症有显着相关性。铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡机制，与炎症密切相关，在 BPH 背景下尚未得到充分了解。通过 RNA 测序，我们观察到与正常前列腺组织相比，BPH 组织中牛磺酸上调基因 1 (TUG1) 长非编码 RNA (lncRNA) 显着升高。高水平的 TUG1 与 BPH 患者的前列腺体积和炎症浸润程度具有明显的相关性。 TUG1 的抑制不仅导致前列腺尺寸减小，而且还改善了 AR 缺陷引起的前列腺增生。从机制上讲，前列腺管腔细胞中 AR 的减少促进巨噬细胞聚集和 IL-1β 的释放，随后通过 MYC 促进 TUG1 的转录。诱导的 TUG1 通过与 miR-188-3p 竞争性结合，促进 GPX4 的表达，从而降低细胞内 ROS 水平并阻止前列腺管腔细胞的铁死亡。值得注意的是，铁死亡诱导剂 JKE-1674 在体内减轻了炎症诱导的前列腺增生。总之，这些研究结果表明，AR 缺陷可显着抑制铁死亡，通过 TUG1/miR-188-3p/GPX4 信号轴促进 BPH，并使铁死亡诱导成为 AR 缺陷 BPH 患者有前途的治疗策略。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，发病率高，生存率低。冷大气等离子体（CAP）技术已成为一种有前景的癌症治疗方法，可在恶性组织中诱导氧化应激而不造成热损伤。然而，CAP在调节肺癌细胞铁死亡中的作用仍不清楚。在这里，我们观察到 CAP 有效抑制肺癌细胞的生长和迁移能力，显着增加铁死亡细胞死亡、脂质过氧化和线粒体膜电位降低。从机制上来说，CAP 通过调节 HOXB9 来调节 SLC7A11 介导的细胞铁死亡。 SLC7A11 是一种有效的铁死亡抑制剂，HOXB9 敲低可显着降低 SLC7A11 的水平，而过表达 HOXB9 则可显着增强 SLC7A11 的水平。荧光素酶和 ChIP 检测证实 HOXB9 可以直接靶向 SLC7A11 并调节其基因转录。此外，CAP 通过促进 HOXB9 与乙酰转移酶 p300/CBP 相关因子 (PCAF) 的相互作用来增强 HOXB9 的乙酰化修饰水平。乙酰化HOXB9影响其蛋白质泛素化修饰水平，进而影响其蛋白质稳定性。值得注意的是，SLC7A11 和 HOXB9 的上调减轻了 CAP 对肺癌细胞铁死亡状态、细胞增殖、侵袭和迁移的抑制作用。此外，动物模型也证实CAP在体内可以抑制肺癌的进展。总体而言，本研究强调了 CAP 治疗下调 HOXB9/SLC7A11 轴在抑制肺癌方面的重要性，为 CAP 治疗肺癌的潜在机制和治疗策略提供了新的见解。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

线粒体功能障碍和代谢重编程可导致肝细胞癌（HCC）的发生和进展。铁氧还蛋白1（FDX1）是一种小型线粒体蛋白，最近的研究表明FDX1在肿瘤铜凋亡中发挥重要作用，但其在HCC中的作用仍然难以捉摸。在本研究中，我们旨在研究 FDX1 在 HCC 中的表达和新功能。首先在公开数据集中分析 FDX1 表达，并通过免疫组织化学、qRT-PCR 和 Western blot 进行验证。通过体外和体内实验来探索FDX1的功能。非靶向代谢组学和 RNA 测序用于确定分子机制。采用mRFP-GFP-LC3慢病毒转染、Mito-Tracker Red和Lyso-Tracker Green染色、透射电镜、流式细胞术、JC-1染色等分析线粒体自噬或ROS水平。采用水动力尾静脉注射（HTVi）和患者来源的类器官（PDO）模型来分析FDX1过表达的影响。FDX1表达在HCC组织中显着下调。 FDX1下调促进肝癌细胞体外增殖、侵袭和体内生长、转移。此外，FDX1影响HCC细胞的代谢并与自噬相关。然后我们证实 FDX1 缺乏会增加 HCC 细胞中 ROS 水平，激活线粒体自噬和 PI3K/AKT 信号通路。有趣的是，清除 ROS 会减弱 FDX1 下调的促肿瘤作用和线粒体自噬。 HTVi和PDO模型的结果均发现FDX1升高显着抑制HCC进展。此外，FDX1低表达与较短的生存期相关，是HCC患者预后的独立危险因素。我们的研究调查了FDX1在HCC中的新功能。 FDX1 的下调有助于代谢重编程，并导致 ROS 介导的线粒体自噬和 PI3K/AKT 信号通路的激活。 FDX1 是一种潜在的预后生物标志物，增加 FDX1 表达可能是抑制 HCC 进展的潜在治疗方法。版权所有 © 2024 作者。由 Elsevier B.V. 出版。保留所有权利。

人们在寻找肺鳞状细胞癌（LUSC）新的靶向驱动因素方面进行了广泛的努力；然而，迄今为止，候选人大多仍未成功。 NFE2L2（NRF2 转录因子）是 LUSC 中经常被发现活跃的致癌途径之一，其水平受 KEAP1 调节。 NFE2L2 或 KEAP1 的突变会触发 NRF2 激活，这是对抗活性氧 (ROS) 的重要保护剂。我们假设 LUSC 中 NRF2 激活的频率 (∼35%) 可能反映了 LUSC 对 ROS 的敏感性。这项研究的结果表明，虽然含有活性形式 NRF2 的肿瘤受到保护，但野生型 NFE2L2/KEAP1 LUSC 细胞中 ROS 的诱导引发了铁死亡。正常 NRF2 LUSC 细胞中 ROS 作用的机制涉及瞬时 NRF2 激活、miR-126-3p/miR-126-5p 上调以及 p85β 和 SETD5 水平降低。 SETD5 水平降低引发戊糖途径基因水平增加至毒性值。同时耗尽 p85βPI3K 和 SETD5 会引发 LUSC 细胞死亡，而 p85βPI3K 和 SETD5 过表达则可挽救 ROS 处理的正常 NRF2 LUSC 细胞的存活。这表明涉及 NRF2 > miR-126-3p、miR-126-5p > p85βPI3K 和 SETD5 的级联是正常 NRF2 LUSC 中 ROS 诱导的细胞死亡的原因。 3D 球体、患者来源的类器官和野生型 NFE2L2/KEAP1 LUSC 细胞的异种移植物中显示了短暂的 ROS 诱导的细胞死亡，这支持了急性局部 ROS 诱导作为具有正常 NRF2 的 LUSC 患者的治疗策略的潜力。版权所有 © 2024。由 Elsevier B.V. 出版

NK 细胞的悠久历史始于大约 50 年前，当时首次证明了循环白细胞的一个未定义亚群中具有天然细胞毒性活性，越来越多的研究人员参与其中，他们着迷于这个看似容易实现的目标： “通用抗肿瘤免疫工具”。事实上，尽管在最初的几十年中取得了令人印象深刻的进展，但事实证明这些细胞比预期复杂得多，而且矛盾的是，不断积累的发现不断推动了免疫治疗功能的完全控制。近几年的精细研究表明，NK 细胞可以通过表观遗传学来校准其功能潜力，以响应特定的环境背景，从而产生极其多样化的亚群，包括记忆样细胞、组织驻留细胞或各种分化细胞。阶段或不同的功能状态。此外，NK 细胞可以调整其活性以响应复杂的信号，从与抑制性或刺激性细胞（分别为骨髓源性抑制细胞或树突状细胞）的相互作用到与各种受体（特定于免疫细胞）的结合检查点、细胞因子、肿瘤/病毒配体或介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）。根据这张图片，简单而广泛地利用 NK 细胞的想法正在发生变化，并且为新的精心设计、组合和个性化治疗策略开辟了道路，该策略也是基于使用转基因 NK 细胞和能够增强疗效的刺激。并重新调整其效应器功能以对抗癌症。© 2024 作者。经泰勒许可出版

自然杀伤 (NK) 细胞在抗肿瘤和抗病毒反应中发挥着至关重要的作用。然而，癌细胞可以通过分泌细胞因子或其他因子来改变自身或微环境，阻碍 NK 细胞激活并促进细胞毒性较小的表型。这些耐药机制通常被称为“癌症标志”，受到癌基因激活的显着影响，影响了大多数（如果不是全部）所描述的标志。与癌基因和其他类型的基因一样，肿瘤抑制基因在癌症过程中经常发生突变或修饰。传统上，这些基因与失控的肿瘤生长和细胞凋亡抵抗有关。最近的证据表明致癌突变不仅限于调节细胞死亡/增殖程序，还影响癌症免疫监视。虽然对 T 细胞进行了更多研究，但获得的结果强调 NK 细胞是通过调节致癌活性来增强肿瘤细胞消除的新兴关键主角。最近的一些研究强调了致癌突变在 NK 细胞介导的癌症识别中的关键作用，影响肿瘤微环境中的血管生成、应激配体和信号平衡。这篇综述将批判性地审视最近的发现，将致癌突变与 NK 细胞介导的癌症免疫监视相关联，这是一个相对未被充分探索的领域，特别是在免疫检查点抑制剂和 CAR-T 细胞主导的时代。基于这些见解，我们将探索改进基于 NK 细胞的免疫疗法的机会，这种疗法越来越被认为是治疗低抗原肿瘤的有前途的替代方案，在安全性和制造适用性方面具有显着优势。© 2024 作者。经泰勒许可出版

肿瘤来源的外泌体与器官驻留细胞结合，在局部免疫微环境重塑过程中激活 S100 分子。然而，关于器官驻留细胞 S100A10 如何介导癌症转移进展，人们知之甚少。在这里，我们提供了S100A10在调节肺部免疫微环境和癌症转移中发挥重要作用的证据。 S100A10 缺陷小鼠减少了肺部癌症转移。此外，通过肿瘤源性外泌体激活肺成纤维细胞内的 S100A10 增加了 CXCL1 和 CXCL8 趋化因子的表达，同时伴随着骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的招募。 S100A10抑制剂如1-取代-4-芳酰基-3-羟基-5-苯基-1 H-5-吡咯-2(5 H)-酮在体内抑制肺转移。我们的研究结果强调了 S100A10 在驱动 MDSC 募集以重塑肺部免疫微环境并提供潜在治疗靶点以阻止癌症肺部转移方面的关键作用。© 2024 作者。经泰勒许可出版

尽管急性髓系白血病（AML）治疗取得了相当大的进展，但异基因造血干细胞移植（HSCT）后复发仍然频繁，且预后不良。复发已被证明与 HSCT 之前 CD34+ 白血病干细胞的不完全根除有关。此前，我们已经证明，一种新型 CD34 导向的双特异性 T 细胞接合器 (BTE) 可以有效地将 T 细胞效应功能重定向到癌细胞，从而在体外和体内消除白血病细胞。然而，它对 γδ T 细胞的影响仍不清楚。在这项研究中，我们使用体外扩增的 γδ T 细胞作为效应器测试了 CD34 特异性 BTE 的功效。我们发现 BTE 与 γδ T 细胞和 CD34 白血病细胞系结合，并以剂量​​依赖性方式诱导靶细胞杀伤。此外，γδ T 细胞介导的杀伤作用优于 αβ T 细胞介导的细胞毒性。此外，我们观察到只有在 BTE 存在的情况下，γδ T 细胞才能在体外诱导原发性 AML 母细胞杀伤。重要的是，我们的结果表明 γδ T 细胞既不靶向健康的 CD34 中间内皮血脑屏障细胞系 (hCMEC/D3)，也不裂解健康骨髓样本中的 CD34 HSC。© 2024 作者。经泰勒许可出版

肿瘤和循环中表达 CXCR1/2 的中性粒细胞和 CXCR1/2 配体的水平与患者预后不良相关，与肿瘤淋巴细胞含量呈负相关，并预测免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗失败。因此，CXCR2 选择性和 CXCR1/2 双重抑制剂在小鼠肿瘤模型中作为单一药物以及与 ICI 治疗联合使用均表现出活性。基于这些报告，针对癌症患者的CXCR1/2轴拮抗剂与ICI治疗相结合的临床试验正在进行中。据认为，CXCR1/2 阻断通过阻断中性粒细胞趋化性和减少肿瘤中中性粒细胞含量来影响肿瘤。在这里，我们表明，虽然 CXCR2 拮抗作用确实减缓了肿瘤生长，但它并不排除中性粒细胞募集到肿瘤中。相反，CXCR1/2 抑制通过阻止转录程序向免疫抑制表型的极化并使中性粒细胞无法抑制淋巴细胞增殖来改变中性粒细胞功能。这与活性氧和精氨酸酶 1 释放到细胞外环境的减少有关。值得注意的是，这些疗法不会影响中性粒细胞吞噬和杀死摄入细菌的能力。总而言之，这些结果从机制上解释了为什么 CXCR1/2 抑制在癌症中发挥作用，但没有感染并发症。© 2024 作者。经泰勒许可出版